Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы icon

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы





НазваниеПрофилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы
страница2/5
Дата01.07.2013
Размер0.96 Mb.
ТипДокументы
1   2   3   4   5

Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты

^ ММА имени И.М. Сеченова


Антитела к фосфолипидам (аФЛ) – гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже нейтральными фосфолипидами и (или) фосфолипидсвязывающими сывороточными белками. Внедрение радиоиммунологического, а затем и иммуноферментного метода определения антител к кардиолипинам (аКЛ) способствовало более глубокому пониманию роли аФЛ при заболеваниях человека. Оказалось, что аФЛ являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно–сосудистые и гематологические нарушения [1]. Начиная с 1986 года, этот симптомокомплекс стали обозначать, как антифосфолипидный синдром (АФС) [2], а в 1994 году на международном симпозиуме по аФЛ было предложено называть АФС синдромом Hughes – по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы [3]. Несмотря на достаточной большой период времени, прошедший с момента описания АФС, до сих пор у практических врачей нередко возникают трудности при постановке диагноза, дифференциальной диагностике и лечении данного синдрома.

АФС вначале был описан, как вариант системной красной волчанки (СКВ). Однако очень скоро было показано, что АФС может развиваться при других аутоиммунных ревматических и неревматических заболеваниях, злокачественных новообразованиях, на фоне инфекций и приема ряда лекарственных препаратов [4]. Более того, оказалось, что связь между гиперпродукцией аФЛ и тромботическими нарушениями имеет более универсальный характер и может наблюдаться в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого–либо другого заболевания. Это послужило основанием для введения термина первичный АФС [5]. Полагают, что примерно половина больных АФС страдают первичной формой заболевания. Однако является ли первичный АФС самостоятельной нозологической формой, до конца не ясно. Имеются данные о том, что первичный АФС иногда может быть вариантом начала СКВ [6], и наоборот, у некоторых больных с «классической» СКВ в дальнейшем на первый план могут выходить признаки АФС, которые и определяют прогноз болезни.

Сведений об истинной распространенности АФС в популяции на сегодня нет. Заболевание чаще развивается в молодом возрасте и нередко встречается у детей, даже у новорожденных [7]. В общей популяции АФС чаще выявляется у женщин, однако при первичном АФС половые различия нивелируются [8].

При АФС могут поражаться сосуды любого калибра и локализации – от капилляров до крупных венозных и артериальных стволов. Поэтому спектр клинических проявлений этой патологии чрезвычайно разнообразен и зависит от локализации тромбоза. По современным представлениям, основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, обусловленная невоспалительным и/или тромботическим поражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией [9]. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно–сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно–кишечного тракта. С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие привычного невынашивания беременности. Наиболее часто встречающиеся клинико–лабораторные признаки АФС представлены в таблице [10].



Необходимо иметь в виду, что если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем в подавляющем большинстве случаев наблюдается тромбирование артерий и наоборот [21].

Лабораторная диагностика АФС основана в первую очередь на определении волчаночного антикоагулянта (ВА) с помощью функциональных тестов и аКЛ иммуноферментным методом с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина. АКЛ могут относиться к различным изотипам иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA).

Клиническое значение аФЛ зависит от того, связано ли их присутствие в сыворотке крови с развитием проявлений, характерных для АФС. Так, клинические проявления АФС наблюдаются у 30% больных с положительным ВА и у 30–50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG–аКЛ [11]. Необходимо отметить, что нередко выявляемое на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций повышение уровня аФЛ (как правило, транзиторное) редко сопровождается развитием тромботических осложнений. Это связывают с различиями в иммуннологических свойствах аФЛ при АФС и инфекционных заболеваниях [12]. Следует также иметь в виду, что при ряде ревматических заболеваний гиперпродукция аФЛ может быть не связана с тромбозами. Например, было показано, что увеличение уровня аКЛ у больных ревматической полимиалгией ассоциируется не с тромботическими осложнениями, а с наличием гигантоклеточного артериита [13]. Cходные результаты были получены и при изучении аФЛ при других формах системных васкулитов. Несмотря на нередкое обнаружение аКЛ при ревматоидном васкулите и таких заболеваниях, как неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу), узелковый полиартериит, облитерирующий тромбангиит, четкой связи с развитием клинических проявлений АФС не прослеживается. Это позволяет предположить, что патогенетические механизмы тромботических осложнений при васкулитах отличны от таковых, которые лежат в основе АФС. Они обусловлены воспалительными изменениями в сосудистой стенке, приводящими к стенозированию и/или окклюзии просвета сосуда, что само по себе сопровождается повышенным риском тромбообразования [12].

Повышение уровня аКЛ было отмечено у больных с активной СКВ без АФС (при этом титры антител и их динамика хорошо коррелировали с показателями активности заболевания), а также при других системных ревматических заболеваниях, острой ревматической лихорадке и даже при остеоартрозе [12,14]. Кроме того, частота обнаружения IgG–аКЛ в сыворотках здоровых людей варьирует от 0 до 14%, составляя в среднем 2–4%. Таким образом, однократное обнаружение аФЛ не может служить основанием для постановки диагноза АФС.

Немаловажное значение имеют и титры аФЛ. С развитием клинических проявлений АФС лучше всего коррелируют умеренные и высокие уровни IgG–аКЛ (>40 GPL), тогда как диагностическое значение более низких уровней аКЛ представляется сомнительным [11,15].

В настоящее время интенсивно изучается клиническое значение антител к фосфолипидсвязывающим белкам, в первую очередь антител к 2–гликопротеину–1 (2–ГП–1). Установлено, что синтез именно антител к 2–ГП–1 ассоциируется с развитием тромботических нарушений в рамках АФС и лучше коррелирует с развитием тромбозов, чем обнаружение аКЛ [16] . Как предполагается, при определении аКЛ с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина выявляются как 2–ГП–1–зависимые, так и 2–ГП–1–независимые антитела, что снижает и специфичность результатов. Таким образом, методы определения аФЛ для диагностики АФС требуют дальнейшего совершенствования. Несмотря на более высокую специфичность ВА для АФС, этот метод пока не стандартизован на международном уровне [17]. Недостаточно корректная постановка лабораторных тестов и трактовка получаемых результатов приводит к гипердиагностике АФС и назначению необоснованного лечения.

Характерной особенностью АФС является рецидивирование тромбозов. К сожалению, достоверные предикторы развития этого осложнения отсутствуют [19,20]. Возможно, что более специфичным маркером рецидивирования тромботических осложнений могут оказаться антитела к 2–ГП–1.

Венозный тромбоз является основным проявлением АФС и встречается в 2 раза чаще, чем артериальный [22]. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но могут встречаться и в печеночных, аксиллярных, подключичных, почечных, поверхностных и других. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда вызывающие развитие легочной гипертензии. Полагают, что АФС (чаще первичный, чем вторичный) – вторая по частоте причина синдрома Бадда–Киари [23]. Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, – наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Полагают, что у женщин моложе 50 лет частота инсультов, ассоциирующихся с аФЛ, достигает 40% [24].

С точки зрения дифференциальной диагностики наличие тромботических осложнений нельзя связывать только с АФС. В целом в популяции только у 10% больных с венозными тромбозами обнаруживаются аФЛ [25]. Известно, что рецидивирующие тромбозы (главным образом венозные) могут быть обусловлены наследственным дефицитом белков С, S и антитромбина III. По данным эпидемиологических исследований, у 12,9% пациентов (из 2132 обследованных) с венозными тромбозами имелись различные наследственные дефекты естественных антикоагулянтов (в первую очередь белка S), и только у 4,1% были обнаружены аФЛ [26]. Хорошо известно о связи рецидивирующих тромбозов с наличием мутаций Leiden в гене Y фактора свертывания крови и в гене протромбина [27]. Нередко в развитии тромботических осложнений у одного и того же пациента могут играть роль несколько факторов. Например, у больных с наследственными тромбофилиями в половине случаев тромботические осложнения ассоциируются с такими факторами риска, как ожирение, хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, беременность или прием оральных контрацептивов. Ряд патологических состояний (нефротический синдром, злокачественные новообразования, миелопролиферативные заболевания, гипергомоцистеинемия, серповидно–клеточная анемия и др.) тесно связывают с повышенным риском тромбоза глубоких и поверхностных вен.

Проведение дифференциальной диагностики тромбоза коронарных и мозговых артерий (с одной стороны, наиболее частого артериального тромбоза при АФС, а с другой стороны – характерная локализация атеросклеротического поражения сосудов) усложняет тот факт, что в настоящее время обсуждается взаимосвязь между продукцией аФЛ и ускоренным развитием атеросклероза. Однако даже при тяжелом атеросклерозе, приводящем к полной окклюзии просвета сосуда, как правило, отсутствуют другие клинические проявления, характерные для АФС.

Тщательный сбор анамнеза, с уточнением семейной предрасположенности к тромбофилии, анализ спектра клинических проявлений и факторов риска развития тромбоза (как наследственных, так и приобретенных) наряду с определением уровня аФЛ являются основными компонентами постановки диагноза.

Наиболее характерным проявлением АФС является акушерская патология (привычное невынашивание беременности, повторные эпизоды антенатальной гибели плода), частота которой может достигать 80%. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще во II и III триместре [28]. Риск выкидышей коррелирует с увеличением концентрации IgG–аКЛ [29]. Кроме того, синтез аФЛ ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклапмсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами [30]. Неблагоприятные исходы нередко регистрируются и при беременности, наступившей на фоне тяжелой экстрагенитальной патологии и/или сопровождающейся развитием специфических осложнений гестационного процесса. Таким образом, при анализе взаимосвязи между акушерской патологией и наличием АФС, как и в случае с тромботическими осложнениями, следует обязательно исключать факторы, которые могут быть потенциальной причиной предыдущих выкидышей (невынашивание эндокринного или воспалительного генеза; невынашивание, связанное с аномалиями развития половых органов, с наличием миомы матки, истмико–цервикальной недостаточности) или приводить к неблагоприятным исходам гестационного процесса (так называемая группа беременности высокого риска) [31].

В 1999 году были предложены предварительные классификационные критерии [32], в соответствии с которыми диагноз АФС считается достоверным при сочетании хотя бы одного клинического с, по меньшей мере, одним лабораторным признаком.

Клинические:

  • Сосудистый тромбоз: 1 и более эпизодов тромбоза (артериального, венозного, тромбоза мелких сосудов). Тромбоз должен быть подтвержден при помощи инструментальных методов или морфологически (морфология – без значительного воспаления сосудистой стенки).

  • Патология беременности:

– один и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель беременности, или

– один и более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель беременности из–за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности, или

– три и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недели беременности (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений).

Лабораторные:

– положительные акЛ класса IgG и/или IgM (определяемые при помощи стандартизированного ИФМ для 2–ГП–1 зависимых аКЛ) и /или

– положительный волчаночный антикоагулянт (определяемый стандартизированным методом).

При этом положительные результаты лабораторных тестов должны быть зарегистрированы не менее 2 раз, с интервалом не менее 6 недель.

Таким образом, исходя из вышеприведенных критериев, у пациентки с СКВ, с рецидивирующими венозными тромбозами и 2 абортами на ранних сроках, с дважды положительными результатами определения аКЛ, диагноз АФС не вызывает сомнения. У молодого мужчины с тромбозом поверхностных вен нижних конечностей и минимальным повышением (при однократном исследовании) уровня аКЛ, следует, наряду с повторным определением аФЛ, исключить и другие причины развития данного осложнения. Совершенно неправомочен диагноз АФС у молодой женщины с первой беременностью с однократными положительными результатами определения аФЛ.

Дифференциальная диагностика АФС, как уже отмечалось, проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями. С другой стороны, при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений, которые могут имитировать различные заболевания: васкулит, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. Полагают, что АФС должен быть заподозрен при развитии тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста. Его следует исключать при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случаях некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании [33].

Ведение больных АФС представляет сложную проблему. Это обусловлено неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок в следующих случаях: у больных молодого возраста с персистирующим высоким уровнем аФЛ, при наличии рецидивирующих тромбозов и акушерской патологии в анамнезе, при других факторах риска тромботических нарушений (наследственных, приобретенных, их сочетания), при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов.

Ведение больных АФС основывается на назначении антикоагулянтов непрямого действия и антиагрегантов (в первую очередь низких доз ацетилсалициловой кислоты), которые широко применяются для профилактики тромбозов. Однако использование этих препаратов имеет при АФС свои особенности, что прежде всего связано с более высоким риском рецидивирования тромбозов, чем в общей популяции больных тромбофилией, а также с необходимостью лечения ведущего заболевания (при вторичном АФС) [34].

Полагают, что у больных с высоким уровнем аФЛ в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) следует ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (80 мг в сутки). Однако эти лица нуждаются в тщательном динамическом наблюдении, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок.

Что касается больных с клиническими признаками АФС (в первую очередь с тромбозами), то им показана более агрессивная антикоагулянтная терапия. Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у больных с достоверным вторичным и первичным АФС при лечении высокими дозами непрямого антикоагулянта варфарина, позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне более 3–4 по международному нормализационному индексу (INR), отмечается достоверное снижение частоты рецидивирования тромбозов [35]. В то же время терапия антикоагулянтами сопряжена с рядом трудностей. Во–первых, это связано с увеличением риска кровоточивости, и данное осложнение может по своей тяжести превосходить пользу от профилактики тромбоза. Во–вторых, у части больных рецидивирование тромбоза отмечается после прекращения терапии антикоагулянтами. В–третьих, у больных АФС могут наблюдаться выраженные спонтанные колебания INR, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином [36]. Однако все вышеперечисленное не должно являться препятствием для проведения активной антикоагулянтной терапии у тех больных, кому она жизненно необходима. В настоящее время большинство исследователей рекомендуют в случае наличия так называемых «больших» тромбозов (тромбозы глубоких вен, ТЭЛА, артериальные тромбозы), с частым рецидивированием, пожизненно назначать терапию антикоагулянтами под контролем INR [37]. Недавно было установлено, что лечение варфарином в относительно низкой дозе (INR в пределах 2,0–2,9) столь же эффективно для профилактики рецидивирования венозных тромбозов, как и более высокие дозы препарата [38]. Необходимо иметь в виду, что варфарин может взаимодействовать с рядом лекарственных препаратов, которые при сочетанном назначении как снижают (барбитураты, эстрогены, антациды, противогрибковые и противотуберкулезные препараты), так усиливают его антикоагулятное действие (НПВП, антибиотики, пропранолол, ранитидин и пр.). Следует дать определенные рекомендации и по поводу диеты, так как богатая витамином К пища (печень, зеленый чай, листовые овощи – брокколи, шпинат, брюссельская и кочанная капуста, репа, салат–латук) способствует развитию резистентности к варфарину.

Само по себе лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами при АФС, как правило, неэффективно, за исключением ситуаций, когда их назначение продиктовано активностью основного заболевания (например, при СКВ). Кроме того, длительная глюкокортикоидная терапия потенциально может увеличивать риск развития тромбозов [4].

Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, не требует лечения или контролируется небольшими дозами глюкокортикоидами. У больных с тромбоцитопений в пределах 50–100 х 109 /л можно использовать небольшие дозы варфарина (INR 2,0–3,0), а более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения внутривенного иммуноглобулина или высоких доз глюкокортикоидов [39].

Лечение больных с акушерской патологией глюкокортикоидами в настоящее время не показано в связи с отсутствием данных о преимуществах такого вида терапии и из–за большой частоты побочных эффектов у матери (синдром Кушинга, диабет, артериальная гипертензия) и плода. Стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы ацетилсалициловой кислоты, которые рекомендуется принимать до, в течение беременности и после рождения ребенка. Во время беременности малые дозы ацетилсалициловой кислоты желательно комбинировать с подкожным введением гепарина. Назначение низкомолекулярных гепаринов снижает риск развития гепарин–индуцированного остеопороза у матери [40]. И только при неэффективности данных схем обсуждается назначение внутривенного иммуноглобулина, экстракорпоральных методов лечения и в крайне редких случаях – глюкокортикоидов [41].

Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы, а универсальные схемы ведения больных, к сожалению, отсутствуют. Спектр клинических проявлений требует проведения широкого дифференциального поиска, внедрения новых высокочувствительных лабораторных методов обследования. Именно поэтому, несмотря на достигнутый за почти 20 лет прогресс в изучении механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению, АФС продолжает оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины. Для решения этой проблемы в первую очередь необходимо объединение усилий специалистов различных областей медицины – ревматологов, кардиологов, невропатологов, акушеров–гинекологов, иммунологов.


Представлены данные об эпидемиологии, этиологии и патогенезе антифосфолипидного синдрома, рассмотрены различные варианты этого заболевания. Даны рекомендации относительно профилактики повторных тромбозов.

The paper presents data on the epidemiology, etiology, and pathogenesis of the antiphospholipid syndrome, considers different types of the disease, and gives recommendations on the prevention of rethromboses.

^ Е.Л. Насонов — Кафедра ревматологии ММА им.И.М. Сеченова
Ye.L. Nasonov — Department of Rheumatology, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy


Изучение антифосфолипидных антител (АФЛА) началось еще в 1906 г., когда Вассерманом был разработан серологический метод диагностики сифилиса (реакция Вассермана). В начале 40-х годов было обнаружено, что основным компонентом, с которым реагируют антитела (“реагины”) в реакции Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид (ФЛ) кардиолипин. В начале 50-х годов в сыворотках больных системной красной волчанкой (СКВ) обнаружили циркулирующий ингибитор свертывания крови, который был назван волчаночным антикоагулянтом (ВА). Вскоре внимание исследователей привлек тот факт, что при СКВ продукция ВА сопровождается не кровоточивостью, а парадоксальным увеличением частоты тромботических осложнений. Разработка методов радиоиммунологического (1983) и иммуноферментного анализа (ИФА) для определения антител к кардиолипину (АКЛ) способствовала расширению исследований, касающихся роли АФЛА при заболеваниях человека. Оказалось, что АФЛА являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. В 1986 г. G. Hughes и соавт. [1] предложили обозначать этот симптомокомплекс как антифосфолипидный синдром (АФС). В 1994 г. на VI международном симпозиуме по АФЛА было предложено называть АФС синдромом Hughes, по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.

^ Диагностические критерии и клинические варианты АФС

   Диагностика АФС основана на определенных сочетаниях клинических признаков и титров АФЛА (табл. 1).
   Выделяют следующие основные формы АФС:
   • АФС у больных с достоверным диагнозом СКВ (вторичный АФС);
   • АФС у больных с волчаночно-подобными проявлениями;
   • первичный АФС;
   • катастрофический” АФС (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом;
   • другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитикоуремический синдром); HELLP-синдром (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, снижение содержания тромбоцитов, беременность); ДВС-синдром; гипопротромбинемический синдром;
   • серонегативный” АФС.
   Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы и в большинстве случаев не коррелируют с изменением титров АФЛА и активностью СКВ (при вторичном АФС). У одних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других – инсультом, у третьих – акушерской патологией или тромбоцитопенией. Полагают, что примерно половина больных АФС страдает первичной формой заболевания. Однако вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС до конца не ясен. Имеются данные о том, что первичный АФС иногда может быть вариантом начала СКВ. Наоборот, у некоторых больных с классической СКВ в дебюте в дальнейшем на первый план могут выходить признаки АФС.

^ Таблица 1. Диагностические критерии АФС

Клинические

Лабораторные

Венозный тромбоз

IgG АКЛ (умеренный/высокий титр)

Артериальный тромбоз

IgM АКЛ (умеренный/высокий титр)

Привычное невынашивание беременности

Положительный ВА-тест

Тромбоцитопения

 

П р и м е ч а н и е. Для постановки диагноза АФС необходимо наличие по крайней мере одного (любого) клинического и одного (любого) лабораторного признака; АФЛА должны выявляться не менее двух раз в течение 3 мес.

Эпидемиология

   Распространенность АФС в популяции неизвестна. АКЛ обнаруживаются в сыворотке у 2 – 4% (в высоком титре – менее чем у 0,2% пациентов), чаще пожилого, чем молодого возраста. АФЛА иногда обнаруживаются у больных воспалительными, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями (ВИЧ-инфекция, гепатит С и др.), у пациентов со злокачественными новообразованиями, на фоне приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и др.). Заболевание чаще развивается в молодом возрасте, чем в пожилом, описано у детей и даже у новорожденных. В общей популяции АФС чаще выявляется у женщин. Однако среди больных первичным АФС отмечается увеличение доли мужчин. Клинические проявления АФС развиваются у 30% больных с ВА и у 30 – 50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG и АКЛ. АФЛА обнаружены у 21% больных молодого возраста, перенесших ИМ, и у 18 – 46% перенесших инсульт, у 12 – 15% женщин с рецидивирующими спонтанными абортами, примерно у трети больных СКВ. В случае обнаружения АФЛА при СКВ риск развития тромбозов увеличивается до 60 – 70%, а при их отсутствии – снижается до 10 – 15%.

^ Таблица 2. Основные клинические проявления АФС

Артериальная окклюзия

Гангрена конечностей, инсульт, окклюзия аорты, инфаркты внутренних органов

Венозная окклюзия

Периферический венозный тромбоз, венозный тромбоз внутренних органов, включая синдром Бадда – Киари, тромбоз портальных вен и надпочечниковую недостаточность

Невынашивание беременности

Рецидивирующие необъяснимые спонтанные аборты в I триместре или потеря плода во II – III триместре; HELLP-синдром.

Гематологические осложнения

Тромбоцитопения, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия

Кожные проявления

Сетчатое ливедо, язвы голени и др.

Неврологические (не связанные с инсультом)

Хорея, судороги, ишемия мозга, синдром, напоминающий рассеянный склероз, мигрень

Почечные нарушения

Почечная недостаточность, АГ

Поражения сердца

Поражение клапанов сердца, инфаркт миокарда, внутрисердечный тромбоз

Костные нарушения

Асептический некроз, транзиторный остеопороз (?)

Катастрофический АФС

Почечная недостаточность с АГ, легочная недостаточность, неврологические нарушения, респираторный дистресс-синдром, периферическая гангрена

^ Этиология и патогенез

   Причины АФС неизвестны. Повышение уровня (как правило, транзиторное) АФЛА наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций, но тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются редко. Это определяется различиями в иммунологических свойствах АФЛА у больных АФС и инфекционными заболеваниями. Тем не менее предполагают, что развитие тромботических осложнений в рамках АФС может быть связано с латентной инфекцией. Отмечено повышение частоты обнаружения АФЛА в семьях больных АФС, описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи и определенная связь между гиперпродукцией АФЛА и носительством некоторых антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также генетическими дефектами комплемента.
   АФЛА – гетерогенная популяция антител, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Взаимодействие АФЛА с фосфолипидами представляет собой сложный феномен, в реализации которого важную роль играют так называемые кофакторы. Установлено, что АКЛ связываются с кардиолипином в присутствии “АКЛ кофактора”, который был идентифицирован как 2-гликопротеин I (2-ГПI). 2-ГПI – гликопротеин с мол. массой 50 кД, присутствующий в нормальной плазме в концентрации примерно 200 мкг/мл и циркулирующий в ассоциации с липопротеинами (он также обозначается как аполипопротеин Н). Он обладает естественной антикоагулянтной активностью. Антитела, присутствующие в сыворотке больных АФС, на самом деле распознают антигенные детерминанты не анионных фосфолипидов (кардиолипин), а конформационные эпитопы (“неоантиген”), формирующиеся в процессе взаимодействия 2-ГПI с фосфолипидами. Напротив, в сыворотке больных инфекционными заболеваниями присутствуют главным образом антитела, реагирующие с фосфолипидами в отсутствие 2-ГПI.
   АФЛА обладают способностью перекрестно реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, включая фосфатидилсерин (анионный фосфолипид) и другие отрицательно заряженные молекулы (сосудистый гепарансульфат протеогликана, хондроэтинсульфатный компонент тромбомодулина). АФЛА подавляют синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, стимулируют синтез фактора Виллебранда, индуцируют активность тканевого фактора эндотелиальными клетками (ЭК), стимулируют прокоагулянтную активность, ингибируют гепаринзависимую активацию антитромбина III и гепаринопосредованное образование антитромбин III-тромбинового комплекса, усиливают синтез фактора активации тромбоцитов ЭК. Предполагается, что особенно важную роль в процессе взаимодействия АФЛА и ЭК играет 2-ГПI. 2-ГПI-зависимое связывание АФЛА и ЭК приводит к активации эндотелия (гиперэкспрессии клеточных молекул адгезии, увеличению прилипания моноцитов к поверхности эндотелия), индуцирует апоптоз ЭК, что в свою очередь увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия. Мишенью для АФЛА могут являться отдельные белки, регулирующие коагуляционный каскад, такие как белок С, белок S и тромбомодулин, экспрессирующиеся на мембране ЭК.

^ Клинические проявления

   Поскольку в основе сосудистой патологии при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов, включая аорту, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие некоторых форм акушерской патологии (табл. 2).
   Характерной особенностью АФС является частое рецидивирование тромбозов. Примечательно, что если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем у большинства больных наблюдались артериальные тромбозы, а у больных первым венозным тромбозом рецидивируют венозные.
   Венозный тромбоз является самым частым проявлением АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко в печеночных, портальных венах, поверхностных и других венах. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда приводящие к легочной гипертензии. АФС (чаще первичный, чем вторичный) – вторая по частоте причина синдрома Бадда – Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.
   Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, – наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Рецидивирующие ишемические микроинсульты иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорожным синдромом, мультиинфарктной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями. Вариантом АФС является синдром Снеддона. Это понятие включает рецидивирующие тромбозы мозговых сосудов, сетчатое ливедо, а также артериальную гипертензию (АГ). Описаны другие неврологические нарушения, в том числе мигренозные головные боли, эпилептиформные приступы, хорея, поперечный миелит, которые, однако, не всегда можно связать с сосудистым тромбозом. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.
   Одним из частых кардиологических признаков АФС является поражение клапанов сердца, которое варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографическом исследовании (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального или трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается очень тяжелое поражение клапанов с вегетацией, обусловленной тромботическими наслоениями, неотличимыми от инфекционного эндокардита. Вегетации на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в подногтевое ложе и пальцами в виде “барабанных палочек”, затрудняют дифференциальную диагностику с инфекционным эндокардитом. Описано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому сердца. Тромбоз коронарных артерий является одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом АФЛА. Другой формой коронарной патологии при АФС является острый или хронический рецидивирующий тромбоз мелких внутримиокардиальных коронарных сосудов, развивающийся в отсутствие признаков воспалительного или атеросклеротического поражения основных ветвей коронарных артерий. Полагают, что этот процесс может вести к патологии миокарда, напоминающей кардиомиопатию с признаками регионарного или общего нарушения сократимости миокарда и гипертрофией левого желудочка.
   Частым осложнением АФС является АГ, которая может быть лабильной, нередко ассоциирующейся с сетчатым ливедо и поражением церебральных артерий в рамках синдрома Снеддона, или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (“псевдокоарктация”) и интрагломерулярным тромбозом почек. Отмечена связь между гиперпродукцией АФЛА и развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий.
   Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом и определяется как “почечная тромботическая микроангиопатия”. Полагают, что клубочковый микротромбоз является причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции почек.
   Редким осложнением АФС является тромботическая легочная гипертензия, связанная как с рецидивирующими венозными эмболиями, так и с местным (in situ) тромбозом легочных сосудов. При обследовании больных с первичной легочной гипертензией нами обнаружено увеличение уровня АФЛА только у больных с веноокклюзивной болезнью и тромбированием легочных сосудов. Описано несколько больных с первичным АФС, у которых поражение легких характеризовалось альвеолярными геморрагиями, легочным капилляритом и микрососудистым тромбозом вплоть до развития “шокового” легкого.
   Одним из наиболее характерных признаков АФС является акушерская патология: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, преэклампсия. Среди женщин с АФС частота акушерской патологии достигает 80%. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но несколько чаще в I триместре, чем во II и III. Кроме того, синтез АФЛА ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи АФЛА.
   Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, такими как сетчатое ливедо, кожные язвы, псевдоваскулитные и васкулитные поражения. Описано повышение уровня АФЛА при болезни Дего – очень редкой системной васкулопатии, проявляющейся распространенными тромбозами кожи, ЦНС и ЖКТ.
   Типичным гематологическим признаком АФС является тромбоцитопения. Обычно количество тромбоцитов снижается умеренно (70 000 – 100 000/мм3) и не требует специального лечения. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

^ Дифференциальная диагностика

   Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями, в первую очередь с системными васкулитами. Необходимо подчеркнуть, что при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений (“псевдосиндромов”), которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. С другой стороны, АФС может сочетаться с различными заболеваниями, например c системными васкулитами. АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении и акушерской патологии у пациентов молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании.

^ Профилактика, лечение

   Профилактика повторных тромбозов при АФС представляет сложную проблему. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок у больных молодого возраста с персистирующим высоким уровнем АКЛ или ВА, при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе и других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), при высокой активности патологического процесса (при СКВ).
   Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы аспирина), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. Однако ведение больных АФС имеет свои особенности. Это в первую очередь связано с очень высокой частотой рецидивирования тромбозов.У больных с высоким уровнем АФЛА в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). Эти пациенты требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок.
   У больных как вторичным, так и первичным АФС, леченных высокими дозами непрямых антикоагулянтов (лучше всего варфарин), позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне международного нормализованного отношения (МНО) более 3, отмечалось достоверное снижение частоты рецидирования тромботических осложнений. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Например, повышение МНО на каждую единицу ассоциируется с 42% увеличением частоты кровотечений. Кроме того, у больных АФС часто наблюдаются спонтанные колебания МНО, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином. Имеются данные о том, что лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином) в дозе, позволяющей поддерживать МНО в пределах 2,0 – 2,9, столь же эффективно для профилактики рецидивирования тромбозов, как и терапия более высокими дозами препарата (МНО 3,0 – 4,5). Лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами, как правило, неэффективно, за исключением случаев катастрофического АФС. Более того, некоторые предварительные результаты указывают на то, что длительная кортикостероидная терапия может увеличивать риск рецидивирования тромбозов.
   Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, как правило, не требует лечения или корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к глюкокортикоидам формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы аспирина, дапсон, даназол, хлорохин, варфарин. У больных с тромбоцитопенией в пределах 50 – 100•109/л можно использовать небольшие дозы варфарина, а более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения глюкокортикоидов или внутривенного иммуноглобулина. Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов не показано из-за развития побочных реакций как у матери (синдром Кушинга, АГ, диабет), так и у плода. Лечение гепарином в дозе 5000 Ед 2 – 3 раза в день в сочетании с низкими дозами аспирина у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2 – 3 раза и существенно превосходит по эффективности гормональную терапию. Однако необходимо иметь в виду, что длительная гепаринотерапия (особенно в сочетании с глюкокортикоидами) может приводить к развитию остеопороза. Сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, препаратов простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Антималярийные препараты, которые широко используются для лечения СКВ и других воспалительных ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных АФС, получающих гидроксихлорохин.
   Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярного гепарина, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды).    
1   2   3   4   5

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconДиагностика антифосфолипидного синдрома

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconОсновы лабораторной диагностики "антифосфолипидного синдрома"

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconАлександрова елена Николаевна иммунологическая характеристика антифосфолипидного синдрома

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconПрофилактика и лечение отечного синдрома у пострадавших

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconПрофилактика и лечение табачной зависимости – состояние и перспективы развития. Материалы VII московской

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconРекомендации к применению профилактика и лечение орви (в том числе гриппа, а также лечение его осложнений)

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconМетодические рекомендации Пенза 2006 Клиника и лечение алкогольного абстинентного синдрома

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconПрограмма Международный конгресс "Современные технологии в травматологии, ортопедии: ошибки и осложнения

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconПрограмма Международный конгресс "Современные технологии в травматологии, ортопедии: ошибки и осложнения

Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы iconДиагностика, лечение и профилактика лекарственной аллергии методические рекомендации введение

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы