Реакции гемопоэза на хроническое облучение у жителей прибрежных сел реки теча в период максимального воздействия 14. 01. 04 внутренние болезни
|
|
Скачать 377.59 Kb.
|
|
На правах рукописи Димов Георгий Павлович реакции гемопоэза на хроническое облучение у жителей прибрежных сел реки теча в период максимального воздействия 14.01.04 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Уральский научно-практический центр радиационной медицины» Федерального медико-биологического агентства России ^
Официальные оппоненты:
Ведущая организация: Федеральное государственное унитарное предприятие «Южно-Уральский институт биофизики» Федерального медико-биологического агентства России Защита диссертации состоится «12» апреля 2012 г. в 12 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д. 462.001.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства России по адресу: 123182, г. Москва, ул. Живописная, д. 46 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный медицинский биофизический центр им А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства России Автореферат разослан «29» февраля 2012 г.
Общая характеристика ИССЛЕДОВАНИЯ Актуальность исследования Проблема изучения эффектов воздействия ионизирующего излучения на различные органы и системы человеческого организма, в частности кроветворную систему, является достаточно актуальной в условиях продолжающегося развития атомной энергетики, внедрения промышленных технологий, предусматривающих использование источников ионизирующего излучения в различных сферах, расширения контингентов работающих и населения, контактирующих с радиацией, сохраняющегося риска радиационных катастроф (Ильин Л.А., 1986; Ярмоненко С.П., 2000; Аклеев А.В., 2006; Гуськова А.К., 2010). Если детектирование эффектов острого облучения при определенных условиях не вызывает в настоящее время особых затруднений, то крайне мало имеется информации относительно хронического радиационного воздействия, которое является одним из основных факторов риска для здоровья при нахождении человека в космосе, при работе на промышленном предприятии, атомной электростанции или проживании на радиационно загрязненных территориях (Аклеев А.В., 2009; Fliedner T.M., et al., 1994; Fry R.J., 2001). Изучение тканевых реакций (детерминированных эффектов) при хроническом облучении и формулировка критериев для их выявления необходимы для обоснования медицинских и социально-гуманитарных решений в случае возникновения чрезвычайных ситуаций, при которых возможно переоблучение персонала и населения, предотвращающих накопление пороговой величины дозы и тем самым исключающих развитие лучевой патологии (Гуськова А.К., Окладникова Н.Д., Косенко М.М., 1999). Кроветворная ткань является одной из наиболее радиочувствительных в организме человека, а ее состояние является критическим для выживания и, как правило, определяет исход острой лучевой болезни (Гуськова А.К., Байсоголов Г.Д., 1971). В то же время реакция гемопоэза человека на хроническое низкоинтенсивоное облучение изучена недостаточно. В настоящее время в рамках усовершенствования дозиметрической системы проведена работа по реконструкции индивидуализированных доз для жителей прибрежных сел реки Теча и Восточно-Уральского радиоактивного следа (ВУРС) численностью около 50000 человек и создана, так называемая дозиметрическая система реки Теча 2009 (TRDS-2009) (Дегтева М.О. и соавт., 2006, Napier B.A., et al, 2001). В связи с вышеперечисленным появилась необходимость провести анализ ранних эффектов хронического облучения в системе гемопоэза у наблюдаемой когорты. ^ Целью настоящего исследования является ретроспективная оценка радиобиологических закономерностей формирования ранних эффектов в системе гемопоэза у человека в условиях хронического радиационного воздействия. ^
^ В ходе исследования впервые проведен анализ эффектов хронического облучения в период максимального воздействия со стороны кроветворной системы у населения прибрежных сел реки Теча с учетом индивидуализированных дозовых оценок «Дозиметрической системы реки Теча–2009». Выявленные изменения характеризуются снижением количества лимфоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов периферической крови с минимумом в 1951-1953 годах в период максимальных сбросов, после значительного снижения мощности дозы облучения отмечено начало восстановления средних значений показателей до контрольного уровня к 1956 году. В начальном восстановительном периоде в ККМ выявлены признаки активации регенераторных процессов в виде увеличения количества стромальных клеточных элементов. Выявлено, что факторами, влияющими в период максимального радиационного воздействия, на снижение количества форменных элементов периферической крови являются пол (для эритроцитов), возраст на момент начала облучения (для лимфоцитов и моноцитов) и сопутствующие заболевания (эритроцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов). Впервые в результате исследования у облученных лиц с соматической патологией выявлено более выраженное снижение количества эритроцитов и тромбоцитов в период максимального радиационного воздействия; более выраженное увеличение средних значений нейтрофилов периферической крови при значительном снижении интенсивности облучения. ^ Полученные данные могут быть использованы в научной работе по изучению механизмов лучевой гемодепрессии, а на практике – для уточнения критериев выявления лучевой патологии у человека вследствие хронического радиационного воздействия. Выявленные в ходе исследования особенности реакции гемопоэза у лиц, отличающихся по полу (повышенный риск развития тромбоцитопний у мужчин, а нейтропений – у женщин), возрасту (повышенный риск лимфоцитопений у лиц молодого возраста) и наличию сопутствующих заболеваний/состояний (инфекционные, паразитарные, хронические воспалительные неинфекционные заболевания и беременность), помогут в обосновании критериев для выделения критических групп среди облучившегося населения, у которых следует ожидать более выраженного угнетения кроветворения. Внедрение результатов исследования в практику будет способствовать совершенствованию системы комплексного медицинского наблюдения за облученным населением и улучшению системы мер по обеспечению радиационной безопасности при хроническом облучении. ^
^ По результатам проведённых исследований подготовлены информационные материалы в РНКРЗ «Реакции кроветворной системы и глаза на хроническое облучение у жителей прибрежных сел реки Теча». Результаты исследования внедрены в практику работы Клинического отделения ФГБУН «УНПЦ РМ», а также в учебный процесс кафедры радиационной биологии ФГБОУ ВПО «Челябинский государственный университет». ^ Личное участие автора заключается в планировании исследования на основе анализа литературы, проведении работы по ревизии данных, содержащихся в гематологическом регистре УНПЦ РМ, пополнение его информацией из архива медицинских документов, формировании выборок, математической обработке данных. Формулировка выводов работы, написание текста диссертации и статей выполнены автором лично. ^ Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на международной конференции «The Late Health Effects of Ionizing Radiation: Bridging the Experimental and Epidemiologic Divide» (США, Вашингтон, 2009), Совещании в Центре трансплантации костного мозга Университета Дьюка, (США, Дюрем, 2009), 10-ой Международной конференции «Health Effects of Incorporated Radionuclides» (США, Санта Фе, 2009), 54-ой Ежегодной конференции Health Physics Society, (США, Миннеаполис, 2009), Совместном совещании Научно-исследовательского центра Центрального университета Северной Каролины (CREST), Центра Национального управления США по аэронавтике и исследованию космического пространства (NASA) и Научно-исследовательского института в области биомедицины и биотехнологий Центрального университета Северной Каролины (BBRI), (США, Дюрем, 2010), на IV Международной конференции «Хроническое радиационное воздействие: эффекты малых доз» (Россия, Челябинск, 2010), на заседании секции №2 Ученого совета Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна (Россия, Москва, 2011). ^ Результаты диссертационной работы отражены в 15 публикациях: в 7 статьях (из них 3 в журналах из списка ВАК) и 8 тезисах докладов. ^ Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы результатов собственных исследований, главы «Обсуждение полученных результатов», выводов и списка литературы, включающего 98 отечественных и 79 иностранных источников. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 23 рисунками. Содержание ИССЛЕДОВАНИЯ ^ Для проведения исследования из МД БД УНПЦ РМ были отобраны результаты гематологического обследования лиц (общий анализ крови – : подсчет количества эритроцитов и лейкоцитов в камере Горяева (Смирнова Л.Г., Кост Е.А., 1960), тромбоцитов - в мазках, окрашенных по Фонио (Меньшиков В.В., 1987; Смирнова Л.Г., Кост Е.А., 1960), подсчет лейкоцитарной формулы - в мазках, окрашенных по методу Романовского-Гимза (Меньшиков В.В., 1987), проводили на микроскопе (анализировали 200 клеток); цитологическое исследование костного мозга (мазки жидкой части), полученные при проведении аспирационной биопсии ККМ из грудины (Аринкин М.И., 1928) и окрашенные по методу Романовского-Гимза с предварительной фиксацией метиловым спиртом (Смирнова Л.Г., Кост Е.А., 1960) – подсчет общего количества ядросодержащих клеток (в камере Фукс-Розенталя) и подсчет стандартной миелограммы (на 200 клеток)), входящих в когорту реки Теча (Kossenko M.M., et al., 2005), имеющих реконструированную дозу облучения ККМ, которые с 1951 по 1956 годы обследовались специалистами УНПЦ РМ (таблица 1). Таблица 1 – Характеристика [%, (абс.)] исследуемого контингента
Контрольная группа была составлена из лиц, проживающих в тех же населенных пунктах (в сходных социально-экономических условиях c аналогичным уровнем медицинского обслуживания) с интенсивностью облучения ККМ не превышавшей 1 мГр/год и накопленной дозой менее 7 мГр за период 1950-1956 гг. Такой характер облучения не превышает предельно допустимых уровней (НРБ-99/2009) и не приводит к развитию детерминированных эффектов облучения. Данные обследования контрольной группы имелись за период с 1953 по 1956 годы. Группа облученных и контрольная группа являлись хорошо сопоставимыми по показателям пола, возраста, национальности, заболеваемости и ее структуре. Для изучения погодовой динамики средних значений показателей периферической крови и динамики частоты отклонений индивидуальных показателей периферической крови ниже нормативных из основной выборки были выделены лица, начавшие наблюдаться с 1951-1953 годов и имевшие более 3-х результатов исследования периферической крови до 1956 года включительно. Причем из этой выборки были исключены все лица с сопутствующими заболеваниями и состояниями, а также дети и подростки в возрасте до 16 лет. Для каждого года рассчитывалось среднее значение количества каждого форменного элемента периферической крови и сравнивалось со средним значением количества соответствующего клеточного элемента в контрольной группе. В связи с тем, что данных по лицам из контрольной группы нет за период с 1951-1952 годов, средние значения клеток периферической крови в группе облученных за эти годы сопоставлялись с данным в контрольной группе за 1953 год. Общее количество облученных лиц в этой подвыборке составило 156 человек (мужчины 32 человек (15,9%), женщины 124 человек (84,1%)) численность контрольной группы была 115 человек (мужчины 31 человек (27,0 %), женщины 84 человек (73,0%)). Группы значимо не отличались друг от друга по половому, возрастному и национальному составу. Выборка представлена тремя подгруппами, отличающимися по уровню мощности дозы облучения ККМ: первая – (от 0,001 до 0,05 Гр/год) 14 человек (9,0%), вторая (от 0,05 до 0,1 Гр/год) – 41 человек (26,3%) , третья (более 0,1 Гр/год) – 101 человек (64,7%). Для изучения влияния состояния здоровья облученных лиц на показатель количества клеток различных линий в периферической крови сформирована группа облученных лиц с сопутствующими заболеваниями, наблюдавшиеся в тот же период и насчитывавшая 167 человек (мужчины 25 человек (15,0 %), женщины 142 человек (85,0%)). Эта выборка также представлена тремя подгруппами, отличающимися по уровню мощности дозы облучения ККМ: первая подгруппа (от 0,001 до 0,05 Гр/год) было 18 человек (10,8%), во второй (от 0,05 до 0,1 Гр/год) - 31 человек (18,6%) , в третьей (более 0,1 Гр/год) - 118 человек (70,6%). Для выявления типичных индивидуальных изменений количества клеток периферической крови при хроническом радиационном воздействии из выборки облученных лиц без сопутствующих заболеваний была сформирована подгруппа облученных лиц (12 человек), обозначенных условными номерами, динамика показателей периферической крови которых имела однотипный характер в сравнении с динамикой средних значений во всей подгруппе облученных лиц и в период максимального воздействия имели значимые (выходящие за границы 95% доверительного интервала) отличия от средних значений соответствующего показателя в контрольной группе. Характеристика отобранной группы лиц представлена ниже: 287, женщина, 1918 г.р., ХЛБ, мощность дозы в 1951 году – 0,49 Гр, накопленная доза к 1956 году – 1,11 Гр 524, женщина 1903 г.р., мощность дозы в 1951 году – 0,35 Гр, накопленная доза к 1956 году – 0,73 Гр 1024, мужчина, 1932 г.р., мощность дозы в 1951 году – 0,33 Гр, накопленная доза к 1956 году – 0,62 Гр 1966, женщина 1901 г.р., ХЛБ, мощность дозы в 1951 году – 0,44 Гр, накопленная доза к 1956 году – 0,94 Гр 3585, мужчина, 1926 г.р., мощность дозы в 1951 году – 1,48 Гр, накопленная доза к 1956 году – 3,54 Гр 5799, женщина 1892 г.р., ХЛБ, мощность дозы в 1951 году – 0,41 Гр, накопленная доза к 1956 году – 0,85 Гр 6770, женщина 1900 г.р., ХЛБ, мощность дозы в 1951 году – 0,44 Гр, накопленная доза к 1956 году – 0,92 Гр 6796, женщина 1904 г.р., ХЛБ, мощность дозы в 1951 году – 0,46 Гр, накопленная доза к 1956 году – 0,98 Гр 10904, женщина 1908 г.р., мощность дозы в 1951 году – 0,48 Гр, накопленная доза к 1956 году – 1,07 Гр 18117, женщина 1907 г.р., мощность дозы в 1951 году – 0,49 Гр, накопленная доза к 1956 году – 1,09 Гр 18606, женщина, 1901 г.р., ХЛБ, мощность дозы в 1951 году – 0,44 Гр, накопленная доза к 1956 году – 0,94 Гр 18710, женщина 1905 г.р., ХЛБ, мощность дозы в 1951 году – 0,7 Гр, накопленная доза к 1956 году – 1,59 Гр. Основная задача, на решение которой направлено выделение вышеперечисленных лиц, является сопоставление наиболее типичных количественных динамических изменений в периферической крови при хроническом облучении с индивидуальными дозовыми оценками Костномозговое кроветворение оценивалось в период 1953-1956 гг. Для этого из выборки облученных лиц была сформирована группа, состоящая из 135 субъектов. Необходимо отметить, что в этот период исследования костного мозга проводились в основном пациентам, у которых в симптомокомплексе были проявления ХЛБ. Контрольная группа (27 человек) состояла из практически здоровых лиц (доноры костного мозга – 5 человек) и лиц из контрольной группы (интенсивность облучения ККМ не превышала 1 мГр/год и накопленная доза составила менее 7 мГр за период 1950-1956 гг.) – 22 человека. Население, проживавшее на загрязненных территориях, подверглось сочетанному радиационному воздействию (-внешнему и -,-внутреннему). Внутреннее облучение характеризовалось значительной неравномерностью распределения дозы в организме человека с преимущественным облучением костного мозга за счет инкорпорированного в скелете 90Sr (период полураспада ≈29 лет). Этот факт обусловил использование при анализе величин накопленной дозы и мощности дозы облучения красного костного мозга. В год начала наблюдения (1951) медиана мощности дозы на ККМ в группе облученных составляла 0,49 Гр/год, максимальное зарегистрированное значение мощности – 2,44 Гр/год. В средний диапазон мощности дозы, ограниченный 25 и 75 перцентилями входили значения от 0,43 до 0,59 Гр/год. К 1956 году медиана мощности дозы облучения ККМ снизилась до уровня 0,039 Гр/год, интервал между 25 и 75 перцентилями составил от 0,028 до 0,054 Гр/год. Накопленная к этому периоду доза у 40 % обследованных лиц превысила 0,5 Гр с максимальным значением 5,55 Гр. Для динамики интенсивности облучения ККМ обследованных в 1951-1956 гг. лиц характерно активное снижение мощности дозы в период с 1950-1952 годов (максимальное радиационное воздействие) и более плавное изменение данного показателя в 1953-1956 гг. (период восстановления). В качестве нижней и верхней границ нормативных значений количества клеток периферической крови использовались следующие абсолютные величины (109 клеток/литр): 2,0 и 5,53 для нейтрофилов, 1,2 и 3,0 для лимфоцитов, 0,09 и 0,6 для моноцитов, 180 и 320 для тромбоцитов, и 4,0×1012 и 5,1×1012 клеток/литр (мужчины) и 3,7×1012 и 4,7×1012 клеток/литр (женщины) для эритроцитов (Соколов В.В., Грибова И.А., 1972). Также учитывались особенности показателей периферической крови у детей (Захаров Ю.М., 1998). Значения показателей ниже нормативных значений в большинстве случаев носили легкий и умеренный характер, являясь транзиторными состояниями, и расценивались, как склонность к цитопении. Для обработки полученных результатов использовались общепринятые статистические методы (Гланц C., 1998; Петри А., Сэбин К., 2003). Исследуемая выборка имеет ряд особенностей (отсутствие информации о характере распределения количества клеточных элементов периферической крови до облучения, необходимость учета всех возможных модифицирующих факторов, в частности сопутствующие заболевания), которые подвигли к применению модельного подхода для анализа характера изменения частоты цитопений под влиянием радиационного и нерадиационных факторов. Данный вид анализа проводился с помощью логистической регрессионной модели (Akleyev A.V., et al., 2010; Akushevich I.V., et al., 2010; Hosmer D., Lemeshow S., 2000). С помощью логистической регрессионной модели также были получены показатели отношения шансов (ОШ), позволяющие определить влияние каждого фактора с учетом одновременного действия других исследуемых факторов. Для данного показателя рассчитывался 95% ДИ (Гланц C., 1998). Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи пакетов прикладных программ SPSS, версия 17.0 (Бююль А., Цёфель П., 2005), STATISTICA, версия 6.0 (Реброва О.Ю., 2002) SAS, версия 9.1 (SAS Institute Inc., 2004), Stata, версия 9.2. (Rabe-Hesketh S., Everitt B., 2000). Полученные результаты считались достоверными при вероятности ошибки (p) менее 5%. Результаты исследования количественного состава периферической крови у жителей прибрежных сел р. Теча в 1951-1956 гг. ^ Изучение характера распределения зрелых клеток периферической крови в группе облученных лиц и контроле по результатам первого исследования в период 1951-1956 годов не выявило значительных изменений, однако в ходе исследования выявлено статистически значимое снижение средних значений количества клеток в некоторых кроветворных линиях в группе облученного населения в сравнении с контрольными значениями (таблица 2). При этом средние значения исследуемых показателей и в группе облученных и в контрольной группе не выходят за пределы одного стандартного отклонения (σ) от средних значений количества клеток в норме для здоровых лиц по стране в соответ соответствующий период времени (Соколов В.В., Грибова И.А., 1972). Однако, выявленные отличия указывают на то, что за период наблюдения в группе облученных лиц достаточное количество людей имели отклонения от нормальных значений, в сравнении с контрольной группой. Можно предположить, что в период максимального радиационного воздействия снижение среднегрупповых значений количества форменных элементов основных клеточных популяций периферической крови в группе облученных лиц было обусловлено увеличением количества лиц со склонностью к цитопениям. Таблица 2 – Средние значения количества форменных элементов периферической крови у изучаемого населения в 1951-1956 годах
Метод регрессионного анализа, проведенный исходя из линейной модели, показал отрицательную корреляционную зависимость количества различных форменных элементов периферической крови от мощности дозы облучения ККМ. Значения коэффициента корреляции (R) для эритроцитов составило -0,1 (у мужчин) и -0,17 (у женщин); для тромбоцитов – -0,22, для нейтрофилов – -0,06, для лимфоцитов – -0,08 и для моноцитов – - 0,11. Проведение многофакторного дисперсионного анализа позволило ранжировать факторы, влияющие на количественные характеристики клеточного состава периферической крови, по их значимости. Результаты анализа показывают, что количество форменных элементов периферической крови также подвержено влиянию возраста на момент начала облучения, который оказывает влияние на количество лимфоцитов и моноцитов. Закономерное влияние на показатель количества эритроцитов оказывает фактор половой принадлежности (F=28,7; p=0,0001). Наличие сопутствующих заболеваний влияет на количество нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов периферической крови и это влияние по величине преобладает над влиянием других факторов в начальном периоде хронического радиационного воздействия. Необходимо также отметить, что показатель накопленной дозы не оказывает статистически значимого влияния на количество форменных элементов периферической крови. ^ Изучение динамики количества клеточных элементов периферической крови у лиц без отклонений в состоянии здоровья в 1951-1956 гг. показало, что для средних значений количества эритроцитов периферической крови у мужчин (рисунок 1а) и женщин (рисунок 1б) не отличалось значимо от контроля.   Рисунок 1 – Динамика средних значений (±SE) количества эритроцитов периферической крови у облучены х мужчин (а) и женщин (б) в 1951-1956 годах в сравнении с контрольной группой. Минимальные значения среднего количества тромбоцитов (рисунок 2а) периферической крови в сравнении с контрольными значениями регистрируются в 1952 году. Отмечено, что процесс восстановления данного показателя протекает достаточно медленно, о чем свидетельствуют длительно (на протяжении более 3 лет) сохраняющиеся статистически достоверные отличия от контрольных значений. Изучение динамики среднего количества тромбоцитов в дозовых подгруппах (рисунок 2б) выявило более выраженное его снижение, выходящее за пределы физиологической нормы (180×109/л), в подгруппе с наибольшей мощностью дозы (более 0,1 Гр/год). Скорость восстановления количества тромбоцитов в этой подгруппе в период 1954-1956 гг. была выше, чем в группах с меньшими значениями интенсивности облучения, что характеризуется более ранним достижением контрольных значений исследуемого показателя у лиц в этой подгруппе. В подгруппе с мощностью дозы облучения ККМ в диапазоне от 0,05 до 0,1 Гр/год средние значения количества тромбоцитов периферической крови не выходили за пределы нижней границы нормы, в то же время отличия от контрольных значений сохранялись на протяжении более длительного периода времени (3 года). В подгруппе с минимальной интенсивностью облучения ККМ от 0,001 до 0,05 Гр/год период снижения средних значений количества тромбоцитов был наименьшим (2 года).   Рисунок 2 – Динамика средних значений (±SE) количества тромбоцитов у облученных лиц (а) и средних значений (±SE) количества тромбоцитов в группах облученного населения, отличающихся по интенсивности радиационного воздействия (б) в 1951-1956 годах в сравнении с контрольной группой. Отмечено постепенное снижение количества нейтрофилов (рисунок 3а) в группе облученного населения до 1953 года. При анализе данных по динамике среднего количества нейтрофильных гранулоцитов в дозовых подгруппах (рисунок 3б) отмечено, что с увеличением интенсивности радиационного воздействия на ККМ снижение ко личества форменных элементов данного ряда продолжается в течение более длительного времени, при этом статистически значимые отличия от контрольных значений в группе с мощностью дозы облучения ККМ более 0,1 Гр/год сохраняются на протяжении 2-х лет. У исследованного населения отмечена ранняя реакция клеток лимфоидного ряда на радиационное воздействие, которая характеризуется быстрым снижением количества лимфоцитов (рисунок 4а) периферической крови (уже в 1951 году). Пониженный (относительно контрольного) уровень лимфоцитов в крови сохраняется практически на протяжении первых четырех лет наблюдения. У лиц из подгрупп с мощностью дозы облучения ККМ более 0,05 Гр/год (рисунок 4б) наблюдается более раннее сни-   Рисунок 3 – Динамика средних значений (±SE) количества нейтрофилов у облученных лиц (а) и в группах облученного населения, отличающихся по интенсивности радиационного воздействия (б) в 1951-1956 годах в сравнении с контрольной группой. жение количества лимфоцитов в крови, чем в группе с более низкими мощностями. Динамика средних значений количества лимфоцитов периферической крови в под группе с мощностью дозы на ККМ в диапазоне от 0,001 до 0,05 Гр/год не отличается значимо от динамики исследуемого показателя в группе контроля.   Рисунок 4 – Динамика средних значений (±SE) количества лимфоцитов у исследованного населения (а) и количества лимфоцитов в группах исследованного населения, отличающихся по интенсивности радиационного воздействия (б) в 1951-1956 годах в сравнении с контрольной группой ^ В ходе исследования отобраны случаи с наиболее типичными выразительными индивидуальными кривыми динамики количества клеток периферической крови у лиц, подвергшихся облучению на реке Теча (основываясь на характер кривых средних значений количества тромбоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов). Эти показатели были сопоставлены с индивидуальными реконструированными дозами облучения ККМ. Можно отметить три основных вида реакции показателя количества тромбоцитов периферической крови (рисунок 5а): у пациента, мощность дозы облучения ККМ которого была 0,33 Гр/год значительных колебаний исследуемого показателя не отмечается. У лиц с мощностью дозы облучения ККМ от 0,41 до 0,49 Гр/год отмечен характерный для динамики среднего количества тромбоцитов во всей подвыборке облученного населения с минимумом в 1952 году и последующим подъемом данного показателя с разной амплитудой колебаний в течение последующих нескольких (3-4) лет. Третий тип реакции – постепенный спад количества тромбоцитов периферической крови к минимальным значениям у пациента с мощностью дозы облучения ККМ 1,48 Гр в 1951 году, на которых данный показатель сохранялся в течение последую-   Для контрольной группы даны средние значения количества клеток периферической крови каждого вида (±95%ДИ) Рисунок 5 – Динамика индивидуальных значений количества тромбоцитов (а), нейтрофилов (б) и лимфоцитов (в) у лиц облученных на реке Теча в сравнении с контрольной группой. щего периода наблюдения. Обращает на себя внимание динамика показателей количества тромбоцитов периферической крови у пациента №524, у которого на фоне относительно небольшой мощности дозы облучения ККМ зарегистрированы достаточно выраженные изменения количества тромбоцитов периферической крови. Это может свидетельствовать как о его высокой индивидуальной радиочувствительности, так и о неточности в ходе реконструкции дозы облучения ККМ у данного пациента.У пациента со значительной интенсивностью облучения ККМ (№ 3585, максимальная мощность дозы облучения ККМ в 1951 году составила 1,48 Гр) зарегистрирована более ранняя (по сравнению с лицами, облучавшимися с меньшей интенсивностью) реакция количества нейтрофильных гранулоцитов периферической крови (рисунок 5б) в виде снижения, за которым последовало довольно быстрое (в течение года) восстановление данного показателя к исходным значениям. У лиц с максимальной мощностью дозы облучения ККМ в диапазоне 0,41–0,7 Гр в 1951 году отмечается более медленное снижение количества нейтрофилов периферической крови. Восстановление исследуемых показателей у этих пациентов также происходит в более медленном темпе. Минимальные значения количества лимфоцитов (рисунок 5в) в крови у облученных лиц зарегистрированы в период действия максимальных мощностей доз облучения. Динамика показателей количества лимфоцитов имеет волнообразный характер. ^ Отмечены ряд особенностей динамики средних значений количества форменных элементов периферической крови у лиц, отягощенных изменениями состояния здоровья. У облученных лиц с соматической патологией выявлено более выраженное снижение количества эритроцитов (рисунок 6а и 6б) и тромбоцитов (рисунок 6в) в начальном периоде наблюдения. Средний уровень нейтрофилов (рисунок 6г) и лимфоцитов (рисунок 6д) периферической крови у облученных лиц, страдающих соматическими заболеваниями, в течение периода наблюдения с 1951 по 1955 гг. не отличался от таковых лиц, без этих заболеваний. Отмечено более выраженное увеличение средних значений нейтрофилов периферической крови в сравнении с уровнями этих клеток в группе облученных лиц без патологии в 1956 году. ^ Для ситуации хронического радиационного воздействия на реке Теча можно выделить ряд особенностей, характеризующихся проявлениями угнетения кроветворения у облученных лиц. Наиболее рано выявляется повышение частоты лимфоцитопений (рисунок 7в), максимальное количество которых в группе облученных отмечается уже в первый год наблюдения. Постепенное снижение мощности дозы облучения приводит к активации компенсаторно-приспособительных процессов в этом ростке и нивелированию отличий от контрольных значений в последующем.    Рисунок 6 – Динамика средних значений (±SE) количества эритроцитов мужчин (а) и женщин (б), тромбоцитов (в), нейтрофилов (г) и лимфоцитов (д) периферической крови в 1951-1956 годах у облученных лиц, страдающих соматической патологией и у облученных лиц без патологии.   Динамика тромбоцитопений (рисунок 7а) повторяет динамику средних значений количества тромбоцитов периферической крови. Здесь, несмотря на постепенное уменьшение частоты данного состояния, сохраняется его превышение над уровнем контроля до 1954 года. Отмечено несколько отсроченное превышение частоты нейтропений (рисунок 7б) в группе облученных лиц в сравнении с контролем в 1952-1953 годах.    На диаграмме уровни значимости отличий частот тромбоцитопений, нейтропений и лимфоцитопений в 1951 и 1952 годах в группе облученных лиц показаны в сравнении частотой аналогичных показателей в 1953 году в группе контроля. Для показателя частоты тромбоцитопений, нейтропений и лимфоцитопений в 1953 и последующих годах в группе облученных показан уровень значимости отличий исследуемых показателей для соответствующего года в контрольной группе. Рисунок 7 – Динамика частоты (95% ДИ) тромбоцитопений (а), нейтропений (б) и лимфоцитопений (в) у исследованного населения в 1951-1956 годах.
^
В ККМ (таблица 3) обследованных облученных лиц отмечается наличие небольших сдвигов в гранулоцитарном ростке гемопоэза, на что указывает уменьшение суммарного количества нейтрофильных гранулоцитов. В эритроидном ростке особых изменений в период 1953-1956 годов не выявлено. Также в ККМ отмечено увеличение количества стромальных клеточных элементов, эозинофилов и моноцитов. Регистрируемые изменения костномозгового кроветворения могут свидетельствовать о регенераторных процессах, сопровождающихся некоторыми признаками задержки созревания клеток гранулоцитарного ростка на ранних стадиях. ^ Как было показано выше, при изучении зависимости количества клеток различных линий периферической крови от мощности дозы облучения ККМ методом регрессионного анализа, проведенного исходя из линейной модели, что существует корреляционная зависимость количества форменных элементов периферической крови от данного показателя. В тоже время в динамике показатель частоты тромбоцитопений, нейтропений и лимфоцитопений статистически достоверно отличается от контрольной группы. Это обусловило применение методов математического моделирования для поиска дополнительных предикторов, характеризующих влияние хронического радиационного воздействия на состояние гемопоэза у облученного населения. Таблица 3 – Средние значения показателей ККМ у обследованных лиц (1953-1956 гг.)
В качестве основного эффекта хронического облучения рассматривали признаки угнетения кроветворной функции – изменения частоты легких и умеренных цитопений. Для характеристик радиационного воздействия кроме мощности дозы и накопленной дозы облучения рассматривали также мощность дозы в год, предшествующий проведению исследования периферической крови и среднюю мощность дозы за несколько лет, предшествующих проведению исследования крови. В результате использования логистической модели и критерия отношения правдоподобия были определены наилучшие предикторы развития признаков декомпенсации кроветворной функции. Установлено, что количество нейтрофилов и тромбоцитов определяется мощностью дозы облучения ККМ в год, предшествующий измерению. Количество лимфоцитов в периферической крови определяется текущей мощностью дозы. Таким образом, предшествующее радиационное воздействие является более значимым фактором, определяющим ответ части клеточных линий при хроническом облучении, чем текущая мощность дозы. Возможным объяснением подобного характера ответа кроветворения является кумулятивный эффект, т.е. сочетанное влияние накопленной дозы и мощности дозы облучения. Отмечено постепенное нарастание частоты тромбоцитопений, нейтропений и лимфоцитопений с ростом мощности дозы облучения ККМ (рисунок 8). Оценено влияние радиационного и сопутствующих нерадиационных факторов (возраст, пол, сопутствующие заболевания и др.) (таблица 4). В таблице представлены только те факторы, влияние которых на частоту цитопений значимо. Таблица 4 – Результаты оценки влияния модифицирующих факторов на частоту состояний, характеризующихся снижением количества клеток периферической крови, по показателю отношения шансов [ОШ (95% ДИ)] (результаты моделирования, исходя из линейно-квадратичной модели)
К числу факторов нерадиационной природы, статистически значимо влияющих на частоту состояний, характеризующихся признаками декомпенсации гемопоэза, от носятся ряд инфекционных (бруцеллез, трахома, кишечные инфекции, грипп), паразитарных (малярия) заболеваний, а также влияние ряда хронических преимущественно неинфекционных болезней (бронхоэктатическая болезнь) и беременности. Показатель ОШ в данном случае характеризует вероятность наличия цитопении при наличии конкретного заболевания с учетом влияния других исследуемых факторов. В связи с тем, что мощность дозы и возраст являются размерными величинами, полученные показатели ОШ характеризуют увеличение вероятности развития цитопении при изменении величины на 1 единицу: для возраста – это увеличение возраста на 1 год, а для мощности дозы – увеличение данного показателя на 1 Гр/год. 
Рисунок 8 – Частота (%) тромбоцитопений (а), нейтропений (б), лимфоцитопений (в) в зависимости от мощности дозы облучения ККМ по результатам применения обобщенной линейной модели. При оценке влияния пола величина ОШ больше 1 характеризует превалирование данного вида цитопении у женщин (нейтропении), если ОШ меньше 1, то – у мужчин (тромбоцитопении). Из таблицы видно, что влияние радиационного фактора приводит к увеличению частоты цитопений, и в большинстве случаев наличие какого-либо из перечисленных заболеваний увеличивает вероятность развития цитопении при хроническом радиационном воздействии. Таким образом, полученные результаты позволяют оценить вклад факторов, приводящих к увеличению частоты цитопений в ситуации хронического низкоинтенсивного облучения с ранжированием по степени их значимости. Проведенный анализ выявил превалирующий фактор – мощность дозы облучения ККМ. Также отмечено увеличение вероятности развития цитопении, как следствия хронического радиационного воздействия, при ряде заболеваний. Выводы
^
список сокращений ВУРС – Восточно-Уральский радиоактивный след ГСК – гемопоэтическая стволовая клетка ДИ – доверительный интервал ККМ – кроветворный костный мозг КРТ – когорта реки Теча МД БД– медико-дозиметрическая база данных МКБ-9 – Международная классификация болезней (9 пересмотр) ОШ – отношение шансов УНПЦ РМ – Уральский научно-практический центр радиационной медицины ХЛБ – Хроническая лучевая болезнь TRDS-2009 – Дозиметрическая система реки Теча 2009  |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям