Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов icon

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов





Скачать 327.9 Kb.
НазваниеБиофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов
Дата конвертации06.03.2013
Размер327.9 Kb.
ТипДокументы
ВЕНОМАКС
Новые подходы к биокоррекции при сосудистой патологии



Верещагин Е.И., Душкин М.И.


Новосибирск 2008


ВЕНОМАКС является одним из представителей линейки продуктов ДИЭНАЙ, специально созданный для биокоррекции при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Как и большинство других продуктов, он состоит из нескольких компонентов:


  • биомодуль 1 -олигонуклеотиды

  • биомодуль 2 - селективный, содержит биофлавоноиды красного винограда


Уникальность этого препарата состоит в том, что все компоненты Веномакса созданы с помощью электронно-лучевой технологии (AXIS-технология), что обеспечивает высокую биодоступность действующих веществ (Патент № 2006138397/15(041822, приоритет от 30.10.2006). Необходимо подчеркнуть, что эти компоненты обладают регулирующим воздействием на большинство органов и систем, и, что особенно важно, через обмен веществ. И олигонуклеотиды, и биофлавоноиды красного винограда способствуют улучшению обмена углеводов и липидов обмена, и одно только это способно улучшить состояние больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, и повысить качество жизни.

Области применения

  • Системный атеросклероз

  • Реабилитация после ОИМ, ОНМК

  • Хроническая сердечная недостаточность

  • Хроническая венозная недостаточность

  • Аутоиммунные заболевания c поражением сердечно-сосудистой системы

  • Вегето-сосудистая дистония, преходящие нарушения мозгового кровотока

  • Трофические язвы

  • Сахарный диабет I и II типов


Для объяснения столь широко спектра действия препарата необходимо подробно осветить действие каждого из компонентов.


^ Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний

Строение и классификация флавоноидов В общем виде молекула биофлавона состоит из двух бензольных колец, связанных между собой через циклический фрагмент, содержащий три атома углерода. Всевозможные комбинации гидроксильных групп, кислорода, метильных групп и других, прикреплённых к этой структуре фрагментов, и дают различные классы биофлавоноидов: флавонолы, флавононы, флавоны, катехины, антоцианины, изофлавоны и т.д.

(Рис. 1).




^ Рис. 1 Химическая структура основных представителей биофлавоноидов


Известно, что Франция стоит на первом месте по потреблению алкоголя, а именно – виноградного красного вина. Кроме того, французы – известные гурманы, даром французская кухня так славится во всех странах.

Но вот парадокс – врачи давно установили, что французы гораздо менее подвержены сердечно- сосудистым заболеваниям, чем население большинства стран, за исключением тех, где основной рацион питания – рыба и морепродукты.

Так, кардиологические заболевания у французов встречаются в 2 раза реже, чем в других странах, даже по сравнению с США, где здоровье стало культом. Именно исходя из этого феномена врачи считают полезным и рекомендуют включать в ежедневный рацион бокал хорошего красного виноградного вина. Характерно, что подобная статистика отмечается и в Греции, и в Италии, и в других средиземноморских странах, жители которых считаются жизнелюбами и аскетизмом в питании не отличаются.

Установлено, что одна из причин такого чудесного эффекта – биофлавоноиды, или растительные полифенольные соединения. Отмечено, что ни один класс веществ не оказывает такого многогранного влияния на биологическую активность клеток человека и животных, как биофлавоноиды. В первую очередь, это регуляторное воздействие на обмен веществ, иммунную систему и воспалительную реакцию.

Основные фармакологически-обусловленные эффекты флавоноидов:

  • Нормализация липидного и углеводного обмена

  • Ангиопротективный и капилляроукрепляющий при повышенной проницаемости сосудистой стенки

  • Кардиопротективный

  • Противовоспалительный

  • Умеренный спазмолитический (желчегонное, мочегонное)

  • Гипотензивное действие

  • Кровоостанавливающий

  • Анальгезирующий

  • Ранозаживляющий


Одним из наиболее перспективных источников флавоноидов является виноград, содержащий несколько классов наиболее биологически активных флавоноидов, таких, как:


  • фенолокислоты (производные гидроксибензойной и гидроксикоричной кислот);

  • флавонолы (кверцетин, дегидрокверцитин);

  • катехины (в том числе полимеры танины и проантоцианидины);

  • лейкоантоцианидины (лейкоцианидин);

  • антоцианы (мальвидин-3-глюкозид).

Флавоноиды в значительных количествах содержатся во всех структурах виноградной лозы: ягоде (кожица, косточка, сок), а также в стебле и гребне.

Одним из основных действующих начал красного вина является ресвератрол, а также биофлавоноиды, выделенные из косточек красного винограда. Антиоксидантные свойства этих биофлавоноидов изучаются в Европе и США в течение многих лет, начиная с 1969 г. Установлено, что активные биофлавоноиды из косточек красного винограда обезвреживают более широкий спектр свободных радикалов, чем известные своей антиоксидантной активностью селен, цинк, витамины А, Е, С, бета – каротин. Биофлавоноиды, в том числе ресвератрол, в 50 раз превосходят такой мощный антиоксидант, как витамин Е, в 20 раз – витамин С. Более того, биофлавоноиды защищают все витамины от разрушительного действия свободных радикалов. Однако это никоим образом не означает, что биофлавоноиды могут заменять их. Напротив, совместное применение биофлавоноидов с селеном, цинком и витаминами позволяет усилить их лечебные эффекты многократно.

По оценкам специалистов (например, Нобелевского лауреата Л. Полинга и др.), системное профилактическое введение дигидрокверцитина в продукты питания (пищи, напитки) в пределах минимальных доз 0,0001 - 0,00001% на массу тела в течение года позволит продлить жизнь нормального человека на 20-25 лет.

Дегидрокверцитин, как и ресвератрол, имеет широкий спектр действия: регулирует метаболические процессы и может применяться в комплексной терапии различных заболеваний, оказывает положительное влияние на функциональное состояние практически всех внутренних органов человека.

Кроме экстракта косточек красного винограда, биофлавоноиды ( к ним относится рутин, кверцетин и его производные) содержатся в косточках цитрусовых, коре и древесине хвойных деревьев, в семенах и листьях злаков.

Значительное их количество (флавоны, антоцианидины, халконы и др.) содержат специально приготовленные экстракты гамамелиса, календулы и мальвы, конского каштана, хвоща, розмарина, мелиссы и шалфея, тысячелистника, резеды, толокнянки и петрушки.


На чем же основан поразительный эффект биофлавоноидов? Прежде всего, биофлавоноиды действуют как мощные антиоксиданты. Свободные радикалы (СР) являются агрессивными соединениями, которые можно считать виновниками большинства заболеваний у современного человека. СР способны уничтожать клетки путем разрушения их мембран, что приводит к ускоренному старению из-за постоянной потери клеток тканями различных органов.

Кроме того, СР вступают в реакцию с ДНК – основным архитектурным материалом, создающим структуру нашего тела, носителем наследственной информации, в результате чего выделяются ферменты – мутанты, и воспроизводство здоровых клеток становится невозможным, процессы преждевременного старения еще более ускоряются. Нередко это приводит и к развитию опухолей. СР способны также «сшивать», склеивать молекулы в тканях разных органов (например – белка кожи, вследствие чего кожа стремительно начинает терять эластичность, упругость, становясь грубой, вялой и сморщенной). Еще одним серьезным проявлением свободнорадикального процесса является резкое падение уровня иммунитета. Влияние ресвератрола на злокачественные опухоли было изучено в Университете штата Иллинойс (США). Было установлено, что он подавляет очаг ракового заболевания, уничтожая злокачественные клетки, но не нанося вреда здоровым. Исследованиями во многих американских медицинских центрах подтверждено, что «Vigor Rousing» (ресвератрол) может не только предотвратить рак, но и уничтожить раковые клетки, стимулирует рост и жизнеспособность здоровых клеток. Данные об этом научном открытии были обнародованы по многим телеканалам США. Эффективность при раке молочной железы составила 43-47%, раке печени 37-48%, раке желудка 34-41%, рост здоровых клеток составил 9-18%.

Не менее важным является свойство биофлавоноидов из косточек красного винограда снижать риск развития атеросклероза и даже способность при длительном приеме растворять холестериновые бляшки.

В ходе исследования ресвератола, проведенного в Гигиено-профилактическом Центре Тяньцзиня на лабораторных животных, которых кормили пищей с большим количеством жиров, было показано, что применение экстракта косточек красного винограда в течение одного месяца значительно снижало уровень холестерина и триглицеридов сыворотки крови.


Механизмы гипохолестеринемического и антиатерогенного эффекта растительных соединений.

Ациклические монотерпеноиды (терпены и алкоголи), токотриенолы, ликопен и β-каратин, флавоноиды, представленные в растениях, фруктах и злаках проявляют гипохолестеринемический, противовоспалительный, антиоксидантные и антипролиферативные эффекты и, поэтому рассматриваются как потенциальные антиатерогенные соединения. Монотерпеноиды, такие, как лимонен содержатся в экстрактах, укропа, кожуре лимона и апельсина, пенен и лимонен содержаться в масле мяты кудрявой, геранил и гераниол – в кардамоне, гераневом и грейфрутовом масле, тимол, карвакрол и β-ионон - в душице, тимьяне, токотриенолы – в экстракте красного пальмового масла и масла из рисовых отрубей, ликопен и каратиноиды в Дикой маслине, томатах, моркови, красном винограде, арбузах.

Продукты мевалонатного пути растительного происхождения осуществляют пост-транскрипционную регуляцию ОМГ КоА Р, стимулируя деградацию фермента и ингибируя трансляцию mRNA, но не оказывая влияние на синтез мРНК фермента. Совместный прием изопренолов и статинов оказывает синнергический эффект на синтез ХС. При этом наблюдается смягчение роста белка ОМГ КоА Р в клетках, что можно использовать для снижения эффективных доз статинов. Наиболее эффективными соединениями, ингибирующими синтез ХС являются ациклические монотерпены (геранил, перилловый спирт, лимонен), которые помимо гипохолестеринемического проявляют антивоспалительное, антипаразитарное и противоопухолевое действие в результате способности ингибировать геранил- или фарнезил-трансферазы (процесс изопрениляции сигнальных белков), и тем самым подавлять про-воспалительные и пролиферативные сигналы в клетках. Токотриенолы, ликопен, и каратиноиды, изомеры витамина Е и др. по строению своих молекул имеют изопреноидные участки и поэтому наряду с антиоксидантными эффектами проявляют гипохолестеринемические свойства. Таким образом, проявляя свои плейотропные свойства, изопреноиды оказывают антиатерогенное действие.

Гипотриглицеролимический и антидиабетический эффекты биофлавоноидов и терпенов

Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы (PPAR) – ядерные факторы, играющие ключевую роль в регуляции липидного и глюкозного гомеостаза. Лиганды к PPAR-альфа (липидный гомеостаз) и –гамма (углеводный гомеостаз) активируют транслокацию этих факторов в ядро, связывание с регуляторными участками ДНК и экспрессию многих ключевых ферментов, участвующих в бета-окислении, транспорте и синтезе жирных кислот и холестерина, а также утилизацию и распад глюкозы. Было обнаружено, что такими лигандами являются дитерпены, содержащиеся в спиртово-водных экстрактах лекарственных растений. Скрининг этих экстрактов в отношении активации PPAR-альфа и –гамма показал, что наиболее богаты ими такие растения, как крапива, Jatropha curcas, Madagascar periwinkle и др. Вероятно, некоторые гипохолестеринемические, антидиабетические и гиполипидемические свойства лекарственных растений реализуются через способность дитерпенов стимулировать активность PPAR-альфа и –гамма.

С давних времен виноград использовался как лечебное средство. Позже это направление развилось в самостоятельную науку, называемую ампелотерапия – лечение виноградом. В середине XIX столетия ампелотерапия применялась в Щвейцарии, Германии, Франции, Италии, Венгрии, Австрии, несколько позже – в Украине, на Южном берегу Крыма. Виноградолечение – очень древний метод избавления от заболеваний сердца и сосудов. Виноград налаживает ритм сердечных сокращений, устраняет одышку, снимает отеки, снижает повышенной артериальное давление.

Однако, главный недостаток биофлавоноидов, ограничивающий лечебные и профилактические эффекты заключается в низкой биодоступности для человека. Это связано в первую очередь со сложным строением биофлаовноидов. Одним из путей преодоления низкой биодоступности является AXIS-технология, позволяющая модифицировать молекулу биофлавоноидов водорастворимым полимером (полиэтиленоксидом) и многократно увеличить всасываемость этих веществ в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, используемые в составе ВЕНОМАКСА биофлавоноиды оказываются значительно эффективнее природных соединений.


^ РОЛЬ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ В ОРГАНИЗМЕ И ПИТАНИИ.


Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК)- основная молекула, из которой состоит геном. Ее зеркальная копия, но состоящая из одной цепочки - рибонуклеиновая кислота (РНК). Минимальные информационные фрагменты этих нуклеиновых кислот- нуклеотиды, состоящие из основания, сахар и группы фосфата. Именно с РНК считываются, как с матрицы, структуры будущих белков. Поэтому в тканях РНК содержится значительно больше, чем ДНК.       Кроме того, нуклеиновые кислоты играют важную структурную роль в клетке, являются компонентами рибосом, митохондрий и других внутриклеточных структур.
Синтез фрагментов нуклеиновых кислот- нуклеотидов- один из наиболее активных процессов в клетке, и уступает по активности только синтезу белка. Воспроизводство нуклеотидов требует значительного количества пластических веществ- аминокислот глутамина, глицина, аспартата, а также углеводов, фосфатов. По затратам энергии этот процесс также относится к крайне напряженным. Поэтому фрагменты нуклеиновых кислот могут в критических состояниях выступать посредниками или субстратами в энергетическом обмене, что крайне нежелательно (напрашивается аналогия- топить печь книгами). В норме организм справляется с синтезом нуклеиновых кислот, однако в чрезвычайных ситуациях, при травмах, воспалительных заболеваниях именно синтез нуклеиновых кислот становится самым слабым звеном, определяющим исход заболевания.


^ История использования нуклеиновых кислот с лечебной целью


      Интерес к нуклеиновой кислоте, как к лекарственному средству, по протяженности укладывается в столетний период. Публикации об особой способности нуклеиновой кислоты повышать общую сопротивляемость организма стали появляться в 1892 году.
      Горбачевский в 1892 г. и Морек в 1893 г. использовали нуклеиновую кислоту для лечения волчанки. А. Косеель сообщил, что нуклеиновая кислота in vitro обладает выраженным бактерицидным действием, поэтому играет основную роль в борьбе с заразным началом.
      Г. Воген в 1894 г., Е. Вард в 1910 г. и Ф.Г. Буткевич в 1912 г. успешно лечили легочный и костный туберкулез, впрыскивая под кожу нуклеиново-кислый натрий.
      Исаев в 1894 г., Милке в 1904 г., Лейн в 1909 г., Писарев в 1910 г., Абелуа и Бадье в 1910 г. расценивали нуклеиновую кислоту как специфически действующее вещество в процессе сопротивляемости организма против таких вредных бактерий, как холерный вибрион, кишечная и бугорчатая палочки, стафилококк, стрептококк, диплококк, сибирская язва, а также против дифтерии и столбнячного токсинов.
           С. Штерн заменил ртутное лечение сифилиса лечением нуклеиновой кислотой и достиг у больных полного исчезновения всех проявлений сифилиса.
      Н. Юрман в 1911 г. сообщил о приобретении больными прогрессивным параличом прежней работоспособности в 50% наблюдений при их лечении нуклеиновой кислотой.
      Большое значение нуклеиновой кислоте придавалось как профилактическому средству в хирургической и акушерской практике.
      Микулевич в 1904 г., Панков в 1905 г., Ганиес в 1905 г., Реннер в 1906 г. использовали нуклеиновую кислоту за 12 ч. до операции или родов в виде подкожных впрыскиваний и отмечали ее весьма благоприятное влияние – гладкое послеоперационное течение, уменьшение послеродовых осложнений и снижение процента смертности.

Кроме указанных состояний, достоверный эффект от применения нуклеотидов был получен при болезни Альцгеймера, преждевременном старении, сексуальной дисфункции, истощении, депрессии, кожных заболеваниях. Позитивный эффект был отмечен многочисленными авторами при использовании нуклеиновых кислот в лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В настоящее время в РФ зарегистрированы и применяются целью несколько лекарственных препаратов на основе нуклеиновых кислот животного или дрожжевого происхождения. Это Деринат, Дезоксинат и Нуклеинат натрия. Препараты показали высокую эффективность в случаях иммуносупрессии и подвления функции костного мозга. Однако очевидным недостатком всех этих препаратов является то, что все эти препараты являются инъекционными. Высокая эффективность этих препаратов также имеет обратную сторону- большое количество негативных реакции, в том числе обострений хронических заболеваний. Как результат- область использования этих препаратов весьма ограничена, в настоящее время они используются преимущественно для стационарного лечения.


^ Использование нуклеиновых кислот и фрагментов ДНК в кардиологии.


Несмотря на бурное развитие кардиохирургической помощи, патологические состояния, сопровождающиеся ишемией миокарда, зачастую, требуют активной медикаментозной коррекции. При этом арсенал эффективных препаратов ограничен, а существующие схемы лечения не способны до конца решить проблемы резистентной стенокардии, тяжелых аритмий и сердечной недостаточности вследствие ремоделирования и постинфарктной гибернации миокарда. При инфаркте миокарда, нарушение кровоснабжения прилежащих к зоне некроза тканей запускает процессы неконтролируемого апоптоза, что приводит к расширению зоны инфаркта. Этот же механизм лежит в основе развития сердечной недостаточности при хронической ИБС.

Недостаточная эффективность существующих схем лечения влечет за собой необходимость поиска альтернативных препаратов, улучшающих метаболизм сердечной мышцы и блокирующих процессы гибели ишемизированных тканей.

Высокий метаболизм кардиомиоцитов делает их чрезвычайно уязвимыми при ишемии, в условиях дефицита энергетических и пластических субстратов.

В моделях на животных было показано, что миокардиальная ишемия сопровождается уменьшением содержания нуклеотидов, преимущественно, в эндокарде. Аналогичный дисбаланс нуклеотидов при ишемии отмечается в субэндокардиальных слоях человеческого сердца. Подтверждением тому является исследование Judith L. и соавт., которые изучили содержание нуклеотидов в биопсийных материалах полученных во время операций на открытом сердце у пациентов страдающих ишемической болезнью сердца. Исследователи обнаружили, что содержание основных нуклеотидов в субэндокардиальных слоях было снижено и составляло 60-86% от их субэпикардиальной концентрации.

Логично предположить, что восстановление баланса нуклеотидов с использованием препаратов ДНК и нуклеиновых кислот может оказаться эффективным за счет цитопротекции и блокирования апоптоза.

В проведенных японскими исследователями (13-15) экспериментах на собаках был показан кардиопротективный эффект вводимого внутривенно «коктейля» OG-VI, состоящего из пиримидиновых оснований 30 mM 5'-гуанилата натрия, 30 mM цитидина, 22.5 mM уридина, and 7.5 mM тимидина и 30 mM инозина. Оценивалась степень восстановления контрактильной функции оглушенного миокарда при реперфузии после ишемии. Было показано, что инфузия OG-VI, в отличие от других используемых агентов, приводила к полному восстановлению сократительной функции оглушенного миокарда, причем данный эффект носил дозозависимый характер и не был опосредован через аденозиновые А1 рецепторы.

Представляют интерес результаты доклинических испытаний коммерческого препарата «Деринат», представляющего собой 1,5% ДНК-Na р-р. (11) В эксперименте на кошках Деринат был наиболее эффективен при ранних окклюзионных аритмиях. В меньшей степени данный препарат профилактировал реперфузионные аритмии. У крыс Деринат достоверно эффективней лидокаина предупреждал возникновение желудочковой тахикардии при адреналиновой интоксикации. Деринат также обладал антиаритмической активностью на модели желудочковых аритмий у собак, однако его эффективность была ниже, чем у традиционных антиаритмиков.

Обнадеживающие экспериментальные данные объясняют повышенный интерес к использованию нуклеиновых кислот и препаратов ДНК в кардиологии.

В НИИПК им. Е.Н. Мешалкина (Новосибирск)в соответствии с распоряжением фармкомитета МЗ и МП России было проведено исследование эффективности Дерината. В исследование были включены 60 пациентов, страдающих ИБС в возрасте от 36 до 70 лет. Группу сравнения составили 15 пациентов. Все больные были разделены на 3 группы в зависимости от преобладания в клинической картине заболевания коронарной и/или сердечной недостаточности. Деринат использовался согласно рекомендованной схемы на фоне базовой терапии. При использовании «Дерината» в основной группе отмечалось более значительное улучшение клинического состояния, снижение частоты, продолжительности и интенсивности ангинозных приступов. Улучшение сократительной способности миокарда левого желудочка и увеличение толерантности к физической нагрузке было более выражено в группе лечения Деринатом. У наиболее тяжелых пациентов эффект от лечения отсутствовал, что можно объяснить поздней стадией заболевания.

В небольшом исследовании, проведенном Филоненко С.Б. и Липатовым В.Я. отмечена положительная динамика заболевания с улучшением параметров ЭКГ, систолической и диастолической функции левого желудочка у пациентов, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда без зубца Q.

В другом исследовании Деринат использовался в качестве вспомогательного средства при лечении аритмий у детей. При синдроме слабости синусового узла по данным суточного мониторирования ЭКГ, Деринат способствовал достоверному увеличению ЧСС в дневное и ночное время суток, сокращению пауз ритма и увеличению Циркадного Индекса в пределах нормальных значений. Кроме того, на фоне комбинированной терапии отмечалось сокращение количества эпизодов миграции водителя ритма на 56%, СА блокады на 41% и наджелудочкового замещающего ритма на 74% относительно исходного уровня (p<0,05). Одновременно существенно уменьшились клинические проявления заболевания и исчезли синкопальные состояния. Кроме того, отмечено уменьшение количества желудочковых экстрасистол и сокращением конечного систолического и конечного диастолического размеров левого желудочка сердца (на 9-12%) с увеличением фракции выброса. Использование Дерината статистически достоверно увеличивало число детей с клиническим и ЭКГ.

Несмотря на то, что в эти исследования было включено относительно небольшое количество пациентов, а многие из выявленных различий не имеют статистической значимости, полученные данные позволяют предполагать, что использование препаратов ДНК является перспективным направлением в кардиологии и требует проведения более масштабных испытаний.


^ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ФРАГМЕНТОВ ДНК

     Данные большинства исследователей 70-х годов прошлого столетия убеждают, что введенные внутрь организма нуклеиновые кислоты, могут быть доставлены к клетке без деградации (Hill 1961, Ricke 1962, Nin 1964, Honlobek e.a., 1967). Более того, введенные извне фрагменты ДНК проявляется как в цитоплазме, так и в ядре клетки.Р.Л. Либензон и Г.Г. Русинова (1971) показали, что активно пролиферирующие ткани (костный мозг, эпителий тонкого кишечника, селезенка) интенсивно поглощают экзогенную ДНК. Поглощение экзогенных биополимеров происходит лучше в клетках тех тканей и органов, которые попадают в чрезвычайные стрессовые условия, обусловленные нарушением тканевого гомеостаза. Эффективность экзогенной ДНК связана с сохранением полимерности. Олиго- или мононуклеотиды менее эффективны. Также было установлено, что денатурированная ДНК не обладает лечебным действием, а ДНК вводимая в водном растворе, менее эффективна, чем в неводных растворителях.
     Р.Е. Либензон и др. в 1963 году, интерпретируя механизм действия, считали, что высокомолекулярная ДНК может включаться в клетки культуры тканей in vivo посредством фагоцитоза и пиноцитоза.
     Работами зарубежных ученых было показано, что ДНК-Na с молекулярной массой 500 кД не несет генетической информации, но обладает терапевтической активностью. Наиболее высокая терапевтическая активность нативной натриевой соли ДНК была установлена в интервале молекулярной массы 200-500 кД [39].
Однако открытие роли ДНК как главного носителя генетической информации надолго отвлекло исследователей от дальнейшего исследования нуклеиновых кислот как лекарственных средств. Кроме того, недооценка интенсивности обмена нуклеиновых кислот привела к тому, что длительное время нуклеиновые кислоты и нуклеотиды вообще не рассматривались как незаменимые питательные вещества, или нутриенты. Считалось, что организм способен самостоятельно синтезировать необходимое количество нуклеотидов для физиологических потребностей. Новые научные данные свидетельствуют о том, что это не совсем корректно. В ряде случаев, при интенсивном росте, стрессе, ограниченном питании потребности организма могут значительно превосходить возможности синтеза нуклеотидов. Каковы главные источники нуклеотидов? Их три:

  1. Нуклеотиды в составе пищи

  2. Утилизация нуклеотидов, высвобождаемых в процессах внутриклеточного метаболизма и апоптоза.

  3. Синтез необходимых нуклеотидов из аминокислот и углеводов.

Наиболее чувствительны к дефициту нуклеотидов быстро делящиеся клетки- эпителий, клетки кишечника, печени и лимфоидная ткань, отвечающая за иммунитет и детоксикацию. Кроме того, нуклеотиды необходимы для поддержания иммунного ответа, активируя макрофаги и Т-лимфоциты. Отчетливый эффект отмечается на костный мозг, причем идет активация всех кроветворных ростков, поскольку увеличивается содержание эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Это

свидетельствует о том, что нуклеотиды воздействуют на стволовые клетки костного мозга. Механизм этого воздействия связан с активацией клеток через рецепторный аппарат. Некоторые рецепторы, такие как toll-like receptors, идентифицированы и хорошо изучены. Именно через эти рецепторы идет активация макрофагов и моноцитов. В результате подобной активации происходит выброс цитокинов- важнейших регуляторов иммунной системы, костного мозга, регенерации тканей. Другие рецепторы, в том числе рецепторный аппарат стволовых клеток, интенсивно изучаются. Однако, несомненно, одно - нуклеотиды не только строительный материал для интенсивно работающих клеток, они являются регуляторами обмена веществ и деления клеток. И что действительно удивительно- нуклеотиды способны воздействовать на стволовые клетки, увеличивая интенсивность их деления и мобилизации.

Первые попытки использовать нуклеотиды для лечения иммунодефицитных состояний и депрессий костного мозга относятся к 50м годам прошлого столетия. Так, еще в 1959 году Каназир с сотрудниками опубликовали работу по увеличению выживаемости облученных крыс при введении им изологичной ДНК-Na, полученной из селезенки и печени. При этом выживаемость облученных животных возрастала от 2,6% в контроле до 30-40% в опытной группе.
     В последующие десятилетия интерес исследователей к использованию экзогенной ДНК-Na в качестве лекарственного средства концентрировался в основном, в области противолучевой проблемы. Однако в 1980 году опубликована работа, в которой описаны результаты использования экзогенной ДНК-Na  для ускорения заживления вялотекущих инфицированных ран. При этом было показано, что использование экзогенной ДНК-Na в виде аппликаций заметно ускоряет очищение раны от гноя и процесс грануляции.
     В 1984-1991 гг. опубликованы сообщения об успешном использовании экзогенной ДНК-Na для лечения экспериментальных язв желудка. При этом было отмечено, что структура новообразований ткани значительно ближе к нормальной, чем при использовании известного стимулятора заживления язв – «Солкосерила». Серьезное внимание исследователи экзогенной ДНК-Na как возможного лекарственного средства уделили влиянию ее на систему кроветворения. При этом большинство исследователей отмечает благотворное влияние экзогенной ДНК-Na на функцию кроветворения, колониеобразующие свойства стволовых клеток, картину периферической крови. Высказывалось мнение о том, что обнаруженное противолучевое лечебное действие экзогенной ДНК-Na обусловлено стимуляцией кроветворения и нормализацией состава периферической крови у облученных животных.

^ Однако именно успешные исследования в области лучевой болезни по известным причинам оказались тормозом в дальнейшем изучении лечебного действия нуклеиновых кислот.

Поэтому современных работ, посвященных механизму действия экзогенной ДНК-Na, немного. При этом, наиболее подробно исследован вопрос усвоения
и распределения ДНК-Na по органам и тканям в зависимости от молекулярной массы. В частности, было показано, что экзогенная ДНК-Na накапливается, в основном, в костном мозге, селезенке и эпителии тонкого кишечника, т.е. в наиболее быстро делящихся клетках организма.


^ ИММУННЫЕ ЭФФЕКТЫ НУКЛЕОТИДОВ

Современное питание для ослабленных и больных включает добавки фрагментов ДНК/РНК. Данный вид питания обычно позиционируется как иммунопитание. Доказанными являются иммуномодулирующее действие и усиление регенерации тканей. Воздействие на иммунную систему включает устранение иммуносупрессии, вызванной голоданием или химиотерапией, ускорение созревания Т-клеток, усиление активности Т-киллеров, увеличение неспецифической резистентности, в частности к стафилококковой и грибковой инфекции. Напротив, у мышей, находящихся на диете, свободной от нуклеотидов, развивалось нарушение как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

^ Иммуномодулирующее действия фрагментов ДНК проявляется:

  • в увеличении количества лимфоцитов (Т-лимфоциты: повышение числа и процента зрелых лимфоцитов, СD4+, CD8+, Т-клеток, количества NK -клеток);

  • в восстановлении бактерицидной активности лейкоцитов;

  • усиление антителообразования

  • активации фагоцитоза

Кроме восстановления иммунитета и функции костного мозга, олигонуклеотиды оказывают выраженный эффект на целостность кишечного барьера и функцию кишечника в целом. В экспериментах у крыс, получавших добавки нуклеотидов с питанием, было обнаружено значительно большее содержание белка и ДНК в слизистой кишечника, увеличение активности ферментов, большая высота ворсинок и большая скорость размножения эпителия кишечника. Введение нуклеотидов мышам приводило к уменьшению заселения кишечника патогенными бактериями и быстрому восстановлению поврежденной стенки кишечника. Интересен и такой факт- при добавлении фрагментов ДНК/РНК к молочным смесям частота диареи у детей достоверно уменьшалась. При ОРЗ и энтеровирусной инфекции удаление вируса со слизистых происходит в 2-3 раза быстрее, если к питательным смесям добавлены нуклеотиды. Интересно, что если отменить обычное питание, а проводить полное парэнтеральное (т.е. с помощью инфузионных растворов для внутривенного использования) питание, то вирусная инфекция может продолжаться бесконечно долго. Причина этого защитного действия не ясна, обычно связывается с усилением размножения и созревания клеток кишечника, а также улучшением работы лимфоидной ткани кишечника.

Основная проблема в обмене нуклеотидов состоит в том, что нуклеиновые кислоты на 95-98 % деградируют в тонком кишечнике пуриновых и пиримидиновых оснований. Однако некоторые клетки- клетки тонкого кишечника, лимфоидная ткань и мышечные клетки способны усваивать фрагменты РНК/ДНК и встраивать в собственные нуклеиновые кислоты (т.н. феномен гомологичной рекомбинации, хорошо изученный у простейших и бактерий). Важно, что при стрессе, травме, усиленном росте кишечный барьер становится более «прозрачным» для фрагментов ДНК/РНК, и процент усвоения фрагментов нуклеиновых кислот может вырасти на порядок.

Таким образом, первый универсальный закон действия продуктов линейки ДИЭНАЙ состоит в активном восстановлении функции костного мозга, лимфатической системы и иммунитета, а также кишечного барьера.


^ Влияние на обмен веществ


Вторым универсальным эффектом олигонуклеотидов является коррекция нарушенного обмена веществ, в частности нормализации углеводного и липидного обменов. По данным многочисленных исследований нормализация углеводного обмена отмечается с 3 недели приема продуктов линейки «ДИЭНАЙ». Наиболее отчетливые результаты отмечены у больных сахарным диабетом II типа. Однако большинство взрослых людей даже не подозревают о расстройстве углеводного обмена у себя. Так, по данным статистики, людей с нарушенной толерантностью к углеводам и уже развившемся сахарным диабетом во много раз больше, чем уже выявленных больных. Учитывая крайне негативное действие высоко содержания сахара в сыворотке крови (гипергликемии) именно на сосуды, совершенно очевидно, что восстановление углеводного обмена является чрезвычайно важным условием профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому даже один этот эффект олигонуклеотидов способен объяснить высокую эффективность «ВЕНОМАКСА» у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Убедительным выглядит эффект олигонуклеотидов на липидный обмен. Коррекция липидного обмена, в частности снижение уровня холестерола крови, триглицеридов и атерогенного индекса при применении «ВЕНОМАКСА» отмечается, как правило, уже через две недели от начала приема препарата. Особенно важно подчеркнуть, что после окончания приема препарата показатели липидно обмена длительное время остаются на достигнутых цифрах, т.е. отсутствует «эффект отмены». Именно «эффект отмены» является главным негативным фактором применения официальных холестерол-снижающих препаратов (статинов). При отмене приема статинов в крови наблюдается не только восстановление прежнего уровня ХС, но его содержание может в 1,5 раз превышать этот показатель. Поэтому, статины назначают пожизненно, хотя они имеют и побочные эффекты.

Известно, что синтез ХС включает 48 реакций, но лимитирующим звеном является ключевой фермент оксиметилглутарил КоА редуктаза (ОМГ КоА Р), продуктом катализируемой реакции которого выступает мевалоновая кислота. Мевалоновая кислота во всех без исключения клетках превращается в дальнейшем в фарнезил, геранил и геранилгераниол, которые помимо предшественников в синтезе ХС выступают после их связывания с белками якорями для прикрепления к мембранам, что необходимо для проявления биоактивности рецепторов к гормонам роста и провоспалительных факторов, ядерных ламинов и онкогенных ras-белков. Фермент, связывающий фарнезил или геранил с белками носит название геранил- или фарнезил-трансфераза. В растениях и грибах эти интермедиаты служат предшественниками в синтезе простых и сложных изопренолов, токоферолов и флованоидов. У млекопитающих наблюдается сложная регуляция ОМГ КоА Р на транскрипционном и посттранскрипционном уровне. Кратко характеризуя транскрипционную up и down-регуляцию синтеза фермента, можно сказать, что она осуществляется двумя путями. В физиологических условиях сенсером внутриклеточного ХС выступает стерол-регуляторный элемент связывающий белок (SREBP), содержащийся в эндоплазматическом ретикулюме и который при снижении внутриклеточной концентрации ХС в мембранах активируется, транслоцируется в ядро, где связывается с участками ДНК и стимулирует синтез мРНК ОМГ КоА Р и в конечном итоге белка ОМГ КоА Р. Некоторые физиологические оксистеролы, связываясь с цитоплазматическими рецепторами линкер Х рецепторами LXR, стимулируют их транслокацию в ядро, где они также связываются с ДНК, но при этом ингибируют синтез мРНК ОМГ КоА Р и в конечном итоге белка ОМГ КоА Р.

Статины являются прямыми ингибиторами ОМГ КоА Р, снижают внутриклеточный уровень ХС, запускают через SREBP up-регуляцию синтеза ОМГ КоА Р и, снижая уровень оксистеролов, снижают их способность doun-регулировать синтез м РНК ОМГ КоА Р. В итоге создается ситуация, когда уровень белка ОМГ КоА Р может быть в 100 раз выше нормы, а содержание ХС в клетках в результате ингибирования активности ОМГ КоА Р статинами низкое.


Таким образом, вторым универсальным эффектом действия олигонуклеотидов является нормализация обмена веществ, в частности, углеводного и липидного.


Гипохолестеринемический и антиатерогенный эффект ДНК может реализоваться через гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор (Г-КСФ). Как известно, фрагменты ДНК бактерий и вирусов могут специфически акцептироваться на поверхности рецепторов “привратников» 9 (TLR9) макрофагов и дендритных клеток и введение таких фрагментов CpG мотива вызывает активный выброс цитокинов и в том числе ГМ- и М-КСФ. Этим в определенной степени можно объяснить стимуляцию гемопоэза препаратами «Диэнай». В свою очередь, в многочисленных экспериментальных исследованиях на кроликах, апоЕ-дефицитных мышей и приматах, а также у пациентов с гиперхолестеринемией и атеросклерозом было установлено, что введение ГМ-КСФ оказывает гипохолестеринемический и антиатерогенный эффект. Более того, дефицит ГМ-КСФ вызывает редукцию PPAR-gamma рецепторов и стимулирует развитие атеросклероза у апоЕ-дефицитных мышей. КСФ регулирует системный уровень липопротеинов в крови, которые при его введении снижаются за счет усиления рецептор-зависимого и независимого захвата ЛНП клетками печени, в основном Купферовскими клетками. Показано также, что ГМ-КСФ является дополнительным фактором для стимуляции дендритных клеток и развития толерантности к про-воспалительным стимулам. Таким образом, его применение может быть новым терапевтическим подходом в протекции образования пенистых клеток и лечении атеросклероза.


^ Излечим ли атеросклероз?


Общепринятые суждения об атеросклерозе сосудов сводятся к следующему-

  1. если появились атеросклеротические бляшки, то это необратимо, и со временем они будут только расти в размерах и умножаться в количестве.

  2. Состоят атеросклеротические бляшки полностью из холестерина, поэтому холестерин вреден.

Так ли это на самом деле? На самом деле сам по себе холестерин не только не вреден, а является важнейшим фактором защиты клеток от агрессии. Негативным эффектом обладает окисленный холестерол, именно он накапливается в атеросклеротических бляшках. Бляшки состоят не только из холестерина, это весьма сложные структуры, и в появлении бляшек очень важную роль играет не только холестерол, а воспалительные процессы, протекающие в стенках артерий. Значит, опасен не сам холестерин, но и ослабление защиты и поврежедение сосудистой стенки! Многие авторы убеждены, что в основе атеросклероза лежит инфекционный, а возможно, и аутоиммунный процесс. Причиной воспаления, в частности могут быть хламидиеоз и близкие к ним нанобактерии (В.Т. Волков и соавт., 2003). Наконец, в развитии бляшек, как и в любом биологическом процессе, можно выделить 3 этапа- рост (incrementi), расцвет (fastigii) и увядание (decrementi). Это динамичный процесс, который может завершиться регрессией атеросклеротических бляшек.

Большинство морфологов считают, что развитие атеросклероза протекает по следующей схеме:

^ Первый этап: липидные пятна или полоски

Липидные пятна образуются в разных участках артериальной системы, но раньше всего в аорте, где они могут быть обнаружены уже в 10-летнем возрасте, занимая до 10%, а к 25 годам – до 30-50% поверхности аорты. К 15-летнему возрасту липидные пятна появляются в коронарных артериях сердца, к 35-45 годам – в артериях мозга.

^ Второй этап: фиброзные бляшки

Третий этап: осложненные поражения (изъязвления, тромбоз, кальциноз,).

Некоторые авторы описывают многослойные фиброзные бляшки, которые свидетельствуют о многочисленных ремиссиях и активации процесса, характеризующих волнообразное течение заболевания. Считается, что формирование липидной бляшки тесно связано с интенсивным образованием и последующим распадом пенистых клеток, которое происходит при активации процессов воспаления. В последнее время принята классификация на «стабильные», т.е. стабилизированные фиброзом бляшки, и «нестабильные».

В отношении последних характерна активация реакции воспаления. Следствием является снижение содержания коллагена в бляшках предшествующее ее разрыву, которое приводит к моментальному образованию тромба, ишемии органа и даже может быть причиной летального исхода.

Хорошо известно, что липидные пятна могут исчезнуть в любом возрасте, если по какой-либо причине произошло значительное и длительное снижение уровня ХС в плазме крови. Что касается фиброзных бляшек, то в них может происходить частичное или полное исчезновение липидов, за счет чего бляшка становится «стабильной», т.е. более плоской. В литературе этот процесс называется «частичной регрессий». Для регрессии атеросклероза характерно постепенное исчезновение пенистых клеток, уменьшение или исчезновение некротической массы в сердцевине бляшки. Хорошим предвестником начавшегося обратного выхода липидов из фиброзных бляшек( делипидизации) является регрессия ксантом (пигментных пятен) на коже. В настоящее время нередкими стали сообщения, что с помощью ХС-снижающих процедур и комбинаций препаратов удалось добиться заметной регрессии развития атеросклероза в коронарных артериях (под контролем коронарографии) с частичным или даже полным восстановлением их проходимости. Достижение этого эффекта было связано не только со снижением общего ХС и ХС ЛНП, но и с повышением ХС ЛВП,а также с применением противовоспалительной и антиоксидантной терапией.

Таким образом, появление атеросклеротической бляшки еще не является приговором. Относится к системному атеросклерозу следует как тяжелой, но контролируемой и даже излечимой болезни, и путями решения этой проблемы являются

  1. нормализация обмена веществ,

  2. укрепление сосудистой стенки и

  3. противовоспалительная стратегия, включая борьбу с внутриклеточной инфекцией.


Практически все эти направления и реализованы в «ВЕНОМАКСЕ».

В качестве примера мы можем привести следующую историю болезни.


Больной К., 67 лет, в 2004 г. операция в НИИПК им. Е.Н. Мешалкина по поводу атеросклероза и стеноза (67%) брахиоцефальной артерии слева,. В течение двух лет непрерывный прием: тромбоасс (100 мг 1 раз в сутки), холестеролснижающие препарты(зокор 20 мг/сутки). Не смотря на проводимое лечение в 2005 году при триплексном УЗИ брахиоцефальных артерий отмечен рестеноз левой артерии, сужение просвета сосуда атеросклеротической бляшкой на 58%. Дополнительно к проводимой терапии начат прием Веномакса 4 капсулы/сутки. Клиническое улучшение отмечено через 2 месяца после начала приема препарата. Очередное триплексное УЗИ показало значительное улучшение кровотока в пораженной артерии, стеноз по диаметру – 21%. Продолжен прием Веномакса с перерывами 15 дней после каждого курса. В течение последних 2 лет жалоб не предъявляет, инструментальные обследования каждые 6 месяцев, признаков прогрессирования атеросклеротического процесса не отмечено.


^ Влияние Веномакса на течение аутоиммунных заболеваний.

Энтеральные вакцины.


Чрезвычайно важным является вопрос об использовании Веномакса и других продуктов линейки ДИЭНАЙ при аутоиммунных заболеваниях. Опасения кажутся обоснованными- если применение олигонуклеотидов сопровождается восстановлением иммунитета, не приведет ли это к обострению аутоиммунных заболеваний? Изучение этого вопроса привело к находкам, которые можно уверенно назвать неожиданными.

  • Дело в том, что в ряде случаев в развитии аутоиммунных заболеваний принимают участие антитела к нуклеиновым кислотам (анитела к нативной ДНК, антинуклеарный синдром (antinuclear syndrome)). Антитела к ДНК присутствуют в организме и в норме, причем с возрастом титр этих антител, как правило, увеличивается. Любая инфекция может привести к занчительному росту титра антител к ДНК, но только у определенной группы больных формируется устойчивый аутоиммунный ответ. Антитела способны вызвать повреждение тканей самыми различными путями. Достаточно сказать, что эти антитела способны даже проникать через мембраны и подавлять функцию генетического аппарата (Rosenkranz et al., 1964).

Причин появления антинуклеарной синдрома несколько, наиболее известными являются:

1. Травмы тканей с выходом нуклеиновых кислот во внеклеточное пространство

2. Вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирус, и т.д.)

3. Бактериальные инфекции (появление бактериальной РНК)

4. Сенсибилизация растительными нуклеиновыми кислотами (пыльца)

5. Использование лекарственных препаратов (антибиотики)


Устойчивое повышение титра антител к нуклеиновым кислотам приводит к поражению любого органа или системы. Достаточно сказать, что такое известное заболевание, как системная красная волчанка (СКВ), для которого характерно поражение практически всех органов, связано именно с антинуклеарным синдромом).


^ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА, СОСУДОВ И ИЗМЕНЕНИЯ ФОРМУЛЫ КРОВИ, ВЫЗВАННЫЕ ПОВЫШЕННЫМ ОБРАЗОВАНИЕМ АНТИТЕЛ К ДНК


Перикардиты

Миокардиты

Эндокардиты

Коронарная недостаточность

Дистрофия миокарда

Поражение капилляров

Тромбофлебиты

Геморрагические васкулиты

Лейкопении

Анемии

Тромбоцитопении


Анализ существующей литературы свидетельствует о том, что антинуклеарный синдром прослеживается практически в большинстве аутоиммунных патологий. И снова возникает вопрос- а как повлияет прием Веномакса на антинуклеарный синдром? Не приведет ли прием продуктов линейки ДИЭНАЙ на увеличение титра антител к ДНК и обострению аутоиммунного процесса? Для ответа на этот вопрос необходимо вернуться к теории и рассмотреть феномен ЭНТЕРАЛЬНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ.


  • ^ ЭНТЕРАЛЬНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ (ORAL (ENTERAL) TOLERANCE)

В последние годы интенсивно изучается механизм, названный «oral tolerance» или энтеральная толерантность(Kagnoff MF. 1996; Toussirot EA. 2002; Torseth JW, Gregerson DS. 1994). Смысл этого феномена в том, что если ввести антиген per os, т.е. в таблетированном виде, то к нему возникает устойчивость, и аутоиммунный процесс стихает. Например, экстракты поджелудочной железы, данные в таблетированном виде, облегчают течение аутоиммунного диабета. Гомогенаты печени устраняют аутоиммунный гепатит, гидролизат тромбоцитов- аутоиммунную тромбоцитопению, и т.д.

Для развития энтеральной толерантности необходимо, что бы антиген попал в пейеровы бляшки в нижних отделах тонкого кишечника. В развитии этого феномена ключевую роль играют дендритные клетки и так называемые Т регуляторные лимфациты (Трег. Foxp3CD4+CD25+). Этот класс клеток составляет в норме от 5-10% всех лимфоцитов. Снижение уровня Трег., как правило, сопровождается развитием аутоиммунных заболеваний. Очевидно, что формирование энтеральной толерантности не менее напряженный процесс по сравнению с формированием защитного иммунного ответа. Недостаточность mucosal tolerance ведет к тяжелой патологии. Это болезнь Крона, аллергические заболевания дыхательных путей, целиакия в ответ на белок глютен, ряд аутоиммунных заболеваний ( Pabst O, Bernhardt G, Förster R. The impact of cell-bound antigen transport on mucosal tolerance induction.J Leukoc Biol. 2007 Jun 12; P. 1-6). При этом феномен энтеральной толерантности остается наименее изученным иммунологическим механизмом. Но даже существующих знаний достаточно, что бы сделать предположение: создание энтеральных вакцин для лечения аутоиммунных заболеваний может стать наиболее эффективным методом лечения этих заболеваний. По мнению специалистов эти вакцины могут значительно продлять ремиссию, обеспечить снижение доз цитостатиков и гормонов, а в ряде случаев и отказаться от их использования.


Таким образом, остается ответить на вопрос: способны ли олигонуклеотиды, обработанные по AXIS-технологии, вызывать энтеральную толерантность и устранять антинуклеарный синдром? В качестве иллюстрации мы можем привести конкретный пример из практики.


  • Больная К., 56 лет, больна системной красной волчанкой (СКВ) 9 лет. Проведено несколько курсов лечения цитостатиками, находится на поддерживающей дозе глюкокортикоидных гормонов

  • Исходные значения антител к нативной ДНК - 6.25 ( при N < 1.25). Клиническая картина характеризуется поражением почек (нефрит), кожными проявлениями, хронической венозной недостаточностью.

После 1 курса приема ДИЭНАЙ (15 день) значения антител к нативной ДНК 3.7. Доза гормональный препаратов самостоятельно снижена в 2 раза Значительное улучшение самочувствия, нормализация функции почек, исчезновение кожных проявлений.

  • После 2 курса приема (30 день)- титр антител 2.4


В дальнейшем после отмены гормональных препаратов и перенесенной ОРВИ отмечено нарастание титра антител к ДНК, однако через 2 месяца после начала приема ДИЭНАЙ титр антител стабилизировался на уровне 2.7-3.2. Активных клинических проявлений СКВ не выялено.


Приведенный пример, и другие наблюдения свидетельствуют о том, что олигонуклеотиды, обработанные по AXIS-технологии действительно способны вызвать энтеральную толерантность и ослабить антинуклеарный синдром. Следовательно, прием Веномакса и других продуктов линейки ДИЭНАЙ не только не противопоказан при аутоиммунной паталогии, но и способен значительно улучшить течение этих заболеваний!


Третьим универсальным эффектом олигонуклеотидов при энтеральном использовании является снижение выраженности антинуклеарного синдрома и более доброкачественного течения большинства аутоиммунных заболеваний.


РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ


Препарат рекомендуется применять по стандартной схеме в случаях, не связанных с аутоиммунной патологией. Там, где очевидно присутствие аутоиммуннго компонента, препарат следует применять по 1 капсуле в день в течение месяца. Для избежания устойчивости к продукту рекомендуется через каждый месяц приема препарата делать перерыв на 10-14 дней в тех случаях, когда желательно продолжение приема Веномакса.

Добавить документ в свой блог или на сайт
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconТема: Маргинальный периодонт. Строение и функции. Этиопатогенез и классификация основных заболеваний

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconСанаторий специализируется на профилактике и восстановительном лечении заболеваний

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconКинезиотйпирование – новый метод в профилактике и лечении травм и заболеваний опорно-двигательного
Белан Валерий Иванович – главный врач-травматолог Директората национальных команд

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconВ. Б. Шнейдер Применение продукции neways в профилактике и лечении заболеваний зубов и полости рта
Уход за зубами и полостью рта: характеристика продуктов гигиены на мировом рынке

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconКалендарно-тематический план практических и семинарских занятий по ортопедической стоматологии для
Строение внчс. Анатомо-морфологические и функциональные особенности внчс. Классификация заболеваний...

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconСеминар. Вопросы для подготовки: Аминокислоты, строение, классификация

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconПоликлиника Национального Медико-хирургического центра им Пирогова Климова Ирина Владимировна Врач

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconТема. Классификация наследственных болезней Вопросы Классификация наследственных заболеваний по характеру

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов icon«Гигиеническое воспитание по профилактике и лечению ожирения и метаболического синдрома»
Актуальность проблемы гигиенического воспитания в профилактике и лечении ожирения и метаболического...

Биофлавоноиды в профилактике и лечении заболеваний Строение и классификация флавоноидов iconВопросы к первому коллоквиуму по профилактике стоматологических заболеваний
Кафедра стоматологии детского возраста и профилактики основных стоматологических заболеваний (IV...

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2013
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Медицина