Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России icon

Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России





Скачать 218.83 Kb.
НазваниеРабота выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России
В.А. Лошаков
Дата20.03.2013
Размер218.83 Kb.
ТипАвтореферат









Работа выполнена в НИИ Нейрохирургии имени акад. Н.Н. Бурденко РАМН и МНИОИ имени П.А. Герцена Минзравсоцразвития России


Научные руководители:


Доктор медицинских наук, профессор Лошаков Валерий Александрович

Доктор медицинских наук Филоненко Елена Вячеславовна


Официальные оппоненты:


Доктор медицинских наук Кушель Юрий Вадимович

Доктор медицинских наук, профессор Стаханов Михаил Леонидович


^ Ведущее учреждение:


Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН


Защита состоится « 28 » июня 2011 г. в « 13» часов на заседании диссертационного совета Д.001.025.01 при НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН (125047 г. Москва, 4-я Тверская-Ямская ул., д. 16.Телефоны: 251-35-42, 251-65-26)


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН и на сайте Института (http://www.nsi.ru)


Автореферат разослан «___» _________________ 2011 года


Ученый секретарь

диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор В.А. Лошаков


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема борьбы со злокачественными новообразованиями остается одной из приоритетных для современного общества. По прогнозам ВОЗ за 1999-2020 гг. заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний во всем мире возрастет в 2 раза: с 10 до 20 млн. новых случаев и с 6 до 12 млн. регистрируемых смертей. С каждым годом число онкологических больных неуклонно увеличивается, при этом уровень смертности от злокачественных новообразований занимает второе место, уступая смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Одной из наиболее сложных для лечения локализаций является метастатическое поражение головного мозга. В РФ чёткой статистики по метастатическому поражению головного мозга нет, но считается, что в среднем ежегодно выявляется 14 – 16 новых случаев на 100000 населения, в США по данным разных авторов выявляется от 98000 до 170000 новых случаев метастатического поражения головного мозга в год.

Несмотря на определенные успехи нейроонкологов в лечении больных с метастазами злокачественных опухолей в головной мозг в течение последних лет отдаленные результаты остаются неудовлетворительными.

По данным RTOG 1997 все пациенты с внутримозговыми метастазами делятся на три класса (Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors), в зависимости от индекса Карновского, контролируемости первичного заболевания, возраста, наличия экстракраниальных метастазов. После выявления метастатического поражения головного мозга медиана выживаемости больных, в зависимости от RPA-класса составляет: без лечения в среднем 1 месяц, при добавлении кортикостероидов – 2 месяца, после облучения всего головного мозга (ОВГМ) – 2-7 месяцев, при использовании стереотаксической радиохирургии – 5,5-14 месяцев, при использовании хирургии или радиохирургии в сочетании с ОВГМ – 6-15 месяцев.

К недостаткам хирургического метода относятся невозможность радикального удаления опухоли в связи с локализацией в функционально значимых зонах головного мозга, высокая частота послеоперационных рецидивов – до 70%.

Все вышеизложенное стимулирует к поиску новых методик, способных улучшить результаты лечения данной категории пациентов, без ухудшения качества жизни.

Одним из перспективных направлений для решения данных задач является разработка методов флюоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей.

Методы ФД и ФДТ основаны на способности ряда лекарственных препаратов (фотосенсибилизаторов) избирательно накапливаться в опухолевой ткани и при взаимодействии с излучением света определенной длины волны инициировать (в зависимости от длины волны и мощности излучения) два варианта ответа: флюоресценцию при испускании кванта света в результате перехода молекулы фотосенсибилизатора с одного на другой энергетический уровень, либо повреждение и/или разрушение структур опухоли за счет запуска цепи фотохимических реакций в присутствии кислорода, связанных с повышенным радикалообразованием.

Первые публикации по использованию метода флюоресцентной диагностики у онкологических больных относятся ко второй половине прошлого столетия и посвящены клиническому опыту применения фотосенсибилизаторов из класса производных гематопорфирина (Rassmussan-Taxdal S., Ward G.E., 1955; Lipson R.L., 1961). В настоящее время наиболее перспективным препаратом для ФД является предшественник эндогенного фотосенсибилизатора протопорфирина IX (ППIХ) – 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК). Эффективность данного метода определяется высокой флюоресцентной контрастностью опухоль/норма, равной в среднем 12/1, что позволяет выявлять участки повышенного накопления ППIХ, в том числе и скрытые очаги предрака и раннего рака на поверхности кожи или слизистой оболочке полых органов, а также уточнять границы опухолевого поражения на различных этапах диагностики, лечения и/или интраоперационно.

При проведении сеансов ФД различные авторы используют либо аппаратуру для визуального определения флюоресценции 5-АЛК-индуцированного ППIХ (Pichler J., Stepp H., 1999; Ehsan A. etal., 2001; Baumgartner R. etal., 2004), либо аппаратуру для регистрации спектров флюоресценции данного флуорохрома (Харнас С.С, Лощенов В.Б., 2000; Беляева Л.А., Адамян Л.В., 2004).

За прошедшие тридцать лет в мире накоплен значительный опыт применения ФДТ в онкологии, существует значительное число публикаций, посвященных анализу эффективности проведенного лечения в различных группах больных в зависимости от локализации новообразований.

Однако, к настоящему времени в отечественной литературе данных по эффективности интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии метастатических поражений головного мозга не встречается, а зарубежные работы представлены единичными наблюдениями.

Таким образом, является актуальным разработка методики интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом на основе 5-АЛК у больных с метастатическим поражением головного мозга.


Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных с метастатическими опухолями головного мозга путем использовании интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом Аласенс.


Задачи исследования

1. Разработка комплексного метода лечения больных с метастатическими опухолями головного мозга, включающего хирургический этап, интраоперационную флюоресцентную диагностику и интраоперационную фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс.

2. Оценка чувствительности и специфичности метода интраоперационной флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных с метастатическими опухолями головного мозга.

3. Оценка эффективности комплексного метода лечения больных с метастатическими опухолями головного мозга на основании ближайших и отдалённых результатов.

4. Выявление характера и частоты побочных эффектов при интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом Аласенс.

5. Определение показаний для проведения интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом Аласенс у больных с метастатическими опухолями головного мозга.


Научная новизна

Впервые будет разработан метод комплексного лечения больных с метастатическим поражением головного мозга, включающий хирургическое удаление, интраоперационную флюоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс внутримозговых метастазов.

Впервые будет оценен уровень накопления Аласенс-индуцированного ППIX в метастатических опухолях головного мозга различной морфологической структуры.

Впервые будет оценена эффективность накопления эндогенного ППIX в метастатических опухолях головного мозга в зависимости от срока между введением Аласенса и проведением сеанса интраоперационной флюоресцентной диагностики.

Впервые будет произведена оценка эффективности комплексного метода лечения с использованием интраоперационной флюоресцентной диагностики и интраоперационной фотодинамической терапии с препаратом Аласенс у больных с метастатическими опухолями головного.

На основе полученных данных будут сформулированы показания и противопоказания, а также алгоритм проведения интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с препаратом Аласенс у больных с метастатическими опухолями головного мозга.


Практическая ценность

Разработанный метод комплексного лечения больных с метастатическим поражением головного мозга, включающий хирургическое удаление, интраоперационную флюоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс внутримозговых метастазов внедрен и применяется в ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена.

С учетом полученных данных указанный метод может быть рекомендован в качестве интраоперационного этапа у больных метастатическим поражением головного мозга в дополнение к хирургическому лечению.


Положения, выносимые на защиту

  1. Разработанная методика является высокоэффективной, позволяет повысить радикальность операций на 20,45%, снизить рецидивы в зоне лечения с 35% до 5,9%.

  2. Аласенс-индуцированный ППIX эффективно накапливается в метастатических опухолях головного мозга, практически не накапливаясь при этом в здоровых тканях головного мозга, флюоресцентная контрастность опухоль/нормальная ткань головного мозга составляет от 7,5 до 70,5.

  3. Методика интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии безопасна.


Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минзравсоцразвития России». Эти результаты в дальнейшем могут найти применение в практике нейрохирургов занимающихся лечением опухолей головного мозга в нейрохирургических и онкологических клинках.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Втором международном конкурсе научных работ молодых ученых в области нанотехнологий (Москва, 2009), конференции Нанотехнологии в онкологии (Москва, 2009), конференции «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии», совместно с «VII съездом онкологов России» (Москва, 2009), 13th Congress of the European Society for Photobiology in conjunction with the 2nd Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine (EPPM)» (Вроклов, 2009), Международном онкологическом научно-образовательном форуме ОНКОХИРУРГИЯ-2010 «В будущее через новые технологии» (Москва, 2010), конференции 1st German – Russian Oncology Symposium (Мюнхен, 2010), International Symposium on «Photodinamic Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice» (Южный Тироль, 2010), 135-ом заседании Московского общества нейрохирургов (Москва 2011).

По материалам диссертации опубликовано 16 работ: 14 в отечественной (из них 7 статей в журналах рецензируемых ВАК) и 4 в зарубежной литературе.

Работа обсуждена на совместном расширенном заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» Научно-исследовательского института нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН и межотделенческой конференции ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России 30 марта 2011 года.


Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения 1, приложения 2 и списка литературы. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц, 7 диаграмм, 54 рисунка. Список литературы включает 11 отечественный и 141 зарубежный литературный источник.


^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

В исследование включено 74 больных с метастатическим поражением головного мозга, которые были оперированы в ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития с 2007 года по 2010 год. У 34-х больных (группа исследования) было проведено хирургическое удаление с интраоперационной флюоресцентной диагностикой и фотодинамической терапией с препаратом Аласенс 37-и внутримозговых метастазов, у 40 больных (контрольная группа) проведено 44 операции без интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии. В группе исследования было 15 мужчин (44,1%) и 19 женщин (55,9%), возраст больных варьировался от 36 до 68 лет, средний возраст составил – 53 года. В контрольной группе было 24 мужчин (60%) и 16 женщин (40%), возраст больных варьировался от 24 до 79 лет. Средний возраст составил – 56,7 лет. Для оценки сопоставимости групп по полу был использован точный критерий Фишера, где выявлено p=0,28 (>0,05 – статистически разница не достоверна) и это говорит о том, что группы сопоставимы. Также группы были сопоставлены по возрасту методом Манн-Уитни, где выявлено p=0,07 (>0,05 – статистически разница не достоверна) говорит о сопоставимости групп.

Все больные в дооперационном периоде проходили комплексное обследование, включающее: измерение температуры тела и артериального давления, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография грудной клетки, УЗИ брюшной полости, сцинтиграфия костей скелета, МРТ/КТ головного мозга с контрастным усилением.

Согласно критериям RTOG 1997 пациенты с метастатическим поражением головного мозга нами были разделены на 3-и класса (Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors), в зависимости от индекса Карновского, контролируемости первичного заболевания, возраста, наличия экстракраниальных метастазов. В группе исследования в 1-ом RPA-классе – 6 (17,7%) больных (3 мужчины и 3 женщины), 2-ом RPA-классе – 16 (47%) больных (7 мужчин и 9 женщин), 3-ем RPA-классе – 12 (35,3%) больных (5 мужчин и 7 женщин). В контрольной группе к 1-му RPA-классу относятся – 6 (15%) больных (5 мужчин и 1 женщина). В 2-ом RPA-классе – 21 (52,5%) больной (10 мужчин, 11 женщин). 3-ий RPA-класс насчитывает 13 (32,5%) больных (9 мужчин и 4 женщины). Как видно в целом, исследуемые группы практически совпадают по абсолютному числу больных в группах с разным RPA-классом, что делает их сопоставимыми,p=0,96 (тест Манн-Уитни).

Распределение пролеченных пациентов по морфологической структуре внутримозговых метастазов в нашем исследовании в целом совпадает с эпидемиологией метастатического поражения головного мозга, описанных в мировой литературе. На первом месте по частоте метастазирования стоит рак легкого (26 больных, 35,1%), на втором месте – рак молочной железы (19 больных, 25,7%), далее по убывающей: меланома (9 больных, 12,2%), почечноклеточный светлоклеточный рак (6 больных, 8,1%), колоректальный рак (5 больных, 6,8%), аденокарциномаяичника (3 больных, 4,1%), невыявленный первичный очаг (2 больных, 2,7%), другие локализации (4 больных, 5,3%).В группе исследования морфологическое строение метастазов было представлено следующим образом: метастазы немелкоклеточного рака легкого были у 14 больных, рака молочной железы – у 7, почечноклеточного светлоклеточного рака – у 5, колоректального рака, аденокарциномы яичника и меланомы – по 2, метастазы других опухолей экстракраниальной локализации – у 2. В контрольной группе морфологическое строение метастазов, в зависимости от первичного очага метастазирования, было представлено следующим образом: метастазы немелкоклеточного рака легкого были у 12 больных, рака молочной железы – у 12, метастазы меланомы – у 7, колоректального рака – у 3, метастазы без выявленного первичного очага – у 2, аденокарциномы яичника – у 1, почечноклеточного светлоклеточного рака – у 1, метастазы других опухолей экстракраниальной локализации – у 2.При оценке статистической достоверности сопоставимости групп по морфологическому строению внутримозговых метастазов тестом Манн-Уитни, было получено p=0,81, что подтвердило сопоставимость групп.

Проведен анализ дооперационных нейровизуализационных данных (МРТ и/или КТ головного мозга с контрастным усилением) по локализации внутримозговых метастазов подвергнутых лечению. Так в группе исследования в больших полушариях головного мозга локализовались метастазы у 26 (76%) больных, а в мозжечке – у 8 (24%) больных, в контрольной группе – у 27 (70%) и 13 (30%), соответственно, статистически достоверной разницы между группами нет (тест Манн-Уитни, p=0,4).

В группе исследования размер метастаза не превышал 30 мм у 10 больных (29,4%), был более 30 мм – у 24 (70,6%), в контрольной группе – у 9 (22,5%) и 31 (77,5%) соответственно, p=0,22 (методом Манн-Уитни), что позволяет говорить о сопоставимости групп.

Основным клиническим проявлением метастатического поражения головного мозга в основной и контрольной группах явились – головные боли.


^ Методика комплексного лечения, включающая хирургическое удаление опухоли, интраоперационную флюоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию.

В нашем исследовании применялся препарат Аласенс (препарат для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии злокачественных опухолей производства ФГУП «ГНЦ «НИОПИК», регистрационное удостоверение Р №002148/01 – 2003 от 27.01.2003.).

Интраоперационная ФД проводилась с использованием методик визуального определения флюоресцентного изображения и локальной флюоресцентной спектроскопии. Для визуального изучения флюоресценции использовали установку «D-Light AF System» KarlStorz (Германия), для проведения локальной флюоресцентной спектроскопии - установку «LESA-01-BIOSPEC» (Россия). При проведении локальной флюоресцентной спектроскопии рассчитывали диагностический параметр (ДП) характеризующий интенсивность флюоресценции Аласенс-индуцированного ППIX в обследуемых тканях. ДП рассчитывался как отношение площади пика флюоресценции ППIX (620-660 нм), к площади пика отраженного лазерного излучения (520-540 нм).

Для проведения интраоперационной фотодинамической терапии использован диодный лазер «ЛФТ – 630 – 01 – БИОСПЕК» (Россия) и с длиной волны 635 нм., соответствующей пику поглощения Аласенс-индуцированного ППIX, стерильные оптоволоконные световоды с цилиндрическими диффузорами и баллон-катетеры.

Интраоперационная ФД и ФДТ у больных проводилась в три этапа:

1-й этап: Препарат Аласенс в дозе 20-25 мг/кг массы тела больного, растворенный непосредственно перед применением в 100 мл негазированной питьевой воды, принимают внутрь за 2-2,5 часа до начала эндотрахеального наркоза.

2-й этап: Через 2-2,5 часа после приема внутрь раствора Аласенса начинают эндотрахеальный наркоз и операцию, включающую трепанацию костей черепа, формирование доступа к опухоли мозга, удаление опухоли под контролем интраоперационной флюоресцентной диагностики.

Вначале выполняют осмотр в белом свете с регистрацией и измерением видимых опухолевых очагов, в случае если они дифференцируются от нормальной ткани мозга, затем в режиме флюоресценции с оценкой наличия или отсутствия флюоресценции опухолевой и нормальной ткани головного мозга (рис. 1). После этого производят удаление опухоли до визуально неизменного вещества мозга.

а.б.

Рисунок 1.Метастатическая опухоль головного мозга: а. – вид головного мозга и внутримозгового метастаза при белом свете, б. – режим флюоресценции (красным светится опухоль, темно-синим – мозговая ткань).

После полного удаления опухоли производят осмотр ложа удаленной опухоли во флюоресцентном режиме. При выявлении очагов флюоресценции на стенках послеоперационной полости (рис. 2) производят их удаление с последующим морфологическим исследованием.

а. б.

Рисунок 2. Выявление очагов флюоресценции на стенках полости удаленной опухоли: а. – полость удаленной опухоли при белом свете, б. – режим флюоресценции (красным светится опухоль, темно-синим – мозговая ткань).

Также мы проводили биопсию с морфологическим исследованием из не флюоресцирующих участков мозга. На стадии отработки методики выполняли локальную флюоресцентную спектроскопию флюоресцирующих и нефлюоресцирующих тканей (рис. 3).



^ Рисунок 3. Измерение интенсивность флюоресценции Аласенс-индуцированного ППIX в обследуемых тканях.

3-й этап: Сразу после хирургического удаления опухоли и тщательного гемостаза биполярной коагуляцией проводился сеанс ФДТ с использованием цилиндрического диффузора, устанавливаемого в специальный баллон из прозрачного пластического материала диаметром, соответствующим диаметру послеоперационной полости. Облучение стенок послеоперационной полости проводилось с плотностью мощности 70-130 мВт/см2 и плотностью энергии 80-100 Дж/см2 (рис. 4).



^ Рисунок 4. Сеанс интраоперационной фотодинамической терапии

Длительность сеанса ФДТ зависела от размера полости удаленной опухоли, и в каждом случае рассчитывалась индивидуально. Длительность сеанса ФДТ была от 10 до 25 минут.

После окончания сеанса ФДТ проводилась проверка гемостаза, после которой твердая мозговая оболочка ушивалась герметично, костный лоскут устанавливался на место, послойно ушивались мягкие ткани. На этом операция заканчивалась.

Разработанный нами алгоритм флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии при хирургическом лечении метастатических опухолей головного мозга представлен в приложении 1.

Побочных эффектов после введения препарата «Аласенс» в нашем исследовании не отмечено, стоит отметить, что все пациенты соблюдали охранительный световой режим в течение 24 часов после введения «Аласенса».

^ Результаты флюоресцентной диагностики.

У всех больных в группе исследования зарегистрировано отсутствие визуально определяемой флюоресценции неизмененной ткани головного мозга, величина ДП варьировала от 0,2 до 2,4 усл. ед. (в среднем – 0,8±0,7 усл. ед.). Флюоресценция опухолей была зарегистрирована у 32 из 34 пациентов. Отсутствие флюоресценции опухоли в двух наблюдениях связано с тем, что в одном наблюдении был диагностирован метастаз пигментной меланомы (ДП в опухоли = 0,04 усл.ед., ДП в нормальной ткани головного мозга = 1,5 усл.ед.), в другом была нарушена методика введения Аласенса (препарат был введен во время операции через назогастральный зонд) (ДП в опухоли = 0,1 усл.ед., ДП в нормальной ткани головного мозга = 0,3 усл.ед.).

Всего было взято 136 биоптатов у 34 больных: 98 – из флюоресцирующих тканей и 38 из не флюоресцирующих тканей. При этом морфологическое заключение было следующим: во всех биоптатах флюоресцирующей ткани выявлена опухоль, в 3 из 38 биоптатов не флюоресцирующей ткани выявлена опухоль (это было у 2-х больных, у которых не отмечено флюоресценции в связи с тем, что в одном случае была пигментная меланома, в другом – нарушение методики введения Аласенса). Таким образом, чувствительность метода составила 92,1%, специфичность – 100%.

Изучены особенности распределения Аласенс-индуцированного ППIX в зависимости от срока между введением Аласенса и проведением флюоресцентной диагностики. Показано, что оптимальный срок проведения ФД и ФДТ у больных с метастатическим поражением головного мозга составляет 3-5 часов после введения Аласенса (рис.5).



^ Рисунок 5. Флюоресценция Аласенс-индуцированного ППIX (условные единицы) и флюоресцентная контрастность опухоль/норма в разные сроки проведения ФД.

В группе больных со сроком 3-5 часов после введения Аласенса интенсивность флюоресценции в опухолевой ткани составляла от 8,6 до 22,3 усл. ед. (в среднем 15,4±5,0усл.ед.), в нормальной ткани мозга – от 0,2 до 2,4 усл. ед. (в среднем 0,8±0,7 усл. ед.). В группе больных со сроком 7-8 часов после введения Аласенса интенсивность флюоресценции в опухолевой ткани составляла от 3,8 до 4,1 усл. ед. (в среднем 3,95±0,15 усл.ед.), в нормальной ткани мозга от 0,4 до 0,9 усл. ед. (в среднем 0,65±0,25 усл.ед.). Флюоресцентная контрастность опухоль/нормальная ткань головного мозга в группе больных с интервалом 3-5 ч составляла от 7,5 до 70,5 (в среднем 28,8±20,2), в группе больных с интервалом в 7-8 ч - от 4,4 до 10,2 (в среднем 6,6±3,1). Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень флюоресценции, а соответственно и накопления Аласенс-индуцированного ППIX в опухоли, а также флюоресцентной контрастности опухоль/норма зависят от времени между введением Аласенса и проведением ФД (p=0,01, тест Манн-Уитни).

Были проанализированы данные по интенсивности флюоресценции ППIX в опухоли в зависимости от морфологической структуры метастаза в группе больных со сроком проведения ФД через 3-5 ч после введения Аласенса. В среднем интенсивность флюоресценции составила: при немелкоклеточном раке легкого (НМКРЛ) – 17,4±7,4 усл. ед., при раке молочной железы – 11,2±3,9усл.ед., при нейроэндокринном раке – 9,7±4,1, при раке яичников – 14,1±3,0, при почечноклеточном светлоклеточном раке – 21,1±4,9, при пигментной меланоме – 0,04.



Диаграмма 1. Интенсивность флюоресценции внутримозговых метастазов разной морфологической структуры и нормальной ткани мозга (усл.ед.).

Флюоресцентная контрастность опухоль/нормальная ткань мозга в среднем составила: при НМКРЛ – 27,9, при раке молочной железы – 33,9, при нейроэндокринном раке – 7,5, при раке яичников – 58,8, при почечноклеточном светлоклеточном раке – 13,5.

В независимости от морфологической структуры внутримозговых метастазов – зарегистрирована интенсивная флюоресценция всех опухолей с высокой флюоресцентной контрастностью, исключая метастаз пигментной меланомы, при котором флюоресценция ППIX в опухоли была минимальна.

^ Результаты комплексного лечения.

Эффективность лечения оценивалась по следующим параметрам: радикальность операции (по результатам послеоперационной МРТ и/или КТ головного мозга с контрастным усилением проведенным в первые сутки после операции), продолжительность безрецидивного периода (выживаемость без рецидива в зоне проведеннного хирургического лечения без или с интраоперационной ФД и ФДТ) по МРТ/КТ головного мозга с контрастным усилением каждые 2-3 месяца, продолжительность жизни больных после выявления метастатического поражения головного мозга.

По данным послеоперационной диагностики (МРТ/КТ головного мозга с контрастным усилением) радикального удаления внутримозговых метастазов в контрольной группе удалось достичь у 79,5% больных, а в группе исследования – у 100%.

Период наблюдения за больными составил от 6 до 39 месяцев. Проанализировав выживаемость методом Каплан-Майера в группе исследования и в контрольной группе в целом и по RPA-классам в каждой группе, мы выявили, что выживаемость выше в группе с ФД и ФДТ, как в целом, так и в каждом RPA-классе. Медиана выживаемости в группе с ФД и ФДТ – 9,5 месяцев, в контрольной группе – 7 месяцев (p<0,01) (рис.7); в 1 RPA-класс в группе исследования – 14,5 месяцев, в контрольной группе 11 месяцев (p=0,4); 2 RPA-классе – 11,5 и 7 месяцев (p<0,05); в 3 RPA-классе – 8 и 5 месяцев (p<0,01), соответственно.

Также методом Каплан-Майера оценивалась безрецидивная выживаемость. Медиана безрецидивной выживаемости составила в группе исследования – 8 месяцев, в контрольной группе 4,5 месяца (p<0,01) (рис.8), в 1 RPA-классе в группе исследования – 12,5 месяцев, в контрольной группе – 7,5 месяцев (p=0,5), в 2 RPA-классе – 9,5 и 5 месяцев (p<0,05), в 3 RPA-классе – 6,5 и 3 месяца (p<0,01), соответственно.



Рисунок 7. Общая выживаемость больных



Рисунок 8. Безрецидивная выживаемость.

Продолженный рост метастаза в сроки от 1 до 6 месяцев диагностирован: в группе исследования – у 1 из 34 больных (2,85%), в контрольной группе – у 13 из 40 пациентов (32,5%). В более поздние сроки у 1 пациента в каждой из групп. Таким образом, рецидив удаленного метастаза в группе исследования развился у 2 больных (5,9%) и у 14 больных (35%) в контрольной группе (p<0,05) (диагр.2).



^ Диаграмма 2. Локальный рецидив внутримозгового метастаза.

В группе исследования 15 больных умерли из-за прогрессирования онкологического заболевания, 1 больная из-за продолженного роста внутримозгового метастаза, в контрольной группе умерло 19 больных из-за прогрессирования онкологического заболевания, 3 больных по неонкологическим причинам (инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, панкреонекроз на фоне проведения химиотерапии), 8 больных из-за продолженного роста внутримозговых метастазов.


Выводы

1. Разработанный и внедренный комплексный метод лечения, включающий хирургическое удаление внутримозгового метастаза, интраоперационную флюоресцнтную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс у больных с метастатическим поражением головного мозга показал высокую эффективность в лечении внутримозговых метастазов за счет повышения абластичности операции.

2. Интраоперационная флюоресцентная диагностика у больных с метастатическим поражением головного мозга различной гистологической структуры является высокоэффективной (чувствительность метода составила 92,1%, специфичность – 100%), что позволяет повысить радикальность хирургического удаления внутримозговых метастазов.

3. Применение комплексного метода, включающего хирургическое удаление, интраоперационную флюоресцнтную диагностику и фотодинамическую терапию с препаратом Аласенс у больных с метастатическим поражением головного мозга позволило увеличить медиану безрецидивного периода на 3,5 месяца и медиану выживаемости на 2,5 месяца, снизить количество рецидивов внутримозговых метастазов с 35% до 5,9%.

4. Побочных эффектов связанных с применением интраоперационной флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии, при условии соблюдения светоохранительного режима в течение 24 часов после приема Аласенса, не отмечено.

5. Проведение интраоперационной флюоресцентной диагностики и интраоперационной фотодинамической терапии с препаратом Аласенс показано всем больным с метастатическими опухолями головного мозга, которым может быть проведено хирургическое лечение.


^ Практические рекомендации

  1. Оптимальное время проведения интраоперационной ФД и ФДТ составляет 3 – 5 часов после введения препарата Аласенс внутрь в дозе 20-25 мг/кг.

  2. Необходимо осуществлять введение препарата Аласенс внутрь за 2-2,5 часа до интубационного наркоза.

  3. Локальная флюоресцентная спектроскопия является высокоэффективным методом, который позволяет оптимизировать методики ФД и ФДТ и может применяться при их разработке.

  4. Проводить интраоперационную ФДТ необходимо с использованием баллон-катетера и цилиндрического световода, заполняя баллон-катетер стерильной светопроводящей жидкостью (физиологическим раствором).

  5. Перед проведением сеанса интраоперационной ФДТ необходимо проводить тщательный гемостаз полости удаленной опухоли

  6. Необходимо соблюдение светоохранительного режима в течение 24 часов после введения препарата Аласенс.

^ Список опубликованных работ

  1. Куржупов М.И. «Исторические аспекты развития фотодинамической терапии в нейроонкологии». Материалы 1-го съезда нейрохирургов Республики Казахстан с международным участием, Республика Казахстан, Астана,22-24 июля 2009, журнал «Нейрохирургия и неврология Казахстана», 2009; 2,3 (15,16): 35. ISSN 1813-3908.

  2. Filonenko E.V., Reshetov I.V., Kurzhupov M.I., Zaytsev A.M., Shelesko A.A. «The results of the first experience of intraoperative Fluorescent Diagnostics and Photodynamic Therapy of brain metastasis». Materials13th Congress of the European Society for Photobiology in conjunction with the 2nd Conference of the European Platform for Photodynamic Medicine (EPPM)».Wroclaw, Poland,5-10 September 2009, 753.

  3. ^ Куржупов М.И., Чиссов В.И, Решетов И.В., Зайцев А.М., Шелеско А.А, Лошаков В.А., Филоненко Е.В. «Интраоперационная флуоресцентная навигация и фотодинамическая терапия у больных с метастатическим поражением головного мозга».Материалы Второго Международного форума по нанотехнологиям. Российская Федерация, Москва,6-8 октября 2009, 900-901.

  4. ^ Куржупов М.И., Лошаков В.А., Филоненко Е.В., Решетов И.В., Зайцев А.М.«Интраоперационная флуорисцентная навигация и фотодинамическая терапия больных метастатическим поражением головного мозга». Материалы конференции «Нанотехнологии в онкологии». Российская Федерация, Москва,9-10 октября 2009.

  5. Зайцев А.М., Филоненко Е.В., Соколов В.В., ^ Куржупов М.И. «Интраоперационная флуоресцентная навигация и фотодинамическая терапия метастатических поражений головного мозга». Материалы конференции «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии», совместно с «VII съездом онкологов России» Российская Федерация, Москва, 29-30 октября 2009; Том 1, 205-206.

  6. Решетов И.В., Зайцев А.М., Филоненко Е.В., КуржуповМ.И. «Опыт применения интраоперационной фотодинамической терапии в сочетании с флуоресцентной навигацией при лечении метастатического поражения головного мозга». Материалы «Международный онкологический научно-образовательный форум ОНКОХИРУРГИЯ-2010 «В будущее через новые технологии»».Российская Федерация, Москва, 31 мая – 2 июня 2010; спецвыпуск журнала «Онкохирургия», 2010, 149.

  7. ^ Куржупов М.И., Зайцев А.М., Лошаков В.А., Филоненко Е.В. «Роль интраоперационной фотодинамической терапии в комплексном лечение метастазов в головной мозг», Журнал вопросы нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко, 2010;3: 62 – 66. ISSN 0042-8817

  8. Решетов И.В., Зайцев А.М., КуржуповМ.И. «Длительный безрецидивный период у больного с метастазом рака легкого в головной мозг после комбинированного лечения», Российский онкологический журнал, 2010; 4: 43 – 45. ISSN 1028 – 9984.

  9. Куржупов М.И., Филоненко Е.В., Лошаков В.А., Зайцев А.М. «Фотодинамическая терапия в нейроонкологии», Российский онкологический журнал, 2010;4: 45 – 49. ISSN 1028 – 9984.

  10. Чиссов В.И., Филоненко Е.В., Решетов И.В., Зайцев А.М., Лошаков В.А., Куржупов М.И., Шелеско А.А., Яникова А.Г., Лощенов В.Б., Франк Г.А., Бобров А.Н. «Интраоперационная флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия у больных с метастатическим поражением головного мозга», Российский онкологический журнал, 2011; 2: 4 – 7. ISSN 1028-9984.

  11. Куржупов М.И., Зайцев А.М., Филоненко Е.В. «Длительный безрецидивный период у больного с метастазом рака почки в головной мозг после хирургического удаления с интраоперационной фотодинамической терапией», Российский онкологический журнал, 2011; 1: 41 – 42.

  12. Куржупов М.И., Решетов И.В., Филоненко Е.В., Зайцев А.М. «Комплексное лечение метастазов в головной мозг с использованием интраоперационной фотодинамической терапии», журнал «Онкохирургия», 2010; 2: 63 – 65. ISSN 2077 – 4330.

  13. Kurzhupov M.I. «Intra-operative fluorescent navigation (IFN) and intra-operative photodynamic therapy (IPDT) for the treatment of brain metastases». Материалыконференции 1st German – Russian Oncology Symposium, Munich, Germany; 25 – 26 June 2010, Announcement / Medical Laser Application 2010; 25: 189.

  14. Зайцев А.М., Куржупов М.И. «Метастазы в головной мозг – не приговор», Медицинский вестник2010; 22 (527): 9.

  15. Куржупов М.И., Зайцев А.М., Лошаков В.А., Филоненко Е.В., «Лечение больных с метастатическим поражением головного мозга», журнал «Онкохирургия», 2010; Том 2; 4: 45-51, ISSN 2077-4330.

  16. Chissov V.I., Reshetov I.V., Fionenko E.V., Zaytsev A.M., Kurzhupov M.I., Kusmin S. «Intra-operative fluorescent navigation and intra-operative photodynamic therapy with Alasens for brain metastases treating»; Materials 8-th International Symposium on «Photodinamic Therapy and Photodiagnosis in Clinical Practice». Brixen/ Bressanjne (South Tyrol) Italy, October 6-9, 2010, CT-2.



Приложение 1. Алгоритм флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии.

полотно 25


Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России iconРабота выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн

Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России iconРабота выполнена в нии нейрохирургии им акад. Н. Н. Бурденко рамн

Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России iconГ. Л. Кобяков нии нейрохирургии им акад. Н. Н. Бурденко рамн, Москва 2004 г

Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России iconГлавный военный клинический госпиталь имени акад. Н. Н. Бурденко, Москва

Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России iconАвтореферат диссертации на соискание ученой степени
Работа выполнена в лаборатории химической геномики Учреждения Российской академии медицинских наук...
Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России iconМетодика комплексной защиты тканей зубов и пародонта после одонтопрепарирования в клинике ортопедической
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования...
Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России iconАнализ биометрических изменеий верхней челюсти при двухэтапной уранопластике 14. 00. 21 стоматология
Работа выполнена на кафедре стоматологии детского возраста в Государственном образовательном учреждении...
Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России iconРанняя диагностика и комплексная терапия вторичного остеопороза у женщин в постменопаузе 14. 01.
Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская...
Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России icon«Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова»
Работа выполнена в ФгВоу впо «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» мо РФ
Работа выполнена в нии нейрохирургии имени акад. Н. Н. Бурденко рамн и мниои имени П. А. Герцена Минзравсоцразвития России icon«Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова»
Работа выполнена в фгвоу впо «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» мо РФ
Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы