Собственный опыт лечения больного подагрой icon

Собственный опыт лечения больного подагрой





Скачать 176.63 Kb.
НазваниеСобственный опыт лечения больного подагрой
Дата24.03.2013
Размер176.63 Kb.
ТипДокументы
Собственный опыт лечения больного подагрой

с хронической надпочечниковой недостаточностью.

Барскова В.Г., Елисеев М.С., Денисов И.С., Мукагова М.М.

ФГБУ «НИИР» РАМН


В статье представлено описание случая развития у пациента с подагрой хронической надпочечниковой недостаточности при длительном самостоятельном применении глюкокортикоидных препаратов и пути ее устранения.


Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1].

Одной из первых задач, стоящих перед врачом при обращении больного с подагрой, является быстрое и безопасное купирование артрита. В число препаратов, используемых с этой целью, помимо НПВП и колхицина, входят и глюкокортикоиды (ГК) [2]. Положительный терапевтический эффект ГК хорошо известен. Так, даже однократное внутрисуставное введение может приводить к купированию артрита [3]. Отмечается хороший результат короткого (пятидневного) курса терапии ГК (35 мг преднизолона в сутки), назначаемых перорально больным с острым подагрическим артритом [4]. В тоже время эффективность подобных коротких курсов ГК-терапии у больных с хроническим течением подагры часто бывает недостаточной [5]. При этом даже однократное применение ГК нередко сопровождается развитием множества нежелательных явлений: повышением артериального давления (АД), характерным для ишемии миокарда ЭКГ изменениям, нарушениями углеводного обмена, повышением уровня холестерина в сыворотке крови, бессонницей, нарушениями ритма сердца, чувством горечи во рту [6, 7]. Перечень наиболее тяжелых осложнений при длительном приеме ГК включает в себя сахарный диабет (СД), артериальную гипертонию (АГ), дислипидемию, остеопороз, остеонекроз, описанные у больных с системными РЗ. [8]. В литературе возможность длительного применения ГК при подагре, в принципе не рассматривается.

Одним из осложнений при отмене ГК терапии является надпочечниковая недостаточность. До глюкокортикоидной эры основной причиной надпочечниковой недостаточности была болезнь Аддисона, представляющая из себя изолированное поражение надпочечников (первичное). Причиной чаще всего являлся туберкулез. В наше время первичное поражение надпочечников (болезнь Аддисона в классическом понимании) носит уже аутоиммунный характер. А вот причиной вторичной надпочечниковой недостаточности (НПН) чаще всего является ятрогения, и здесь на первом месте прием глюкокортикоидов. В отличие от первичной надпочечниковой недостаточности при ятрогении затрагивается исключительно синтез кортизола, без вовлечения минералокортикоидов и меланоцитстимулирующего гормонов. В связи с чем при вторичной НПН никогда не бывает гиперпигментных пятен и желания есть соль. Так же первичную НПН отличает от вторичной количество синтезируемого АКТГ. При первичной - синтезируется много АКТГ, так как надпочечники связаны с гипофизом негативной обратной связью: малое количество кортизола заставляет гипофиз продуцировать много АКТГ. А вот тогда, когда в организме много ГК, пусть и экзогенной этиологии, гипофиз перестает синтезировать АКТГ из-за отсутствия необходимости собственного кортизола. Результатом этого подавления продукции собственной гипоталамо-гимофизарно-надпочечниковой оси является крайне тяжелая, жизнеугожающая симптоматика, возникающая при отмене ГК.

Проявления ее заключаются в возникновении общей слабости, недомогания, болей в суставах, головных болей, миалгий, ортостатической гипотонии, анорексии, депрессии, поражение ЖКТ (тошнота, рвота), сердцебиения, снижения АД, уменьшения массы тела. Потенциально жизнеугрожающими состояними являются гипотензия, шок, гипогликемия, сепсис, гиперкалемия с нарушением ритма, перфорация кишечника [9-11].


Ниже мы приводим описание клинического случая развития у больного подагрой, длительное время использующего с целью купирования артрита внутримышечные инъекции бетаметазона, хронического артрита и гиперкортицизма, а также хронической надпочечниковой недостаточности как результат резкой отмены ГК. Отдельно рассмотрен вопрос возможности терапевтической коррекции возникших у пациента обменных нарушений.


Больной И., (38 лет), поступил в ФГБУ «НИИР» РАМН с жалобами на сильную общую слабость, сердцебиение, недомогание, головные боли, головокружения, отсутствие аппетита, а также артриты коленных, голеностопных суставов и суставов тыла стоп.

Из анамнеза:

В 2001 г. впервые развился острый приступ артрита 1-ого плюснефалангового сустава. При обращении в поликлинику по месту жительства хирургом был назначен бетаметазон, после введения которого уже через 3 дня больной отметил полное исчезновение всех симптомов артрита. В течение последующих 8 лет рецидивировали артриты коленных, голеностопных суставов, суставов плюсны. Приступы купировал самостоятельно при помощи внутримышечных инъекций бетаметазона, к врачам не обращался. Частота приступов и, как следствие, потребность в инъекциях бетаметазона постепенно нарастала (в 2008 г. потребовалось проведение уже 10 инъекций), а положительный эффект от его применения сокращался (межприступный интервал сократился до 4-5 недель). Параллельно стали появляться симптомы гиперкортицизма: к 2010 г. – стрии на коже живота, ягодиц, угревые высыпания, ожирение (с 2008 г. до 2010 г. масса тела увеличилась на 22 кг, достигнув 98 кг) с преимущественным отложением жировой клетчатки в области живота, уменьшение массы мышечной ткани в области конечностей (см. рис №1.). В октябре 2010 г. терапевтом по месту жительства впервые отмечено повышение АД до 150/90 мм рт.ст., выявлено увеличение базального сывороточного уровня глюкозы до 7,2 ммоль/л и гликированного гемоглобина (7,5%). У пациента были диагностированы глюкокортикоид-индуцированный СД, артериальная гипертония и назначены сахароснижающая терапия препаратом метформин в суточной дозе 1000 мг, гипотензивная терапия препаратом периндоприл 2,5 мг в сутки.

^ В течение 2011 г. произвел 30 внутримышечных введений бетаметазона (в среднем, каждые 10 дней), при этом полного купирования артритов достигнуть не удавалось (клинический эффект был явно недостаточным). В мае 2011 г. при обследовании у эндокринолога впервые было выявлено пятикратное снижение сывороточного уровня кортизола (<27,6 нмоль/л (норма 138-635 нмоль/л)), двукратное - свободного кортизола в моче (11,0 нмоль/сут (норма 24,8-496,8)), сывороточный уровень АКТГ также был низким (<5 пг/мл (норма <46 пг/мл)).

В конце декабре 2011 г. впервые был осмотрен в ФГБУ «НИИР» РАМН. При осмотре отмечались артриты суставов плюсны, коленных и голеностопных суставов, симптомы гиперкортицизма (перераспределение жировой ткани, стрии, лунообразное лицо с плеторой, уменьшение мышечной массы, АД, гипергликемия). Пациенту было указано на недопустимость дальнейшего бессистемного использования бетаметазона, рекомендовано постоянное наблюдение ревматолога и консультация эндокринолога. С целью купирования подагрического артрита назначены НПВП с рекомендацией удлинить промежутки между введениями ГК. Пациент перестал проводить внутримышечные инъекции бетаметазона, к эндокринологу не обращался. Через 2-3 недели (совпали с новогодними праздниками) возникли головные боли, анорексия, лихорадка до 380, наросли общее недомогание, миалгии, ортостатическая гипотония, сердцебиение, боли в суставах. При клинической картине надпочечниковой недостаточности, больной госпитализирован в ФГБУ «НИИР» РАМН в январе 2012 года. Сам передвигаться не мог из-за слабости, поступил на инвалидной коляске. При осмотре рост 171 см, масса тела 82 кг, при этом снижение веса с 98 кг до 82 кг произошло в январе при отмене ГК), ИМТ 28,0 кг/м2, стрии на коже живота и ягодиц, угревые высыпания на коже спины, ожирение с преимущественным отложением жировой клетчатки в области живота, окружность талии 102 см, окружность бедер 99 см, уменьшение массы мышечной ткани в области конечностей. АД 100/60 мм. рт. ст., ЧСС 100 в мин. Припухлость, боль при пальпации коленных, голеностопных суставов и суставов тыла стоп, ограничение объема движения в них. Оценка боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) – 80 мм.

По данным лабораторных показателей в сыворотке крови отмечались гиперурикемия, высокий уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), повышение СОЭ, снижение уровня кортизола (данные представлены в таблице №1).

Таблица №1. Лабораторные показатели при поступлении

Параметр

Значение

Норма

вчСРБ, мг/л

190

0-5,0

СОЭ, мм/ч (Панченков)

42

0-15,0

Мочевая кислота, мкмоль/л

756

180-360

Кортизол, нмоль/л

<27,6

138-635

Глюкоза, ммоль/л

4,35

3,5-5,5

Креатинин, мкмоль/л

68,5

44-97

СКФ, мл/мин

95,3

80-120


Методом поляризационной микроскопии при анализе синовиальной жидкости выявлены кристаллы моноурата натрия.

Выявлялись множественные тофусы. Внутрикостные при рентгенограмме дистальных отделов стоп, внутрипочечные тофусы выявлялись при УЗИ почек.

По данным МРТ коленных суставов выявлены инфаркт костного мозга в бедренной кости слева и большеберцовой кости справа (см. рис.№2).

Таким образом, был выставлен диагноз: Подагра, кристаллверифицированная, хроническое течение, хронический артрит, тофусная форма (внутрикостная, нефролитиаз). Хроническая надпочечниковая недостаточность, ятрогенная (синдром отмены глюкокортикоидов). Синдром Кушинга. Сахарный диабет, индуцированный глюкокортикоидами, средней степени тяжести, ст. компенсации. Гипертоническая болезнь II cт., II cт., дополнительный риск умеренный. Множественные инфаркты костного мозга.


Лечение больного И.

Лечение надпочечниковой недостаточности

Заместительная ГК терапия проводится при всех видах НПН. Целью ее является стимуляция выработки собственного кортизола с последующим медленным снижением дозы препарата и его отменой. Оптимальным является назначение АКТГ, однако в аптечной сети препарат отсутствовал. В связи с этим был назначен преднизолон в дозе 15 мг/сут с последующим медленным снижением дозы препарата, которое происходило следующим образом. До дозы 10 мг/сут снижали по 2,5 мг (1/2 табл) каждую неделю. Далее, учитывая хороший клинический эффект, нами была использована альтернирующая схема снижения дозы преднизолона. (см. таблицу №2).

Результат: Cимптомы хронической надпочечниковой недостаточности регрессировали уже в течение первой недели приема преднизолона: исчезли лихорадка, общая слабость, потливость, перестал снижаться вес. Так же полностью купированы явления артрита. Пациент стал набирать мышечную массу (к марту 2012 г. масса тела – 85 кг). Сывороточный уровень кортизола увеличился до 214 нмоль/л к маю 2012 г., что может считаться излечением от НПН.

^ Антигиперурикемическая терапия

Одновременно с преднизолоном была инициирована антигиперурикемическая терапия: сочетание урикостатиков (аллопуринол в суточной дозе 100 мг) с урикозуриком (бензбромарон в дозе 50 мг в сутки). Сывороточный уровень мочевой кислоты снизился до целевого уровня (c 756 мкмоль/л от 26.01.2012 г. до 330 мкмоль/л 06.02.2012 г.).

Результат: Терапия позволила достигнуть нормоурикемии, которая сохраняется до момента написания статьи (октябрь 12 года). Артриты не рецидивировали.

Терапия сопутствующих болезней.

Сахарный диабет.

Продолжена сопутствующая терапия метформином в суточной дозе 1000 мг.

Минимизировать нежелательные явления помогло назначение пациенту различных лекарственных препаратов, улучшающих использование механизмов контрглюкокортикоидного действия. Так, был проведен курс актовегина, который обладает многофакторным фармакологическим действием, включающего влияние на процессы внутриклеточного метаболизма. Особенно важно применительно к описываемой ситуации – его инсулиноподобное действие. Наиболее клинически значимый метаболический эффект, обусловленный улучшением транспорта глюкозы и утилизации ее в тканях, связан с активностью входящих в состав препарата олигосахаридов [12]. Улучшая инсулиночувствительность в тканях, актовегин тем самым способствует снижению уровня гликемии [13], что в первую очередь необходимо учитывать у пациентов с СД 2. При инсулинорезистентности уровень мочевой кислоты может быть выше, а у больных с подагрой ассоциируется с более тяжелым течением заболевания [14]. Ранее нами уже был получен опыт применения актовегина при лечении трофических язв у больных подагрой, который во всех случаях способствовало заживлению раневых поверхностей. [15]. На основании этих данных, проведен курс терапии актовегином из 10 внутривенных капельных инъекций раствора по 1 грамму. Косвенным уазанием на оложитльный эффектактовегина на углеводный обмен могло служить то, что уоовень гликемии на фоне терапии преднизолоном не изменился и сохранялся в пределах нормативных значений, даже при приеме 15 мг в сутки. Кроме того, уже на 3-й день применения актовегина было отмечено исчезновение асne.

^ Артериальная гипертензия.

Продолжена сопутствующая антигипертензивная терапия периндоприлом в дозе 2,5 мг в сутки.

Нарушение циркадных ритмов (бессоница)

Больному был назначен мелаксен в дозе 3 мг в связи с прямым показанием – бессонницей. Известно, что нормализует циркадные ритмы, но отношение к совместному приему с ГК в литературе неоднозначно. Непосредственно НПН не входит в показания к приему препарата. Имеется некоторая настороженность по совместному применению мелаксена с ГК. Нам это представляется совершенно не обоснованным. Назначение мелатонина имело громадное значение в восстановлении циркадных ритмов, особенно значительно меняющихся под влиянием пролонгированных ГК.

Интересным и крайне важным для понимания целесообразности назначения мелатонина, является представление патогенетического пути формирования надпочечниковой недостаточности. АКТГ и меланоцитстимулирующий (МСГ) гормон имеют общий прогениторный гормон. При Аддисоновой болезни, из-за негативной обратной связи с кортизолом (которого мало из-за повреждения надпочечников), наряду высоким АКТГ, активно вовлекается МСГ. Именно это и обуславливает гиперпигментации на слизистых. При ятрогенной НПН гиперпигментаций никогда не наблюдается. Наоборот, при ятрогенной природе НПН, АКТГ синтезируется мало. Предположительно, МСГ и мелатонина, в итоге, также не хватает. В связи с чем, можно объяснить бессонницу, чувство разбитости, заторможенность и снижение когнитивных функций у больного, то есть все те симптомы которые характеризуют нарушение циркадных ритмов. Ведь больной принимал пролонгированный ГК, которые особенно значимо их нарушают.

Во-вторых, нарушение циркадного ритма не является проблемой исключительно ЦНС. Существует понятие периферического циркадного ритма, который не может восстанавливаться так быстро, как центральный под действием мелаксена [16-18]. Для успешного купирования желательно совместное воздействие препаратов центрального действия (мелаксен) и субстанций, которые могут оказать периферическое действие (Рис 2). К настоящему времени было показано, что периферическим действием обладают режим питания [19], катехоламины [20], ГК [21] и некоторые другие вещества. Наш пациент принимал сочетанное ГК перорально утром и мелаксен вечером, что могло способствовать быстрому восстановлению ритмов и уменьшению симптомов НПН.

Так же утром больной принимал витамин С в дозе 1000 мг.

Обсуждение

Возникновение ассоциированных с длительным применением ГК осложнений, несмотря на доказанную их эффективность в лечении многих ревматических заболеваний, хорошо известно и описано в литературе для таких заболеваний как РА, СКВ, cистемные васкулиты [7]. Риск подобных осложнений напрямую зависит от таких факторов как длительность приема, доза препарата, метод введения, наличие сопутствующих заболеваний, возраст и др. Если не принимать во внимание единичные инъекции бетаметазона нашему больному в первые годы от дебюта заболевания, можно говорить о систематическом лечении данным лекарственным средством в течении 4-х лет. Низкие дозы ГК ассоциируются с минимальным риском развития нежелательных эффектов [22], однако частота их нарастает по мере увеличения дозы и длительности приема [23].

Так, увеличение дозы преднизолона >7,5 мг/сут больным с РА, ранее более 6 мес получавшим его в дозе ≤7,5 мг/сут или без предшествующего (в течение 12 мес) его приема, ассоциировалось с 1,5-кратным риском повышения АД, глаукомы, депрессии [23].

В пересчете на ежедневный прием преднизолона доза вводимого пациенту бетаметазона была небольшой (эквивалентна, примерно, 3 мг/сут). В такой низкой дозе побочные эффекты редки [22]. Однако у нашего пациента отмечено появление синдрома Кушинга, развитие артериальной гипертонии и СД 2. Дело в том, вероятно, что доза одномоментного введения бетаметазона была высокой (эквивалентна 30 мг преднизолона). В этом случае, использование бетаметазона, состоящего из 2-х компонентов, один из которых обеспечивал достижение быстрого пика концентрации препарата в сыворотке крови (уже через 1 час), а другой – пролонгирование эффекта (период полувыведения 36-54 часов), в большей мере оказывало влияние препарата на риск развития побочных эффектов: синдрома Кушинга, СД 2, артериальной гипертонии. Наиболее интересным в данной ситуации представляется развитие хронической надпочечниковой недостаточности, дебют которой отмечен задолго до отмены препарата. Помимо типичных симптомов: сердцебиение, снижение АД (до 100/60 мм рт ст), общая слабость, недомогание, усиление боли в суставах, о наличии надпочечниковой недостаточности свидетельствовало снижение концентрации сывороточного уровня кортизола (ниже нормы в 5 раз). Введение же бетаметазона приводило к кратковременному улучшению самочувствия, увеличению работоспособности, уменьшению боли в суставах. Однако уже на 2-й день симптомы надпочечниковой недостаточности возникали вновь.

Помимо тяжелого общего самочувствия при госпитализации, пациент не был способен и к самостоятельному передвижению из-за выраженного воспаления суставов нижних конечностей, нуждаясь в посторонней помощи. Больной был доставлен в палату на кресле-каталке.

Как оказалось, выбранные нами доза и схема ее снижения и отмены преднизолона была оправдана. Перестал снижаться вес (масса тела 85кг), исчезли общая слабость, утомляемость, регрессировал артрит, пациент смог самостоятельно передвигаться. Сывороточный уровень кортизола увеличился до нормы (214 нмоль/л от мая 2012 г.). В пределах нормы оставался и уровень мочевой кислоты (см. таблицу №2), пациент продолжал принимать аллопуринол и бензбромарон.

Таким образом, необходимо помнить, что длительное бесконтрольное лечение бетаметазоном может сопровождаться развитием осложнений, одним из которых может быть хроническая надпочечниковая недостаточность. Важным в этом случае представляется не только диагностика, но и возможные способы выведения больного из данного состояния. В нашем случае, лечение заключалось не только в необходимости назначения больному гормональной заместительной терапии, но и в возможности минимизировать нежелательные явления, связанные с их действием, особенно учитывая наличие у пациента ГК-индуцированного СД 2, артериальной гипертонии.


Рисунок 1. Клинические проявления гиперкортицизма.




Рисунок №2 МРТ коленных суставов.




Таблица №2. Лечение больного И: препараты и их дозы с января по апрель*


Показатели

Январь

Февраль

Март

Апрель

Преднизолон, мг

15-12,5

10 – 7,5

5-2,5

2,5 - отмена

Мелатонин перед сном

3 мг

3 мг

отмена




Витамин С утро

1000 мг

1000 мг

отмена




Аллопуринол

100 мг

100 мг

100 мг

100 мг

Бензбромарон** мг/

25 мг

50 мг

50 мг

50 мг

Колхицин

1 мг

1 мг

1 мг

 отмена

Метформин мг/

1000 мг

1000 мг

1000 мг

1000 мг

Периндоприл мг

2,5 мг

2,5 мг

2,5 мг

2,5 мг


* далее до октября 2012 – препараты и их дозы - без изменений

** в сочетании с уралитом У по одной мерной ложке 3 раза в день


Таблица №3. Динамика лабораторных показателей.

Показатели

12.2011

01.2012

02.2012

03.2012

05.2012

Мочевая кислота,

мкмоль/л

534

594

220

229

413

Кортизол,

нмоль/л

<27,6

-

39

81

214

Глюкоза,

ммоль/л

6,2

6,4

5,5

5,6

5,8

Холестерин

ммоль/л

5,0

4,5

4,5

4,1

4,7

СОЭ, мм/ч

22

53

5

1,0

1,0

СРБ мг/л

15,6

190

-

-

10



Литература.

  1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры – научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практич. ревматол.; 2004; 1: 5-7.

  2. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. EULAR evidence based recommendation for gout – part II management: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 2006, 65 (10), 1312-1324.

  3. Fernandez C, Noguera R, Gonzalez JA, Pascual E. Treatment of acute attacks of gout with a small dose of intraarticular triamcinolone acetonide. J Rheumatol 1999;26:2285–6.

  4. Janssens HJ, Janssen M, van de Lisdonk EH, van Riel PL, van Weel C. Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet. 2008 May 31;371(9627):1854-60.

  5. Федорова А.А., Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Кратковременное применение глюкокортикоидов у больных затяжным и хроническим подагрическим артритом. Часть 1 – предикторы эффективности терапии. Научно-практическая ревматология.- 2008.- 3.- С. 62-67.

  6. Федорова А.А., Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Кратковременное применение глюкокортикоидов у больных затяжным и хроническим подагрическим артритом. Часть III – частота развития нежелательных реакций. Научно-практическая ревматология.- 2009.- 2.- С. 38-42.

  7. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды в ревматологии. – М., 1998. – 160 с.

  8. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 199-205.

  9. Oelkers W. Hyponatremia and inappropriate secretion of vasopressin (antidiuretic hormone) in patients with hypopituitarism. N Engl J Med 1989;321:492-6.

  10. Vallotton MB. Endocrine emergencies: disorders of the adrenal cortex. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1992;6: 41-56.

  11. Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med 2003;348:727-34.

  12. Obermaier-Kusser B., Muhlbacher C., Mushack J. et al. Further evidence for a two-step model of glucose-transport regulation. Inositol phosphate-oligosaccharides regulate glucose-carrier activity. Biochem J 1989; 3: 699-705.

  13. Jacob S, Dietze GJ, Machicao F, Kuntz G, Augustin HJ. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with a hemodialysate. Arzneimittelforschung. 1996 Mar;46(3):269-72.

  14. Eliseev M.S., Barskova V.G., Nassonova V.A., Nassonov E.L. Insulin resistance syndrome in patients with gout and its influence on uric acid concentration and the severity of arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65(Suppl II): 432.

  15. Елисеев М.С., Барскова В.Г. Применение актовегина у больных с изъязвившимися подагрическими тофусами. Научно-практическая ревматология 2005; 5: 35-39.

  16. 16. Davidson AJ, Castanon-Cervantes O, Leise TL, Molyneux PC, Harrington ME. Visualizing jet lag in the mouse suprachiasmatic nucleus and peripheral circadian timing system. Eur. J. Neurosci. 29(1), 171–180 (2009).

  17. 17. Kiessling S, Eichele G, Oster H. Adrenal glucocorticoids have a key role in circadian resynchronization in a mouse model of jet lag. J. Clin. Invest. 120(7), 2600–2609 (2010). •• This paper introduces the concept of shifting glucocorticoid rhythms to accelerate re-entrainment during jet lag.

  18. Yamazaki S, Numano R, Abe M et al. Resetting central and peripheral circadian oscillators in transgenic rats. Science 288(5466), 682–685 (2000). •• A groundbreaking study introducing the concept of global circadian desynchrony during jet lag.

  19. Damiola F, Le Minh N, Preitner N, Kornmann B, Fleury-Olela F, Schibler U. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev. 14(23), 2950–2961 (2000).

  20. Terazono H, Mutoh T, Yamaguchi S et al. Adrenergic regulation of clock gene expression in mouse liver. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100(11), 6795–6800 (2003).

  21. Balsalobre A, Brown SA, Marcacci L et al. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 289(5488), 2344–2347 (2000).

  22. Da Silva J.A., Jacobs J.W., Kirwan J.R., et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis. 2006 Mar;65(3):285-93.

  23. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, at al. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis. 2009 Jul;68(7):1119-24.

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Собственный опыт лечения больного подагрой icon1. Методы клинического обследования больного. Расспрос больного. Сбор жалоб, анамнеза заболевания

Собственный опыт лечения больного подагрой icon«Опыт лечения псориаз гомеопатическими средствами»

Собственный опыт лечения больного подагрой iconОпыт лечения больных с неосложненными переломами позвоночника

Собственный опыт лечения больного подагрой iconМой клинический опыт лечения пограничной личности*

Собственный опыт лечения больного подагрой icon«Опыт гомеопатического лечения детей грудного и дошкольного возраста»

Собственный опыт лечения больного подагрой iconНаш опыт лечения деформаций стоп у детей с нарушениями

Собственный опыт лечения больного подагрой iconКамера позволяет обеспечить качественную, надежную и простую систему постановки диагноза, наблюдения
Это помогает установить доверительные отношения между врачом и пациентом, а также вовлечь пациента...
Собственный опыт лечения больного подагрой iconОпыт комплексного лечения пациента с эксфолиативным хейлитом и хронической трещиной губы

Собственный опыт лечения больного подагрой iconКлинический случай интервенционного лечения больного мерцательной аритмией

Собственный опыт лечения больного подагрой iconИ. В. Линский, А. И. Минко, Е. С. Самойлова алкогольная болезнь печени и опыт ее лечения препаратом

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы