Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология





Скачать 294.8 Kb.
Название Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология
АЛИЕВА ДЖАМИЛЯ НУРМАГОМЕДОВНА
Дата 07.04.2013
Размер 294.8 Kb.
Тип Автореферат
На правах рукописи


АЛИЕВА ДЖАМИЛЯ НУРМАГОМЕДОВНА


РОЛЬ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСТОЗОМ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА


14.01.01 – акушерство и гинекология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


МОСКВА – 2011


Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию”


^ Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна


Официальные оппоненты

доктор медицинских наук,

профессор ^ Цахилова Светлана Григорьевна

доктор медицинских наук,

профессор Серова Ольга Федоровна


Ведущяя организация

ГУЗ “Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии” Министерства здравоохранения Московской области


Защита состоится «14» июня 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1


Автореферат разослан «4» мая 2011 г.


Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Хашукоева Асият Зульчифовна


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Заболеваемость сахарным диабетом (СД) имеет тенденцию к неуклонному росту во всех странах мира. Сочетание СД и беременности является одной из сложных проблем в акушерстве в связи с большим количеством неблагоприятных последствий, как для беременной, так и для плода. Исход беременности у этой группы больных зависит от типа СД, продолжительности заболевания, компенсации углеводного обмена на этапе предгравидарной подготовки и в процессе гестации, от выраженности осложнений СД, наличия сопутствующей патологии (Балаболкин М.И.и соавт., 2005, Gestational Diabetes Mellitus, 2004).

Одним из наиболее часто встречающихся осложнений у беременных с СД является гестоз, который остается в числе трех главных причин материнской смертности. По данным ВОЗ, у каждого 5-го ребенка, родившегося от матери с гестозом, в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте смертности (Астраух Н.В. и соавт., 2002, Кулаков В.И., 2006, Estelles J.et al., 1999).

Существует несколько взаимодополняющих теорий гестоза (неврогенная, почечная, плацентарная, иммунологическая, генетическая), в том числе неврогенная, почечная, плацентарная, иммунологическая, генетическая, наиболее приоритетной считают роль дисфункции эндотелия в генезе гестоза (Савельева Г.М., 2000, Макацария А.Д. и соавт., 2001, Петрищев Н.Н., 2003). Дезадаптация функции эндотелиальных клеток выступает в качестве триггера внутрисосудистой гиперкоагуляции тромбоцитов, присущей всем формам гестоза (Петрищев Н.Н.и соавт., 2004, Питер Дж. Уоткинс, 2006).

Учитывая большой процент (22%) возникновения гестоза при сахарном диабете представляется интересным изучение эндотелиальной дисфункции. Нарушение функции эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза многих заболеваний, в том числе и таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, и особенно сахарный диабет (Кулаков В.И, Серов В.Н. и соавт., 1999).

До настоящего времени актуальным является изучение методов диагностики и лечения эндотелиальной дисфункции. Из множества вазоактивных веществ в последние годы привлекает внимание оксид азота, который является одним из маркеров эндотелиальной дисфункции и мощным эндогенным вазодилататором (Манухина Е.Б. и соавт., 2000).

Развитие гестоза сопровождается существенным повышением уровня гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови и установлена прямая корреляция его содержания со степенью тяжести гестоза (Ахмедова Е.М., 2003). В то же время отсутствуют данные по изменению уровня ГЦ у беременных с гестозом на фоне СД 1 типа.

^ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить перинатальные исходы беременности, осложненной гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа, с учетом состояния эндотелия.

^ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Изучить закономерности изменения уровня гомоцистеина у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и без него.

  2. Определить изменения уровней метаболитов оксида азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и без него.

  3. Установить влияние комплексной терапии на параметры дисфункции эндотелия и на течение гестоза сахарного диабета 1 типа.

  4. Разработать алгоритм выявления и коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа.

^ НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучены показатели гомоцистеина у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и показано, что в данной категории пациенток выявляется значительная гипергомоцистеинемия, превышающая таковые показатели у беременных с гестозом без диабета. Впервые изучено изменение оксида азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа, и показано, что у данных пациенток присутствуют явления выраженной эндотелиальной дисфункции.

Установлено, что комплексная терапия с включением фолиевой кислоты и прямых антикоагулянтов последнего поколения – сулодексида существенно улучшает лабораторные, клинические и прогностические показатели у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа.

^ ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенные исследования показали целесообразность определения содержания гомоцистеина в плазме крови как дополнительный тест для своевременной диагностики и коррекции функции эндотелия у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа. Изменение концентрации метаболитов оксида азота является важным дополнительным маркером эндотелиальной дисфункции. Разработанный алгоритм исследования и своевременная коррекция функции эндотелия и гемостазиологических нарушений у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа является дополнительным фактором, позволяющим улучшить перинатальные исходы.

^ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

  1. У беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа определяются нарушения эндотелиальной дисфункции: повышение количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов, снижение уровня оксида азота и высокое содержание гомоцистеина в крови.

  2. Проведение комплексной терапии стабилизирует эндотелий, что проявляется в нормализации показателей гомоцистеина и метаболитов оксида азота.

  3. Коррекция гомоцистеина и метаболитов оксида азота как параметров эндотелиальной дисфункции позволяет улучшить течение гестоза и исходы родов у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа.



^ ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в работу родильного дома №5 г. Москвы и КДЦ при ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы, а так же используются для обучения студентов, интернов, ординаторов, аспирантов.

^ АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО РГМУ и врачей родильного дома №5 г. Москвы 16 июня 2010г, протокол №15.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 –в изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.

^ ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 256 источников, из них 101 – отечественный и 155 – зарубежных авторов.

^ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач нами проведено обследование 135 беременных со сроком гестации от 28 до 40 недель, которые были разделены на 3 группы: в I группу вошли 90 беременных с умеренной преэклампсией (гестоз средней степени тяжести) на фоне СД 1 типа средней степени тяжести в стадии компенсации. Для оценки эффективности проводимой терапии пациентки данной группы были подразделены на следующие подгруппы: Ia – 28 пациенток, которым проводилась общепринятая терапия гестоза и инсулинотерапия. При выявлении гиперкоагуляции назначался надропарин (фраксипарин) 2850МЕ/0,3 мл под кожу живота в течение 10 дней под контролем гемостаза, а при выявлении гипергомоцистеинемии (более 5 мкмоль/л) назначалась фолиевая кислота в дозе 5 мг в сутки. Прием фолиевой кислоты продолжался до родов в непрерывном режиме.

Подгруппа Iб представлена 32 пациентками, получавшими традиционную терапию гестоза. При выявлении гиперкоагуляции назначалась антикоагулянтная терапия сулодексидом: 2,0мл (600 ЛЕ – липопротеинемических единиц) в 200,0 мл 0,9% физиологического раствора внутривенно капельно 1 раз в сутки, в течение 10-14 дней c последующим переводом на прием per os 200 ЛЕ сулодексида два раза в день – 15-30дней, а при выявлении ГГЦ (более 5 мкмоль/л) назначалась и фолиевая кислота – 5 мг в сутки до родов.

В Iв подгруппу вошли 30 пациенток, не нуждавшихся в антикоагулянтной терапии, которым проводилась только традиционная терапия гестоза.

II группа представлена 25 беременными с умеренной преэклампсией (гестоз средней степени тяжести) без диабета, получавшие традиционную терапию гестоза.

В III группу вошли 20 пациенток с физиологическим течением беременности.

Наблюдение и взятие крови для количественного определения уровня гомоцистеина, NO, десквамированных клеток, гемостазиограмма проводились перед включением в группы исследования и после завершения лечения.

Системные аутоиммунные заболевания матери, многоплодные беременности, беременности после экстракорпорального оплодотворения, случаи родового травматизма были исключены из исследования.

Сосудистые осложнения различной степени тяжести выявлены у 46 (65,7%) пациенток. «Школу диабета» посещали 52 (74,3%) пациентки. Из вредных привычек отмечено курение у 49 (54,4%) пациенток.

Отягощенная по СД наследственность по материнской линии выявлена у 51 (56,6%) пациентки I группы, по отцовской линии – у 39 (43,3%); стаж диабета колебался от 1 до 10 лет. Во II группе отягощенная наследственность по СД не выявлена.

В 81 (60,0%) наблюдении была диагностирована сопутствующая патология. Первое место занимали заболевания почек: у 35 (38,8%) и 12 (48,0%) пациенток I и II групп соответственно. Второе место занимали заболевания глаз (миопия, астигматизм, ретинопатия): 25 (27,7%) и 10 (40,0%). На третьем месте были заболевания сердечно-сосудистой системы: 21 (23,3%) и 10 (40,0%) пациенток I и II групп соответственно. Другая патология (заболевания ЖКТ, ЛОР-органов, легких) выявлена у 13 (9,6%) из всех пациенток. Варикозная болезнь нижних конечностей различной степени установлены у 11 (12,2%) и 5 (20,0%) пациенток I и II групп соответственно. Анемия с уровнем гемоглобина до 100 г/л выявлена у 24 (26,6%) , 4 (16,0%) и 3 (15,0%) пациенток I, II и III групп (рис.1).




Рисунок 1. Выявленная сопутствующая патология у обследованных пациенток.

Настоящая беременность была первой – у 54 (60,3%), 12 (48,2%) и 13 (65,0%) пациенток I, II и III групп соответственно; повторной – у 46 (40,7%), 13 (52,4%) и 7 (35,0%) пациенток I, II и III групп соответственно.

Данная беременность была запланированная у 28 (31,1%), 6 (24,0%) и 8 (40,0%) пациенток I, II и III групп соответственно, а у 62 (68,9%), 19 (76,0%) и 12 (60,0%) пациенток соответственно – не запланированная.

Обследование беременных проводили по общепринятой методике: изучали общий, акушерский и диабетический анамнез;

- проводили общее и специальное акушерское обследование;

- исследовали клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, биохимический анализ крови, кровь на реакцию Вассермана, определяли суточную протеинурию, определение группы крови и резус принадлежность, мазки из влагалища на микрофлору и степень чистоты, посев из цервикального канала на чувствительность к антибиотикам, коагулограмма, электрокардиограмма матери (исследования проводились на базе лаборатории клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова).

Ежедневно проводили исследование гликемического профиля (у беременных с СД 1типа 8-10 раз в сутки). Чаще всего использовались приборы домашнего пользования: One Touch и Basic Profile (Johnson and Johnson, США) и Glucotrend I и II (Roche, Швейцария), в отдельных случаях – САТЕЛИТ (Россия); 1 раз в два месяца определяли уровень гликированного гемоглобина (HbA 1c) методом ингибиции латексной агглютинации с помощью лабораторного анализатора DCA 2000 («Bayer», Германия); 1 раз в две недели определяли уровень фруктозамина.

Беременные неоднократно были консультированы эндокринологом, офтальмологом, терапевтом, невропатологом.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) беременных проводили при поступлении в стационар и при необходимости – в процессе лечения на аппарате «АU4 Idea (Esaote S.P.A., Италия), работающего в реальном масштабе времени. Наряду с этим проводилось допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях, артерии пуповины, среднемозговой артерии плода с использованием цветового допплерометрического картирования.

Кардиотокография (КТГ) выполнялась на фетальном мониторе серии Sonicaid, модификации TeamCare («Oxford Instrument», Великобритания); в родах – по методу Фишера на аппарате «Hewlett Packard, (США)». При исследовании оценивались такие показатели как частота базального ритма (120-160уд. в мин.), наличие акцелераций (на 10 сек, и на 15 сек), децелераций (0), вариабельность базального ритма (4 -12 уд в мин).

После рождения проводили осмотр новорожденных с целью установления доношенности, степени зрелости, наличия степени диабетической фетопатии и степени ее выраженности.

Исследование системы гемостаза и определение уровня гомоцистеина в плазме венозной крови проводилось в лаборатории клинической иммунологии НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова (директор – академик РАМН, профессор Г.Т. Сухих) и включало: определение концентрации фибриногена в плазме крови гравиметрическим методом по Р.А. Рутберг, определение активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ); определение активированного времени рекальцификации (АВР), протромбинового индекса (ПТИ) и протромбинового времени, тромбоэластографии, агрегационной активности тромбоцитов на АДФ, РКМФ.

Для контроля адекватности доз вводимых антикоагулянтов изучали активность AT III и протеина С с помощью хромогенных субстратов из набора Behring Coagulation Timen с помощью теста набора Berichrom (Германия).

^ Флюориметрический метод измерения концентрации NOx-

Суммарную концентрацию стабильных метаболитов оксида азота – NOx- определяли по интенсивности флюоресценции 2,3-диаминонафтотриазола, продукта реакции 2,3- диаминонафталина (ДАН) и нитрита в кислой среде (Misko et al., 1993) с модификациями (Lei et al., 1999).

^ Определение количества циркулирующих эндотелиоцитов

Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с
последующим осаждением тромбоцитов с помощью АДФ.

^ Суточное мониторирование артериального давления выполнялось: BPLab–амбулаторным суточным монитором артериального давления (фирма ООО «Петр Телегин», г.Нижний Новгород).

^ Статистическая обработка результатов исследований

Все анамнестические, клинические и лабораторные данные были подвергнуты ретроспективному анализу с использованием персонального компьютера Pentium-М 760, VGN- S5XRP/B с пакетом прикладных программ для статистической обработки «Microsoft Excel» версия XP, раздел «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика».

Статистическая обработка полученных данных проводилась с расчетом следующих параметров: среднее арифметическое (М), ошибка среднего (m), среднее квадратичное отклонение, коэффициент корреляции, доверительный интервал.


^ Результаты исследований и их обсуждение


Для оценки степени тяжести гестоза нами в своей работе использовалась «Шкала тяжести гестоза Goeecke в модификации Савельевой Г.М.» (1996г). В основной группе нами были проанализированы клинические и лабораторные проявления гестоза: систолическое и диастолическое АД, наличие протеинурии, синдром задержки внутриутробного роста плода (СЗРП), диабетической фетопатии (ДФ), сроки появления гестоза и его тяжесть, состояние фетоплацентарного комплекса, наличие и тяжесть сопутствующей экстрагенитальной патологии.

Нами установлено, что у беременных I группы средний уровень систолического АД составил 146,2±15,1 мм рт. ст., а диастолическое – 91,9± 9,6 мм рт. ст., тогда как во II группе данные показатели соответствовали 138,1±11,5 мм рт. ст. и 90,8±7,8 мм рт. ст., а в III группе – цифры АД соответствовали нормативным показателям и составили систолическое АД – 115,2±10,3 мм рт. ст., диастолическое – 83,4±7,8 мм рт. ст. Достоверных различий между группами нами не выявлено (p<0,01).

При анализе уровня протеинурии в суточном анализе мочи (табл.1) нами установлено, что у беременных с гестозом и СД I типа он составил 0,12±0,04 г/л, а у беременных с гестозом – 0,04±0,02 г/л (p< 0,05).

Таблица 1.

Клинико-лабораторные показатели у обследованных пациенток


^ Изучаемые показатели

Группы обследованных (n=135)

I группа

(n=90)

II группа

(n=25)

IIi группа

(N=20)

Уровень систолического АД мм.рт.ст.

146,2±15,1

138,1±11,5

115,2±10,3

Уровень диастолического АД мм.рт.ст.

91,9±9,6

90,8±7,8

83±6,8

Протеинурия, г/л

0,12±0,04

0,04±0,02

0

Суточный диурез, мл

1380,0±330

1476,0±245

1627,0±295

Протеинемия, г\л

56,3±12,7

58,2 ±11,3

60,7± 14,4

Тромбоциты (×109/л)

296,2±13,7

278,1±11,6

256,2±15,3

Гематокрит, % (Ht)

37,8±1,9

37,1±1,4

36,3±1,7

Гемоглобин, г/л

142,5±15,1

129,2±12,2

115,3±20,3




Нами у беременных с гестозом и СД I типа и беременных с гестозом установлено повышение систолического АД и протеинурия, по остальным показателям наблюдались закономерные для гестоза, но недостоверные изменения: гипопротеинемия, гемоконцентрация, снижение суточного диуреза (p>0,05).

Исследование СМАД проводилось пациенткам при поступлении в стационар, а при выявлении АД до 140/90 и более мм.рт.ст выполнялось трехкратное измерение АД стационарным тонометром. Нами установлено, что в I группе среднее АД составило 146/85+13,1/10 мм.рт.ст., суточный профиль АД – 135/85+10,1/0,5 мм.рт.ст., вариабельность АД (отношение систолического АД к диастолическому) – 7-15 мм.рт.ст. при значениях ЧСС 88,4+4,2 уд. в минуту. У беременных с гестозом (II группа) нами не установлено существенных различий с I группой: среднее АД соответствовало 135/80+11,5/0,4 мм рт.ст., суточный профиль АД – 130/80+13,2/10,6 мм рт.ст., вариабельность АД – 6-15 мм рт.ст., ЧСС – 84,3+8,1 уд в минуту.

Проведенный нами анализ содержания метаболитов NOх выявил следующие изменения: в I группе наблюдалось достоверное снижение данного показателя до 4,32+0,15нмоль/мг белка по сравнению с физиологическим течением беременности - 8,18+0,72 нмоль/мг белка (р<0,05). В то же время во II группе определялось недостоверное снижение NOx по сравнению с группой с физиологическим течением беременности и составило в среднем 6,02+0,27 нмоль/мг белка (р>0,01).

При исследовании уровня гомоцистеина нами выявлено, что в I и II группе концентрация ГЦ<5 мкмоль/л обнаруживалась у 4 (4,4%) и у 2 (8,2%) пациенток соответственно. В III группе концентрация гомоцистеина в 18 (90,5%) наблюдениях не превышала 5 мкмоль/л, что соответствует нормативному уровню ГЦ для беременных и, вероятно, связано с особенностями обмена гомоцистеина во время беременности (Гузов И. И. 2003, Джобава Э.М. 2005). Мы относили к гипергомоцистеинемии (ГГЦ) уровень ГЦ выше 5 мкмоль/л; в 7 (7,7%) и 19 (76,0%) наблюдениях в I и II группах соответственно уровень ГЦ находился в пределах 5,1-8 мкмоль/л. Подобная концентрация ГЦ в контрольной III группе была обнаружена у 2 (10,0%) беременных. Высокая концентрация ГЦ (от 8,1 до 11,4 мкмоль/л) выявлена у 77 (85,5%) пациенток I группы и у 3 (12,0%) – во II группе, в III группе повышения не выявлено. Максимальная концентрация гомоцистеина (от 11,1 до 15,1 мкмоль/л) установлена в I группе – у 2 (2,2%) и во II группе – у 1 (4,0%) пациентки. Средний уровень гомоцистеина в I группе составил 8,6+1,9мкмоль/л, во II – 7,7+2,3мкмоль/л и в III – 4,2+0,9мкмоль/л (рис.2). Различия статистически достоверны при сравнении показателей основной группы с контрольной (р< 0,05).





Рисунок 2. Распределение уровня гомоцистеина в обследованных группах.

Анализ гемостазиограмм беременных выявил, что в большинстве наблюдений имела место гиперкоагуляция. Так, в I группе тромбофилическое состояние гемостаза выявлено в 60 (66,7%) наблюдениях, во II – в 10 (40,0%). Во всех случаях у пациенток с ГГЦ в гемостазиограммах имела место активация факторов протромбинового комплекса, выражающаяся в возрастании индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) у 94,5% пациенток I группы. Средний уровень АЧТВ у всех беременных с ГГЦ составил 17,8±2 сек; ИТП – 26,5±9,6 у.е., что достоверно отличалось от аналогичных параметров контрольной группы: 39,3±1,4 сек и 10,3±3,4 у.е. соответственно (р<0,05). При этом лишь в 17,8% наблюдений определялось повышение агрегации тромбоцитов, средний уровень её составлял 39,3±9,9%. Достоверных различий по другим показателям выявлено не было.

Учитывая специфичность моноклонального антитела, было подтверждено, что комплексы клеток, циркулирующие в периферической крови у беременных с гестозом, имеют эндотелиальное происхождение. Нами выявлено достоверное повышение количества свободных эндотелиальных клеток в крови при присоединении гестоза. У беременных контрольной группы количество десквамированных эндотелиоцитов в среднем составило 10,8+1,5х104/л. Уровень эндотелиоцитов у беременных с гестозом и сахарным диабетом I типа составил 38,6±2,17х104/л, тогда как у беременных без диабета данный показатель соответствовал 27,8±0,7х104/л, что достоверно выше, чем при физиологической беременности (р<0,05). Максимальный уровень эндотеолиоцитов был выявлен у беременных с сахарным диабетом I типа, что возможно является маркером эндотелиальной дисфункции у данного контингента пациентов.

Таким образом, проведенное нами исследование установило, что наличие гестоза сопровождается повышенным количеством десквамированных эндотелиоцитов, причем у беременных I группы уровень десквамированных эндотелиоцитов выше, чем во II группе. Полученные нами данные выявили, что у беременных с гестозом и сахарным диабетом I типа повреждение эндотелия происходит раньше, чем при гестозе без диабета, следовательно, сахарный диабет усугубляет течение гестоза.

При изучении особенностей гемодинамических нарушений в маточных артериях у беременных нами были использованы значения систоло- диастолического отношения (СДО) в маточных артериях, проводилось сравнение не только абсолютных значений СДО, но и оценивалась степень их диссоциации, то есть разница значений между правой и левой маточными артериями. Нами установлено, что в I группе диастолический компонент снизился, при этом среднее значение СДО в правой маточной артерии был повышен и составил 2,9±0,61 усл. ед., в левой маточной артерии – 2,84±0,73 усл. ед. Во II группе диастолический компонент также был снижен и СДО правой маточной артерии составил 2,6±0,42 усл. ед., в левой – 2,7±0,35 усл. ед. В контрольной группе среднее значение СДО в правой маточной артерии составило 1,67±0,36 усл. ед., в левой – 1,7±0,34 усл. ед., что соответствовало нормативным показателям.

Полученные нами данные позволили условно выделить 3 типа кровотока:

1. Адекватный – СДО соответствовало нормативным параметрам для данного срока гестации, значения СДО в правой и левой маточных артериях были практически одинаковыми или отличалось не более чем на 0,2 усл. ед.

2. Неадекватный – недиссоциированный, СДО не соответствовало нормативным параметрам для данного срока гестации, однако значения СДО в правой и левой маточных артериях было практически одинаковым или отличалось не более чем на 0,2 усл.ед.

3. Неадекватный – диссоциированный, СДО не соответствовало нормативным параметрам для данного срока гестации, значения СДО в правой и левой маточных артериях отличалось на 0,5 усл.ед.

Нами в I группе адекватный кровоток выявлен у 50 (55,5%) беременных, неадекватный недиссоциированный – у 28 (31,1%) и неадекватный диссоциированный – у 12 (13,3%). Во II группе адекватный кровоток выявлен у 15 (60,0%) беременных, неадекватный недиссоциированный – у 10 (40,0%) пациенток, неадекватный диссоциированный кровоток в данной группе не выявлен. В III группе адекватный кровоток был у всех 20 (100,0%) беременных.

Приведенные результаты исследований показывают, что при гестозе и СД I типа частота нарушений кровотока в маточно-плацентарном бассейне увеличивается.

Допплерометрическое исследование пациенток с гестозом и СД I типа характеризовалась рядом гемодинамических особенностей в 34-38 недель гестации: в 32 (35,5%) наблюдениях определялось сочетание нарушений кровотока в маточных артериях и в артериях пуповины. Кривая скорости кровотока (КСК) в артериях пуповины характеризовалась снижением конечной диастолической скорости, что свидетельствовало о значительном повышении периферического сосудистого сопротивления плодовой части плаценты и выражалось в значительном повышении индексов сосудистой резистентности. СДО в артерии пуповины составило 3,7±0,44 усл. ед., СДО в аорте – 7,4±0,43 усл. ед., СДО в средней мозговой артерии – 3,6±0,15 усл. ед. Качественных изменений КСК в виде нулевого кровотока или ретроградного кровотока в артерии пуповины или аорте плода нами не выявлено.

У беременных II группы нами выявлены следующие показатели КСК: СДО в артерии пуповины – 2,64±0,38 усл. ед., в аорте – 6,12±0,35 усл. ед. и в средней мозговой артерии – 4,73±0,26 усл. ед.

В III группе изменений плодово-плацентарной гемодинамики выявлено не было, спектр кровотока в артериях пуповины плода соответствовал гестационной норме, а СДО в артериях пуповины составило 2,25±0,25 усл. ед., в аорте – 5,63±0,45 усл. ед., в средней мозговой артерии – 6,13±0,8 усл. ед. (р<0,05).

Нами установлено, что у беременных I группы имеет место повышение сосудистой резистентности фето-плацентарного кровотока во всех сосудах, кроме средней мозговой артерии, являющееся проявлением недостаточности плодово-плацентарного кровообращения.

При сравнении средних величин показателей фето-плацентарного кровотока по группам было выявлено, что в аорте плода определялись достоверные изменения только между I и III группами (р<0,05). При УЗИ ДФ выявлена нами у 52 (57,7%) беременных I группы. Анализ степени выраженности ДФ проводился по наиболее информативным эхографическим признакам: утолщение мягких тканей теменной области головки плода более 0,3см и увеличение отношения среднего диаметра живота (СДЖ) плода к диаметру живота (ДЖ) >1,75. Нами установлено, что ДФ отсутствовала (0 баллов) у 38 (42,2%) пациенток I группы, умеренная ДФ (1-2 балла) – у 48 (53,3%), выраженная ДФ (3-4 балла) – у 4 (4,4%).

Оценка функционального состояния плода проводилась с 32 недель гестации с использованием шкалы W.Fischer et all. (1983). Нами установлено, что при гестозе и СД I типа удовлетворительное состояние плода (8-10 баллов) наблюдалось у 40 (44,4%), компенсированное (6-7 баллов) – у 50 (55,5%), декомпенсированное нарушение (менее 6 баллов) состояния плода не выявлено ни в одном случае.

Во II группе пациенток с гестозом без диабета удовлетворительное состояние плода установлено в 17 (68,3%) наблюдениях, компенсированное – в 8 (32,5%), декомпенсированное нарушение состояния плода не выявлено и в этой группе.

Лечение гестоза у беременных с СД I типа проводилось в условиях специализированного стационара совместно с эндокринологом. Всем беременным с СД I типа проводилась «интенсифицированная» инсулинотерапия высокоочищенными генноинженерными инсулинами человека («Актропид НМ», «Протафан НМ», Nova Nordics, Дания; «Humulin R», «Humulin NPX», Lili, Франция). Дозы вводимого инсулина рассчитывали по триместрам беременности в зависимости от массы тела: в 1 триместре – 0,6-0,7 ЕД кг/веса, во 2 – 0,8-0,9 ЕД кг/веса, в 3 триместре – 0,9-1,2 ЕД кг/веса.

При выявлении плацентарной недостаточности проводилась терапия, направленная на улучшение маточно-плацентарного кровотока, с использованием актовегина, карнитина хлорида, пентоксифиллина.

Антигипертензивная терапия проводилась по результатам СМАД, с подбором дозы и кратности приема (метилдопа 250мг 2-3 раза в день в сочетании с нифедипином – 5мг 2 раза в день, или амлодипин 50-100мг 2 раза в день с нифедипином 5мг 2 раза в день). Также проводилась седативная терапия (настойка валерианы или пустырника по 20 капель 3-4 раза в день) в сочетании со снотворными средствами (нитразепам 1 табл на ночь).

Как было указано выше, пациентки I группы были разделены на 3 подгруппы в зависимости от метода лечения.

Нами установлено, что традиционная терапия гестоза в комплексе с фраксипарином у пациенток I а подгруппы способствовала достоверному снижению АД со 140,4/88,3±3,5/4,3 до 121,3/80,6±8,9/8,5, (р<0,01), тогда как уровень протеинурии оставался неизменным: до лечения – 0,04±0,01, а после завершения терапии – 0,04±0,02 г/л. При добавлении сулодексида к комплексной терапии гестоза у пациенток I б подгруппы отмечалось уменьшение выраженности симптомов гестоза, а у 42,2% пациенток – снижение потребности в антигипертензивной терапии. Применение сулодексида способствовало достоверному снижению АД с 146,0/91,9±10,1/9,5 до 126,0/80,5±10,3/8,9 мм.рт.ст. (р<0,01). У беременных данной подгруппы выявлено значительное снижение протеинурии после применения сулодексида: с 0,04±0,12 г/л до 0,02± 0,06 г/л (р<0,01).

В биохимических показателях сыворотки крови отмечено снижение уровня холестерина с 7,08±0,57 до 6,36±0,84 ммоль/л, что являлось позитивным для пациенток с сахарным диабетом.

При анализе маркеров эндотелиальной дисфункции после лечения уровень NOx достоверно менялся в сторону повышения у пациенток в I б подгруппе с 3,1+0,4 до 8,2+0,2 мкмоль/мг белка. В то же время в I а и в I в подгруппах отмечено недостоверное повышение уровня NOx (таблица 2).

Таблица 2.

Динамика изменения маркеров эндотелиальной дисфункции на фоне лечения


маркеры дисфункции эндотелия


подГруппы обследованных (n=90)

^ I а подгруппа

(n=28)

I б подгруппа

(n=32)

I в подгруппа

(N=30)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Уровень NOx мкмол/мг белка

3,2±0,4

5,2±0,4

3,1±0,4

8,2±0,2*

3,0±0,6

5,0±0,7

Гомоцистеин ммоль/л

9,0±0,45

6,8±0,2*

10,4±0,3

5,1±0,4*

8,6±0,1

7,6±0,5

Количество клеток эндотелия (ед/мл)

38,6+2,2

32,6+1,3

36,8+2,3

20,5+1,2*

37,3+2,8

34,6+1,3
Примечание: * - р<0,05 при сравнении с данными в подгруппах до лечения.

Нами выявлено достоверное снижение уровня ГЦ в подгруппах I a и I б, в состав терапии которых включалась фолиевая кислота 5 мг в сутки.

Средняя концентрация ГЦ в группе с сахарным диабетом 1 типа составила 8,6+1,9 мкмоль/л. Так, нами установлено, после проведенного лечения уровень ГЦ достоверно снизился в Ia подгруппе с 9,0+0, 45мкмоль/л до 6,8,+0,2 мкмоль/л, в Iб подгруппе отмечалось существенное снижение: с 10,4,+0,3 мкмоль/л до 5,1+ 0,4 мкмоль/л (р<0,05). В подгруппе Iв уровень ГЦ снизился с 9,6+0,1мкмоль/л до 7,6+0,5мкмоль/л (p>0,05). Данное снижение, объясняется связью уровня ГЦ с фолатным статусом и согласуется с данными ряда авторов (Макацария А.В. и соавт., 2001, Ахметова Е.М., 2003, Джобава Э.М.,2005).

Полученные нами изменения свидетельствуют об избирательном влиянии фолиевой кислоты и сулодексида на ГЦ и оксид азота соответственно, хотя нельзя не отметить, что общая стабилизация функции эндотелия вызывает положительную динамику всех показателей во всех подгруппах. Так, у пациенток Iв подгруппы традиционная терапия способствовала тенденции к нормализации показателей что, свидетельствует о положительном, но недостаточном влиянии на эндотелий.

При сравнительном анализе гемостазиограмм во всех подгруппах исследования до и через 14 дней после начала терапии, отмечено существенное улучшение параметров гемостаза.

Так, достоверное улучшение отмечалось по значениям ИТП, АЧТВ, ПТИ и концентрации фибриногена по сравнению с показателями до лечения. В подгруппах Iа и Iб, где была исходно гиперкоагуляция, уровень ИТП снизился с 19,4±3,2 у.е. до 9,2±2,6 у.е. и с 19,7±3,4 до 8,1± 2,8 у.е. соответственно; АЧТВ – с 18,7±1,2 сек. до 37,1±1,5 сек. и с 17,8±2,4 сек. до 39,8±1,6 сек. соответственно; ПТИ – с 125,4±8,3% до 87,5±3,5% и с 127,4±6,4% до 90,3±6,5% соответственно; фибриноген с 7,3±2,0г/л до 3,3±0,6 г/л и с 7,4±2,1 г/л до 3,1±0,5 г/л соответственно (p≤0,05).

Общепринятая терапия гестоза не приводила к достоверному улучшению показателей кровотока в артерии пуповины и маточных артериях. При оценке состояния функциональной системы «мать-плацента-плод» на фоне терапии сулодексида и фолиевой кислоты после лечения отмечено снижение значения СДО КСК в маточных артериях, наиболее выраженное в I в подгруппе: правая – с 3,87±0,27 до 2,2±0,18 (р<0,01); левая – с 3,28±0,23 до 2,65+0,19 (р<0,05).

Повышенное значение СДО КСК в артерии пуповины отмечалось у 46,2% всех беременных основной группы. Среднее значение СДО в артерии пуповины и спинномозговой артерии было наиболее выраженным у беременных с гестозом на фоне диабета. В подгруппе Iа, где пациентки получали фраксипарин, наблюдалось недостоверное улучшение данных показателей и составило СДО АП – с 3,38±0,30 до 3,20±0,12 и СДО СМА – с 3,39±0,12 до 4,4±0,9 (p>0,05). После терапии сулодексидом в I б подгруппе наблюдалось достоверное снижение СДО АП – с 3,36±0,30 до 2,20±0,12 (р<0,01) и СДО СМА – с 3,43±0,11до 6,4±0,9 (р<0,05). В подгруппе Iв исходные значения были не выраженными, и наблюдалось улучшение показателей в динамике, не имеющее достоверного характера и составившее СДО АП – с 3,0±0,21 до 2,30±0,22 и СДО СМА – с 4,38±0,12 до 5,4±0,9 (p>0,05).

При анализе динамики ДФ через 14 дней лечения нами установлено уменьшение степени выраженности ДФ в Iб подгруппе, что безусловно, подтверждает связь патогенетического звена гестоза с дисфункцией эндотелия и положительное влияние сулодексида непосредственно на эндотелий (таблица 3).

Таблица 3.

Динамика диабетической фетопатии на фоне лечения через 14 дней


диабетическая фетопатия

подГруппы обследованных (n=90)

^ I а подгруппа

(n=28)

I б подгруппа

(n=32)

I в подгруппа

(N=30)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

ДФ нет

11 (39,2%)

15 (53,6%)

12 (53,3%)

18 (56,2%)

25 (83,3%)

27 (90,0%)

Умеренная ДФ


16 (33,3%)

13 (46,4%)

18 (40,0%)

14 (43,8%)

5

(16,7%)

3

(10,0%)

Выраженная ДФ


1

(3,5%)

-

2

(6,25%)

-

-

-



Несмотря на полученный клинический эффект, подтвержденный общепринятыми лабораторными и специальными методами исследования, в рассматриваемой группе беременных наблюдался высокий процент родоразрешений операцией кесарева сечения – 49 (54,4%), что объясняется высокой степенью тяжести соматической патологии и выраженности ДФ. Плановое кесарево сечение было произведено 27 (55,1%) беременным, у 9 (18,4%) показаниями для операции были акушерские осложнения в родах. В 3 (3,3%) случаях проводилось родовозбуждение в связи появлением острой гипоксии плода. Все недоношенные дети остались живы.

Новорожденные от пациенток I группы имели оценку по шкале Апгар 7 баллов и выше, однако 4 (4,4%) новорожденных от пациенток из подгруппы I в, получавших только традиционную терапию, имели оценку по Апгар 6-7 баллов. Также степень тяжести состояния новорожденного зависела от наличия диабетической фетопатии (ДФ) и степени ее выраженности. 9 (10%) новорожденных находились в кювезе в течение 2-8 дней, которые впоследствии были переведены в специализированные клиники для дальнейшего лечения. Все родильницы были своевременно выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Нами установлено, что введение сулодексида непосредственно перед родами не превышает физиологическую кровопотерю.

Таким образом, динамическая оценка клинико-лабораторных показателей, маркеров состояния эндотелия и параметров маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока при проведении комплексной терапии показала взаимосвязь между восстановлением функции эндотелия, улучшением кровообращения в функциональной системе «мать-плацента-плод» и улучшением основных клинических показателей у беременных с гестозом на фоне сопутствующей патологии.


ВЫВОДЫ

1. Уровень гомоцистеина в плазме крови у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа выше (8,6±1,9 мкмоль/л), чем у беременных с гестозом без диабета (7,7±2,3 мкмоль/л) и значительно выше, чем у пациенток с физиологическим течением беременности (4,9±0,3 мкмоль/л).

2. У беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа выявляется достоверное снижение уровня метаболитов оксида азота (4,32±0,35 нмоль/мг белка) по сравнению с уровнем при физиологической беременности (8,18±0,72 нмоль/мг белка), и уменьшение по сравнению с показателями при беременности, осложненной гестозом без диабета (6,02±0,27 нмоль/мг белка).

3. Комплексное применение фолиевой кислоты в дозе 5 мг в сутки и прямых антикоагулянтов последнего поколения (сулодексид) улучшает функцию эндотелия лучше чем применение НМГ, что проявляется в достоверной нормализации показателей гомоцистеина (с 10,4±0,3мкмоль/л до 4,6±0,5 мкмоль/л) и метаболитов NOх (с 3,1±0,4 нмоль/мг белка до 8,0+0,6 нмоль/мг белка).

4. Назначение сулодексида беременным с эндотелиальной дисфункцией приводит к снижению частоты развития гестоза, хронической плацентарной недостаточности и улучшению показателей, характеризующих исходы беременности для матери и плода.

5. Коррекция параметров эндотелиальной дисфункции: ГЦ и метаболитов NOх позволяет улучшить исходы родов у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа: снизить на 25,6% - частоту досрочного родоразрешения, на 13,2% - частоту кесарева сечения, на 17,4% - частоту ДФ и перинатальных осложнений.

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Всем беременным с сахарным диабетом и гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа необходимо проводить исследование уровня гомоцистеина и оксида азота как маркеров эндотелиальной дисфункции.

  2. Развитие гестоза у беременных на фоне сахарного диабета 1 типа сопровождается глубокими дисфункциональными изменениями эндотелия, что необходимо учитывать при проведении терапии.

  3. В комплекс лечебных мероприятий у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа целесообразно назначать сулодексид 250 ЛЕ 2 раз в день 15-30 дней и фолиевую кислоту, суточную дозу которой увеличить до 5 мг.



^ СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Алиева Д.Н., Степанян А.В. Факторы дисфункции эндотелия: гомоцистеин и оксид азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета. Современные подходы к терапии. // Материалы Регионального научного форума «Мать и дитя».- Казань.-2007.-с.35-37.

2. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Джобава Э.М., Аминтаева Л.А., Алиева Д.Н., Дзейгова Э.Д., Артизанова Д.П., Чапельникова Т.А. Гипергомоцистеинемия и фолиевая кислота при невынашивании беременности. // Российский вестник акушера-гинеколога том 7.-№5.-2007.-с. 9-13.

3. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Арбатская Н.Ю., Иванова Т.А., Алиева Д.Н., Степанян А.В., Аминтаева Л.А. Современные взгляды на диагностику и терапию сочетанных форм гестоза. // Журнал акушерства и женских болезней специальный выпуск, материалы 3-го Международного Научного Конгресса «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 2007.-том LVII.-с.19-20.

4. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Степанян А.В., Алиева Д.Н. Современные аспекты седативной терапии в комплексном лечении гестоза.// Журнал Лечебное дело, 2007.-№3.-с.68-72.

5. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Степанян А.В. Алиева Д.Н. Эффективность различных антагонистов кальция дигидропиридинового ряда в составе комплексной терапии гестоза. // Журнал Лечебное дело, 2008.-№2.-с.59-64.

6. Алиева Д.Н., Доброхотова Ю.Э., Хейдар Л.А., Джобава Э.М., Андреева Е.В., Херуфимова Е.В., Митрюкова Ю.И. Использование препарата «Флебодия 600» в комплексной терапии фетоплацентарной недостаточности у беременных с гестационным сахарным диабетом.//XVIII РНК «Человек и лекарство». - Москва.- 2011.-с.20.

7. Алиева Д.Н., Хейдар С.А., Джобава Э.М., Попова Е.С., Накопия Х.Р., Хейдар Л.А.,, Ванн А.В. Некоторые особенности течения беременности на фоне хронического вирусного гепатита С у беременных с гестационным сахарным диабетом.// XVIII РНК «Человек и лекарство».- Москва.- 2011.- с. 21.

^ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление

АЧТВ – активированное частично тромбопластиновое время

АВР – активированное время рекальцификации

ВОЗ – всемирная организация здравоохранения

BPLab – портативный прибор для измерения артериального давления

^ ГЦ – гомоцистеин

ГГЦ
- гипергомоцистеинемия

ДФ – диабетическая фетопатия

ДАД – диастолическое артериальное давление

ИР – индекс резистентности

ПН – плацентарная недостаточность

^ ППК – плодово-плацентарный кровоток

СД
– сахарный диабет

СДО – систоло-диастолическое отношение

СЗРП – синдром задержки внутриутробного роста плода

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

СДЖ – средний диаметр живота

КТГ – кардиотокография

КСК – кривая скорости кровотока

NO – оксид азота

УЗИ – ультразвуковое исследование

ПТИ – протромбиновый индекс

ПИ – пульсационный индекс

ИТП – индекс тромбодинамического потенциала


Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon Некоторые особенности метаболических нарушений в крови беременных с поздним гестозом и их коррекция

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon Роль дисфункции эндотелия в развитии поражения почек у больных с хронической сердечной недостаточностью

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon В настоящее время хирургические заболевания, развивающиеся на фоне сахарного диабета остаются одним

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon Оптимальные варианты гиполипидемической терапии у больных гипертонической болезнью и ишемической

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon Роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon Артериальная гипертензия у беременных (клиника, диагностика, лечение) 14. 00. 01 Акушерство и гинекология

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon Оптимизация абдоминального родоразрешения беременных женщин с маловесными плодами 14. 00. 01. Акушерство

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon Клинико-лабораторная характеристика генитального кандидоза у беременных женщин 03. 00. 24 микология

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon Характеристика и механизмы иммунных нарушений у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией 14.

Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 14. 01. 01 акушерство и гинекология icon «комплексная оценка цитокинов и функциональной активности фагоцитов у беременных с вирусной инфекцией»

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы