История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови icon

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови





Скачать 470.79 Kb.
НазваниеИстория научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови
Дата конвертации06.05.2013
Размер470.79 Kb.
ТипДокументы
ИСТОРИЯ НАУЧНЫХ ОТКРЫТИЙ.

СОЗДАНИЕ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ ГАЗОТРАНСПОРТНЫХ ЗАМЕНИТЕЛЕЙ ДОНОРСКОЙ КРОВИ


С.И.ВОРОБЬЁВ

Лаборатория перфторуглеродных эмульсий

Кафедра коллоидной химии

Московской академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова


ПРЕДИСЛОВИЕ


Бесконечное варьирование опытов насколько хватает

человеческого воображения – вот главнейшее правило

физиологической науки.

Лауреат Нобелевской премии академик И.П.Павлов


Идея непосредственного введения жидкости в кровоток возникла у английского врача-физиолога и анатома Вильяма Гарвея (1578-1657), который в 1628 году создал учение о системе кровообращения. Открытие В. Гарвея имело большое значение для деятельности английских ученых Оксфордского университета, основным вдохновителем которой был Роберт Бойль (1627-1691). В 1656 г. ученый, архитектор, астроном, один из основателей Английского Королевского научного общества, член Оксфордской группы Кристофер Рэн, соединяя гусиное перо с удаленным мочевым пузырем свиньи, переливал пиво, вино и опиум собакам. Как указывает А.А.Шевченко (2006), в своей статье по истории инфузионно-трансфузионной терапии, К.Рэн являлся одним из основоположников инфузионной терапии. В 1666 году анатом и врач Ричард Ловер (1631-1691), также являющийся членом Оксфордской группы, впервые произвел переливание крови у собак. Деятельность этих великих английских естествоиспытателей явилась стиму­лом для попыток переливания крови человеку. В 1667 году врачом Жаном-Батистом Дени (1640-1704) во Франции была предпринята первая попытка переливания крови от овцы обескровленному человеку. Им же были отмечены первые осложнения при переливании крови. Под влиянием экспериментов К.Рэна, Р.Ловера, Ж.Дени немецкий хирург М.Пурман в 1670 году решил провести опыт на самом себе, поручив одному из своих ассистентов ввести ему собственноручно составленную инфузионную смесь. Однако эти эксперименты не всегда заканчивалась для больных и исследователей удачно, так как только в 1907 году Я.Янский впервые открыл четыре основные группы крови, а в 1940 году К. Ландштейнер и А.Виннер открыли новую систему групповых антигенов крови - резус. В России эта проблема также волновало многих естествоиспытателей. Поэтому в 1796 году Российская академия наук объявила конкурсную тему: «О химическом составе крови и возможности создать искусственный заменитель». За более чем 200 лет, прошедших с тех пор, никто не стал лауреатом этого конкурса, хотя определённые успехи в решении этой проблемы имеются. В России первые исследования по переливанию крови связано с именем Г.Хотовицкого, который в 1830 году предложил производить гемотрансфузию для спасения рожениц, погибающих от кровотечения. Далее, в 1847 году российский учёный И.М.Соколов произвел первое в мире переливание сыворотки человеческой крови. В 1874 году впервые в России доктором Н.И.Студенским было произведено внутриартериальное переливание крови. Следует отметить создание в 1926 году в Москве первого в мире Научно-исследовательского института переливания крови (ныне ПК ГНЦ РАМН). Но, тем не менее, первое переливание крови от человека человеку было произведено английским хирургом и акушером Джеймсом Блонделлом (1790-1877) в 1819 году. Именно Д.Блонделл один из первых определил главное показание к гемотрансфузии - это кровопотеря. Первый успешный опыт инфузионной терапии для борьбы с обезвоживанием организма был произведен также английским врачом T.Latta в 1832 году, который влил больному раствор поваренной соли. Хорошо известный физиологический раствор хлорида натрия (0,9%), который, по сути, является родоначальником инфузионных препаратов, впервые был применен Landerer в 1881 году. Известный и сегодня раствор Рингера был предложен в 1886 году английским исследователем C.Griffith и содержал, кроме хлорида натрия, ионы кальция и калия.

Кроме этого были созданы и другие сложные кристаллоидные растворы Рингера-лактата, Кребса-Гензелейта, Дисоль, Трисоль, Квартсоль. Первый из коллоидных кровезаменителей на основе желатина использовал А.Hogan в 1915 году. Желатин является смесью полипептидов различной молекулярной массы, получаемых из коллагена. В 1940 году Reppe, Weese и Hecht внедрили в практику препарат «Перистой» — первый из кровезаменителей на основе синтетического коллоида поливинилпирролидона. Аналогичный препарат под названием Гемодез был синтезирован значительно позже сотрудниками Института органической химии АН СССР и Центрального института гематологии и переливания крови (ныне ПК ГНЦ РАМН). В 1944 году A.Gronwald и B.Ingelman разработали кровезаменители на основе декстрана. Их создание стало важным этапом в развитии инфузионной терапии. Недостатком декстранов, особенно с высокой молекулярной массой, является присущая им, как и другим полисахарам, способность вызывать антителообразование. Этим объясняются достаточно частые аллергические реакции. Среди коллоидных кровезаменителей необходимо отметить растворы альбумина, с высоким волемическим эффектом. История создания инфузионных препаратов, содержащих жировые эмульсии, началась в 1957 году, когда в лаборатории А.Wretlind на основе соевого масла был создан препарат Интралипид. Основным компонентом этих эмульсий были растительные масла, содержащие жирные кислоты с достаточно длинными цепочками атомов углерода. В 1962 году началось клиническое внедрение инфузионных растворов гидроксиэтилированного крахмала. Растворы гидроксиэтилированного крахмала обладают более выраженным волемическим эффектом, чем кристаллоидные растворы. В современной инфузионной терапии достаточно часто применяются лекарственные растворы, содержащие многоатомные спирты. Наибольшее распространение получило применение шестиатомных спиртов — маннитола и сорбитола и пятиатомного — ксилитола. Следующим классом инфузионных растворов являются кровезаменители с газотранспортной функцией на основе модифицированного гемоглобина. Работы по созданию кровезаменителей на основе модифицированного человеческого гемоглобина были начаты в 60-х годах в США (Rabiner) и СССР (академик А.Н.Филатова с сотрудниками в Ленинградском институте переливания крови, ныне РосНИИГиТ). В настоящее время разработаны и проходят на разных этапах клинические испытания препараты, созданные на основе модифицированного гемоглобина: Оxyglobin, Нemopure, Рolyheme, НemAssist, PHP, PEG-Hb (США), Нemolink (Канада), Геленпол (ИВС РАН, РосНИИГиТ Россия), Гемоксан (ПК ГНЦ РАМН Россия) и другие препараты с использованием природных кислород переносящих белков.

Несколько столетий ученые всего мира пытаются решить эту сакральную проблему создания состава, похожего на кровь, но безрезультатно. Кровь – это божественное создание, так же как и человек, поэтому создать «искусственную кровь» невозможно. Человечество, вероятно, всего лишь может получить временную кровезамещающую жидкость, по тем или иным свойствам отдалённо напоминающую натуральную кровь. Однако актуальность создания такого средства хорошо понятна и мировая наука не остановит попыток приблизиться к решению этой проблемы, что обусловлено чрезвычайно высокой потребностью в больших количествах крови при ограниченных возможностях ее заготовки и сроках хранения. События последних лет вновь напоминают человечеству, что научно-технический прогресс не только повышает благосостояние, но и таит в себе немало опасностей, таких как военные конфликты, стихийные бедствия, катастрофы, чрезвычайные ситуации, болезни, инфекции и т.д. Именно поэтому, так интенсивно ведутся работы по созданию состава, хотя бы частично заменяющего одну из главных функций крови – газотранспортную. Такие препараты не являются «искусственной кровью», их можно отнести к «инфузионным средам с газотранспортной функцией», или «синтетическим гемокорректорам с газотранспортной функцией», или «газотранспортным заменителям донорской крови» для восполнения кровопотери и частичного поддержания транспорта газа.


^ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫЕ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ


История науки знает множество фактов, когда открытие какого-либо явления или решение сложнейшей научной проблемы, позволяют сделать прорыв в других областях науки и техники. Один из таких примеров - это создание синтетического инфузионного средства с газотранспортной функцией на основе перфторуглеродной эмульсии - препарата Перфторан. Сегодня, спустя почти тридцать после начала работ в нашей стране по созданию препарата Перфторан, в прессе появилось много публикаций посвященной этой теме. Поэтому мне, как одному из разработчиков препарата Перфторан, стоявшего у истоков данной работы, хотелось бы подробно и достаточно точно изложить хронологию создания первого отечественного перфторуглеродного препарата с газотранспортной функцией.

Перфторуглероды, в отличие от соединений углерода и водорода, из которых состоит мир органических веществ, составляющих основу жизни на земле, отсутствуют в природе, поэтому их получают синтетическим путём, замещая в углеводородах атом водорода на атом фтора. Углеродные цепи в перфторуглеродах находятся в максимально окисленном состоянии. Энергия связи углерод-фтор чрезвычайно высока, в сравнении с энергией связи углерод-водород и другими связями, этим можно объяснить чрезвычайно высокую стойкость перфторуглеродов к окислению и очень высокую химическую стабильность. Стабильность перфторуглеродов определяется не только высокой энергией, но и не полярностью связи углерод-фтор, жесткостью углеродных цепей, покрытых оболочкой из атомов фтора. Кроме этого перфторуглероды обладают высокой плотностью, низкой температурой кипения и плавления, низким поверхностным натяжением (значительно ниже, чем у воды), высокой растворимостью газов (растворение кислорода до 40-50 об.%).

Исследовательские работы по синтезу и изучению фторированных углеродов начинаются с попыток французского химика А.Муассона получить перфторуглеродные жидкости. Дальнейшее развитие фторидной химии привело к синтезу в 1937 году американским химиком Джозефом Саймонсом ряда перфторсоединений, которые оказались очень устойчивыми к разрушающему действию агрессивных сред (Ольдекоп Ю. с соавт., 1973).

С этого времени химия фторуглеродов стала активно развиваться, и достижения ее начали применяться в различных областях науки и техники.

Новый толчок в дальнейшем развитии перфторорганических соединений произошёл во время второй мировой войны, как часть Манхэттенского проекта, когда химически инертные соединения стали применяться для обработки высоко активных промежуточных продуктах урана для создания атомной бомбы (Banks R.E. et al., 1982).

Способность растворять большое количество газов и химическая инертность ПФОС привели впервые Clark L. и Gollan F. (1966) к использованию перфторорганических соединений в качестве переносчиков газов. Исследователи поместили мышь в жидкость (оксигенированный перфторбутилтетрагидрофуран - ПФБТГ), где она продолжала жить, дыша кислородом, растворенным в перфторуглеродной жидкости.

В следующей попытке использовать перфторорганическое соединение в качестве перфузионной среды для снабжения органов кислородом предпринятой теми же авторами Gollan F. и Clark L. (1966), было показано, что изолированное сердце крысы может продолжать интенсивно сокращаться при погружении в жидкое перфторсоединение, насыщенное кислородом. Однако, для того, чтобы обеспечить подачу минеральных солей (которые не растворимы в перфторсоединениях, как и вода), необходимо было чередовать перфузию ПФОС с перфузией оксигенированной разбавленной кровью.

Эти недостатки преодолел Sloviter Н. et al. (1967), когда проблема одновременного переноса электролитов, метаболитов и кислорода была решена благодаря использованию эмульгированных перфторсоединений в водной среде. Автор впервые использовал для этих целей эмульсию FX-80, хотя крупнодисперсную с диаметром частиц 2-3 мкм. Эмульсия FX-80 состояла из 20% перфторбутилтетрагидрофурана – ПФБТГ и использовалась для перфузии изолированного мозга крысы.

Впервые полную замену крови у крыс осуществил Geyer R. et al. (1968) с помощью эмульсии перфторуглеродов FC-47 на основе перфтортрибутиламина - ПФТБА и эмульгатора - плюроник F-68. Животные при этом жили лишь несколько часов.

Последующее изучение перфторорганических соединений показало, что многие из перфторуглеродов и их эмульсий очень токсичны из-за: наличия недофторированных примесей, крупных частиц эмульсии, нестабильности и неспособности эмульгироваться.

Кроме этого, упругость (давление) паров перфторуглеродов выше 20 мм рт.ст. ограничивает круг потенциально пригодных ПФОС, вызывая смерть теплокровных животных. Экспериментальные данные, полученные в последнее время Склифас А.Н. с соавт., существенно уменьшают безопасный порог для ПФОС, ограничивая величиной упругости (давления) паров до 10 мм рт.ст., что ещё более уменьшает ряд потенциально пригодных перфторуглеродов.

Тем не менее, Sloviter H. et al. (1969) после внутривенного введения мышам эмульсии FC-75 на основе С18F16О не обнаружил газовой эмболии легких. Однако, как отмечает автор, присутствие в кровеносном русле значительного количества перфторуглеродной эмульсии FC-75 часто приводила к прогрессирующей гипоксии с расширением правого отдела сердца и крупных венозных стволов. По-видимому, эти патологические изменения свидетельствуют об увеличении давления в легочной артерии в результате эмболии.

Способность газопереносящих сред на основе перфторуглеродных эмульсий поддерживать жизнедеятельность была убедительно продемонстрирована в опытах Geyer R., (1975). Geyer R. смог полностью заместить кровь крыс на эмульсию FC-47, содержащую 12-20 об.% перфтортрибутиламина, при этом крысы не погибли.

К сожалению, как считает Makowski H. et al. (1978), использование в эмульсии FC-47 перфтортрибутиламина хотя и дает мелкодисперсные и очень стабильные эмульсии, но ПФТБА продолжительное время задерживается в органах. В связи с этим использование ПФТБА в качестве переносчика кислорода в клинической практике невозможно, однако эти эмульсии были полезными для фундаментальных работ на животных и для перфузии изолированных органов.

Дальнейший синтез химически инертных перфторсоединений значительно расширил возможности и открыл новые области применения.

В конце восьмидесятых годов фирма «Green Cross Corporation» (Япония) выпустила на рынок эмульгированную смесь ПФД (перфтордекалин - 70%) и ПФТПА (перфтортрипропиламин - 30%) под коммерческим названием Fluosol-DA 20%. Эта перфторуглеродная газопереносящая эмульсия, по мнению ее авторов, может рассматриваться как временное решение проблемы создания плазмозамещающего средства с газотранспортными свойствами, пока не будет найден перфторуглерод, который одновременно давал бы стабильные эмульсии и быстро выводился из организма. К клиническому использованию перфторуглеродных эмульсий до недавнего времени относились с сомнениями, хотя один из создателей Флюозол-ДА 20% профессор Naito R. первым испытал его на себе. Эти сомнения были вызваны тем, что первый японский препарат Флюозол-ДА 20%, применяемый в клинике с 1978 года, имел ряд недостатков, а именно: полидисперсный характер частиц эмульсии по размеру, влияющих на микроциркуляцию крови; высокую реактогенность, проявляющуюся в активации системы комплемента; низкую стабильность эмульсии при ее хранении, не возможность жестко стерилизоваться.

Ситуация по клиническому использованию перфторуглеродных кровезамещающих препаратов существенным образом изменилась в период 1993-1997 годов, когда впервые в медицинской практике в 1996 году было получено разрешение Минздрава России на клиническое применение перфторуглеродной эмульсии с газотранспортной функцией - препарата Перфторан.

В тот же период американскими исследователями из фармацевтической корпорации «Alliance Corp.» был создан перфторуглеродный препарат - Oxigent AF0104, на основе рентгеноконтрастного перфтороктилбромида. В дальнейшем Oxigent AF0104 получил одобрение на клинические испытания у Food and Drug Administration - FDA (аналог Фармкомитета МЗ), но который так же, как японский Флюозол-ДА 20% имел полидисперсный характер распределения частиц эмульсии и некоторые побочные эффекты. Американские ученые при разработке своего препарата учитывали накопленный опыт многих исследовательских групп, но, тем не менее, Oxigent AF0104, по некоторым параметрам, как, например, средний размер частиц и эффективность, уступает препарату Перфторан и новой отечественной эмульсии Перфторан-плюс (из серии ФТОРАНы).

Исследование этого научного направления продолжается в мире более 40 лет. Получен огромный научно-исследовательский и клинический опыт, как по созданию, так и по применению перфторуглеродных газопереносящих эмульсий. Газопереносящие среды на основе перфторуглеродных эмульсий открывают ряд новых перспектив во многих областях медицины и биологии, когда применение донорской крови оказывается неэффективно или вообще невозможно. Эффективность эмульсии ПФОС является следствием как общности ряда ее свойств с натуральной кровью (транспортировка О2 и СО2, поддержание осмотического давления, pН), так и отличия от крови, а именно: отсутствие групповой совместимости и резус-фактора, более низкая вязкость, меньший размер частиц, устойчивость к механическим воздействиям, возможность промышленного производства, длительное хранение, отсутствие заражения инфекциями и вирусами, и рядом других факторов.

В СССР работы в этой области начались благодаря исследованиям выдающегося ученого - академика Л.И.Кнунянца - основателя отечественной школы перфторорганических соединений (ПФОС) в Институте элементорганических соединений АН СССР (ИНЭОС АН СССР). Именно в ИНЭОС был разработан уникальный перфторуглерод - перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), являющимся основным компонентом препарата Перфторан, до сих пор не синтезированный за рубежом. Активное и непосредственное участие в синтезе ПФМЦП принимали сотрудники лаборатории И.Л.Кнунянца – кандидат химических наук К.Н.Макаров и Л.Л.Гервиц. С их помощью была разработана технология синтеза, очистки, контроля качества и других перфторуглеродов, применяемых в медико-биологической практике. Опытно-промышленный выпуск ПФМЦП осуществлялся в Пермском филиале Государственного институтуа прикладной химии, выпуск другого газонесущего компонента Перфторана – перфтордекалина осуществлялся на Кирово-Чепецком химкомбинате.

Первые попытки создания собственно эмульсий на основе перфторсоединений - перфтортрибутиламина и перфтордекалина в нашей стране проводились в 1973-1975 гг. кандидатом химических наук Натальей Викторовной Коноваловой, окончившей Московский институт тонкой химической технологии (МИТХТ) кафедру коллоидной химии – ныне Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова, которая в дальнейшем продолжила исследования по перфторуглеродной тематике в Центральном НИИ гематологии и переливания крови МЗ.

В последствии к ней присоединилась кандидат химических наук В.К.Алексеева, также с кафедры коллоидной химии МИТХТ. Н.В.Коновалова являлась ведущим специалистом в области создания эмульсионных препаратов и в 1972 году защитила в МИТХТ кандидатскую диссертацию по свойствам эмульгаторов – неионогенных поверхностно-активных веществ (НПАВ) и устойчивости эмульсий стабилизированных НПАВ. Выбор и изучение коллоидно-химических свойств - проксанолов (эмульгаторов перфторуглеродов) было начато на кафедре коллоидной химии МИТХТ в период 1963-1965 гг. сотрудниками кафедры Т.С.Соловьёвой, Р.М.Панич, С.С.Воюцким. Возглавлял кафедру профессор С.С.Воюцкий, специалист в области физ-химии микрогетерогенных и коллоидных систем, чьё имя носит кафедра коллоидной химии в настоящее время. Был исследован широкий спектр эмульгаторов, в том числе специально синтезированных для этих целей во ВНИИ синтетических полупродуктов и красителей в лаборатории Г.И.Быстрицкого, определены их свойства: поверхностное натяжение и поверхностные свойства, адсорбция, мицелообразование, солюбилизирующая способность и т.д. Необходимо отметить, что в период 1957-1967 гг. академик И.Л.Кнунянц возглавлял в МИТХТ им. М.В.Ломоносова кафедру органической химии.

Мышь, погружённая в жидкий оксигенированный перфтордекалин, продолжает дышать (Vorobyev S.I., 1997).

Одной из первых работ по эмульгированным перфторуглеродам, явилась работа З.А.Чаплыгиной с соавт. из Санкт-Петербургского института гематологии и переливания крови МЗ - ныне Российский институт гематологии и трансфузиологии МЗ, доложенная на Всесоюзном симпозиуме в Москве 27-28 сентября 1977 года, и посвященная исследованию стабилизированных перфторсоединений: «Физико-химические свойства эмульгированных фторуглеродов». В последующих работах этим же автором с Л.А.Седовой, И.Н.Кузнецовой были впервые рассмотрены физико-химические и биологические свойства эмульсий на основе перфтортрибутиламина и перфтордекалина и других эмульсий.

Интенсивные исследования в 80-е годы проводились как в Санкт-Петербурге, являющемся в то время лидером в данном направлении, так и в Москве в головном учреждении – Центральном НИИ гематологии и переливания крови МЗ – ныне Гематологический центр МЗ РФ, где разрабатывался перфторуглеродный препарат – Перфукол, группой учёных под руководством профессора Н.И.Афонина, с участием специалиста по синтезу гемоглобинового инъекционного раствора Г.Я.Розенберга. В разработке Перфукола принимали участия перспективные молодые учёные: Д.П.Ситдляров, Ю.Д.Апросин, О.Э.Оксинойд, У.У.Ахсянов, В.К.Алексеева, Н.В.Коновалова и многие другие сотрудники различных институтов и ведомств. Только с объединением усилий двух минздравовских коллективов появилась возможность клинического испытания минздравовского препарата Перфукол, который изучался на первой фазе клинических испытаний в 1985 г., но в дальнейшем был запрещён из-за целого ряда серьёзных недостатков.

ПЕРВАЯ ПОПЫТКА ВНЕДРЕНИЯ ПРЕПАРАТА «ПЕРФТОРАН» В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ (1979-1986 гг.)

Однако в дальнейшем, основным центром научных исследований перфторорганических соединений и их эмульсий стал Пущинский научный центр биологических исследований АН СССР. Работы по созданию препарата Перфторан были начаты в 1979 году в Институте биологической физики АН СССР - ныне Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, под руководством профессора Ф.Ф.Белоярцева.

В 1980 году академик АН СССР И.Л.Кнунянц и член-корреспондент АН СССР Г.Р. Иваницкий (директор Института биофизики АН СССР) обратились к президенту АН СССР с просьбой заслушать на заседании Президиума АН СССР вопрос о развитии в СССР работы по теме «Перфторуглероды в биологии и медицине». После чего издается Постановление Президиума АН СССР № 367 от 1980 года.

С 1980 г. в соответствии с Постановлением Президиума Академии наук СССР № 367 в Институте биофизика развёртываются основные работы по перфторуглеродной тематике. Начинается подготовка к комплексной целевой научно-технической программе «Создание и выпуск нового класса газопереносящих сред на основе перфторуглеродов для получения искусственной крови с целью замещения кровопотерь, сохранения изолированных органов в целях трансплантации, разработка высоко производительных методов культивирования животных клеток и для создания новых видов медицинской техники» на 1981-1985 гг., в дальнейшем - программе 0.Ц.042.

В 1981 году издаётся распоряжение Президиума АН СССР «О программе работ на 1981-1985гг. по решению целевой комплексной научно-технической программы 0.Ц.042».

В 1982 году издаётся распоряжение Президиума АН СССР № 422/206/145, в котором указан руководитель программы 0.Ц.042 - академик И.Л.Кнунянц.

В 1983 году издаётся очередное распоряжение Президиума АН СССР № 13000-952 «О мерах, направленных на разработку и внедрение в народное хозяйство газопереносящей смеси на основе перфторуглеродов».

В период 1980 – 1983 гг. разработкой препарата Перфторан, доклиническими испытаниями, подготовкой документов для Фармкомитета МЗ активно занимались не только сотрудники лаборатории медбиофизики и биохимии ИБФ АН СССР, где разрабатывался препарат Перфторан, но и другие научные центры и институты.

Все необходимые материалы по препарату Перфторан были подготовлены и поступили в Фармкомитет МЗ в конце 1983 года.

В начале 1984 года Фармкомитет МЗ даёт разрешение на I фазу клинических испытаний препарата Перфторан.

На основании успешного завершения первой фазы клинических испытаний Фармкомитет МЗ разрешил в начале 1985 года II фазу испытаний.

Однако в середине 1985 года Министерство здравоохранения по определенным причинам изменило своё решение по Перфторану и создало межведомственную комиссию для решения вопроса о целесообразности дальнейшего испытания перфторуглеродных препаратов. Комиссия отметила, что представленные материалы по препарату Перфторан не в полной мере соответствовали требованиям приказа № 1509 от 1983 г. Минздрава (отсутствовали материалы по изучению возможного канцерогенного и тератогенного действия препарата), а также выявлен ряд других нарушений по подготовке препарата к клиническим испытаниям.

На основании заключения межведомственной комиссии приказом № 1380 от 25.10.1985 г. Минздрава СССР были прекращены клинические испытания препарата Перфторан.

Министерство здравоохранения рекомендовало ИБФ АН СССР предоставить в полном объеме материалы по изучению возможного канцерогенного, тератогенного, эмбриотоксического и мутагенного действия препарата Перфторан, а также его влияния на иммунную систему, после чего Фармкомитету МЗ предполагалось рассмотреть вопрос о возобновлении клинических испытаний Перфторана.

Кроме этого Минздрав обязывал приказом № 57 от 1986 года организовать выявление и обследование больных, которым был применён Перфторан.

Так неудачно завершилось первая попытка внедрения 1979-1986 гг. перфторуглеродного препарата Перфторан в клиническую практику.

Необходимо более подробно остановится на работе, проводившуюся в этот период внутри нашей лаборатории медбиофизики и биохимии ИБФ АН СССР, руководимой профессором Ф.Ф.Белоярцевым.

Первые лабораторные партии перфторуглеродной эмульсии типа Фторосан (исходное название Перфторана) были получены группой Н.В.Шибаева в 1980-1981 гг. Опытные партий полученных перфторэмульсий тщательно тестировались медико-экспериментальной группой Б.И.Исламова и физико-химической группой Е.И.Маевского и биохимической группой Г.Р.Сологуба.

Технологическими вопросами создания перфторуглеродных эмульсий, приемлемых для медико-биологического испытания занималась, группа врача-биохимика Н.В.Шибаева, в последствии защитившим, одну из первых кандидатских диссертаций по данной тематике: «Получение и фармакологическая характеристика плазмозаменителя с газотранспортной функцией на основе перфторуглеродов» (1984 г.).

В эту группу входили: Э.В.Илларионов, химик, занимавшийся изучением токсичности эмульгаторов для перфторуглеродов, О.В.Гудкова, химик, занимавшаяся технологическими вопросами приготовления эмульсий, Г.М.Кулакова, фармацевт, Т.Ф.Бобылева, научный сотрудник, затем вошёл Ф.В.Вагабов, технолог и некоторые другие непостоянные сотрудники лаборатории.

Разработкой новой дезинтеграционной техники - гомогенизаторов высокого давления для создания субмикронных перфторуглеродных эмульсий занимался В.В.Капцов, в последствии, защитивший кандидатскую диссертацию «Гомогенизатор высокого давления для приготовления дисперсных систем медико-биологического назначения» (1996 г.) и ряд сторонних организаций, в частности, конструкторский коллектив Экспериментального завода научного приборостроение Российской академии наук в п. Черноголовка. Конструкторы завода совместно с В.В.Капцовым разработали и изготовили уникальный дезинтегратор «Донор», предназначенный для гомогенизации перфторсоединений и других масляных жидкостей.

Медико-экспериментальная группа Б.И.Исламова, врача - анестезиолога, кандидата медицинских наук, в дальнейшем, защитившим докторскую диссертацию по данной тематике: «Противоишемическая защита миокарда эмульсией перфторуглеродов» (1987 г.), испытывала вновь созданные перфторуглеродные препараты и эмульсии. Экспериментальная работа проводилась интенсивно, в этом помогали научные группы лаборатории, в том числе и группа врача-биохимика кандидата медицинских наук Е.И.Маевского (в последствии, защитившим докторскую диссертацию в 1998 г.). Только экспериментов на животных в лаборатории медбиофизики и биохимии по испытанию различных перфторуглеродных препаратов было проведено более трёх тысяч. Экспериментальная группа, была самая многочисленная и состояла из кандидата медицинских наук Р.В.Бобровского и инженера В.А.Буевича, занимавшимися, «искусственным легким» - жидкостным оксигенатором на перфторуглеродах, врача - пульмонолога В.А.Янина, Ю.В.Ладилова - молодого биолога, очень перспективного ученого, защитившего кандидатскую диссертацию: «Изучение кардиопротекторных свойств эмульсии перфторуглеродов при острой ишемии миокарда» (1991 г.), отличного экспериментатора Е.В.Гришиной, также защитившую кандидатскую диссертацию по перфторуглеродной теме. Кроме этих сотрудников с экспериментальной группе работали электрофизиологи, занимающиеся изучением влияния различных компонентов перфторуглеродных эмульсий на ионные токи в миокарде, это биофизики, кандидаты наук: М.Е.Саксон, Ю.М.Кокоз, А.А.Фрейдин, Е.М.Кобринский, В.А.Сафронова. К экспериментальной группе относились также биологи - электрофизиологи, занимавшиеся исследованием перфторэмульсий на активность коры головного мозга, это кандидат биологических наук В.В.Воробьёв и молодой его сотрудник А.В.Ярков. Изучением токсичности перфторэмульсий и её компонентов на культуре клеток занимался прекрасный исследователь - кандидат биологических наук В.В.Архипов.

Для решения определенных задач по исследованию перфторуглеродов и их эмульсий руководителем лаборатории медбиофизики и биохимии, временно привлекались сотрудники из различных групп внутри лаборатории, в том числе и автор данной статьи. Мне, окончившему биолого-химический факультет государственного университета в г. Ижевске и работавшему в группе Б.И.Исламова с 1981 года, заниматься изучением физико-химических и биологических свойств перфторуглеродных эмульсий их компонентов, созданием новых перфторуглеродных сред, а также технологическими вопросами было профессионально интересно. Это привело к защите в 1990 году кандидатской диссертации «Создание перфузионной среды с газотранспортной функцией для противоишемической защиты изолированного сердца», и несколько позже в 1994 году докторской диссертации: «Использование субмикронных перфторуглеродных эмульсий, стабилизированных проксанолом в биологии и медицине». Хотелось бы отметить, что впервые с Институтом биофизики АН СССР мне пришлось познакомиться в 1979 году, как студенту, выполнявшему курсовую работу в этом академическом институте. В 1980 году дипломная практика в ИБФ АН СССР в лаборатории медбиофизики и биохимии, связанная с электрофизиологией и изучением опытных партий перфторэмульсий (прообраза Перфторана). В 1981 году, после окончания госуниверситета, продолжил работу по перфторуглеродной тематикой, являясь уже постоянным сотрудником института.

После событий 1985 года, связанных с гибелью Ф.Ф.Белоярцева и началом следственного процесса, касающегося нарушений клинических испытаний препарата Перфторан, работы по перфторуглеродной тематике в Институте биофизике АН были частично свёрнуты. Начались различные действия и проверки, проводимые следственными органами.

Подробное описание этой околонаучной истории изложено в книге С.Э.Шноля «Герои и злодеи российской науки» (1997), где автор на личных впечатлениях описал многие происходящие события, вокруг создания первого отечественного перфторуглеродного препарата Перфторан.

К сожалению, С.Э.Шноль не затронул в своих мемуарах всех участников тех событий. Но, справедливости ради, необходимо отметить, всех ученых, всех сотрудников лаборатории медбиофизики и биохимии, внесших свою лепту в создание препарата Фторосан - Перфторан, это: кандидат наук, биохимик В.В.Образцов, В.В.Пономарчук, Н.А.Шипунова, Н.Н.Брустовецкий, С.Г.Безбородников, а также кандидат биологических наук А.Н.Склифас. Именно её исследования по выведению перфторуглеродов из организма и тканей легли в основу всей доктрины безопасности перфторэмульсий, а дальнейшие исследования профессора А.М.Голубева подтвердили эти позиции. Необходимо сказать и о другом биофизике - докторе биологических наук И.Н.Кузнецовой (Российский НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ), которая активно работала с нашей лабораторией (в рамках перфторуглеродной программы), занимаясь изучением физико-химических свойств различных перфторэмульсий, в том числе и Перфторана.

ПОВТОРНАЯ ПОПЫТКА ВНЕДРЕНИЯ ПРЕПАРАТА «ПЕРФТОРАН» В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ (1989-1997 гг.)

В 1989 году началась повторная подготовка и доработка препарата Перфторан для Фармкомитета МЗ, с устранением всех предъявленных претензий и замечаний Минздрава, остановившего клинические испытания перфторуглеродного препарата Перфторан.

И вот в 1989 году с небольшой группой молодых ученых: Ю.В.Ладиловым, В.В. Архиповым, Г.М.Кулаковой, А.Н.Склифас, В.П.Кутышенко, которые ещё занимались перфторуглеродной тематикой и не разошлись по другим научным направлениям, С.И.Воргобьёву пришлось начать повторную подготовку и доработку препарата Перфторан к клиническим испытаниям и его представления в Фармкомитет МЗ по новым требованиям Минздрава. Некоторые руководители бывшей перфторуглеродной программы 0.Ц.042 и бывшие коллеги, к этой идее отнеслись скептически, и определенное время не поддерживали это начинание, по-видимому, помня наш первый отрицательный опыт клинического внедрения Перфторана. От многочисленной когда-то лаборатории Ф.Ф.Белоярцева, остались единицы. Основной костяк, состоявший из старших научных сотрудников, таких как Г.Р.Сологуб, Е.И.Маевский, В.В.Образцов, Б.И.Исламов, Н.В.Шибаев полностью развалился: одни уехали за границу, другие ушли в частную медицину, другие занялись новыми научными направлениями.

В течение всего периода повторной подготовки препарата проделана большая научно-исследовательская работа: проводились эксперименты по безопасности применения эмульсий, разрабатывалась технология получения субмикронных, монодисперсных эмульсий с низко реактогенными свойствами, частично изменена рецептура препарата и т.д. Всё это способствовало улучшению стабильности и улучшению эффективности, уменьшению побочных, негативных реакций (с 35% до 15-20%), также увеличению областей применения и уменьшению себестоимости препарата Перфторан. Кроме этого, была разработана новая документация: Временная Фармакопейная статья (ВФС), Пояснительная записка к ВФС, Опытно-промышленный регламент, Инструкция по применению Перфторана, Программа клинических испытаний Перфторана и ряд других документов.

После того, как стало известно, что не утверждена комплексная научно-техническая программа 0.Ц.042, возникла опасность, что вся перфторуглеродная тематика в Институте биофизики АН СССР может окончательно распасться. Поэтому необходимо было срочно искать другие источники финансирования для продолжения научно-экспериментальных работ, и для повторного представления препарата в Фармкомитет Минздрава. В связи с этим, возникла идея организации на акционерной основе опытно-лабораторного выпуска Перфторана и продолжения дальнейших научных исследований с привлечением основных участников бывшей государственной программы. Первые литры опытных партий перфторуглеродных эмульсии (Перфторан, Перфузоль, Фторэм) были получены вновь организованной научной группой совместно с В.Г.Дмитриевым и Б.Ф.Третьяком в новом производственном корпусе Института биофизики АН СССР, запущенном в 1987 году.

С 1989 по 1991 гг. были начаты мероприятия по организации и созданию акционерного общества открытого типа Научно-производственной фирмы «Перфторан» для опытно-лабораторного выпуска препарата Перфторан, с привлечением основных участников бывшей государственной программы 0.Ц.042.

В начале 1989-1991 гг. указанная форма организации новых предприятий – акционерных обществ, считалась наиболее передовой. Для успешной организации данного предприятия остро встала необходимость заинтересовать в этом прогрессивных, выдающихся ученых, таких, как академик С.Н.Федоров, который смело, внедрял в своем институте МНТК «Микрохирургия глаза» передовые формы экономики. Несколько докладов по перфторуглеродной теме в 1990-1991 гг. изложенных С.И.Воробьёвым на Ученом Совете в МНТК «Микрохирургия глаза» позволил познакомиться с этим удивительным человеком и его заместителем профессором А.И.Ивашиной, и изложить свою идею создание акционерного общества. С.Н.Федоров очень заинтересовался перфторуглеродной тематикой и быстро откликнулся в помощи, написав в 1990 году письмо Президенту АН СССР Г.И.Марчуку: «Просьба дать указание дирекции Института биологической физики АН СССР передать законсервированное ранее опытное производство препарата…для налаживания массового выпуска препарата совместно с нами». На данную просьбу Отделение биохимии, биофизики и химии физиологически активных веществ АН СССР постановило: «организовать совместно с МНТК «Микрохирургия глаза» экспериментальную наработку препаратов типа «Перфторан» для офтальмологии, трансплантологии и других целей». С этого периода начался процесс перевода производственного корпуса «искусственной крови» принадлежащий к этому времени Институту биофизики клетки РАН (ИБК РАН) в Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН (ИТЭБ РАН), для дальнейшей передачи его (корпуса) в Уставной капитал вновь организуемого предприятия – ОАО НПФ «Перфторан». В этом большая заслуга С.Н.Федорова, который, имея огромный авторитет, убедил Президиум Академии наук о необходимости использования готового производственного корпуса «искусственной крови» для выпуска препарата Перфторан. В конечном итоге (июль 1991г.), Отделение Академии наук СССР одобрило проведенную в ИТЭБ РАН работу по восстановлению опытной наработки препарата Перфторан.

Существенную поддержку по внедрению препарата Перфторан в офтальмологическую практику оказали клиницисты МНТК «Микрохирургия глаза»: В.Г.Сидоренко, О.М.Моисеенко, С.А.Борзенок., Я.И.Глинчук, Д.О.Шкворченко, Ю.А.Комах.

В дальнейшем к участию в акционерном обществе нам удалось привлечь ряд академических институтов и таких выдающихся ученых, как академик В.И.Шумаков и профессор Н.А.Онищенко (Институт трансплантологии и искусственных органов МЗ); член-корреспондент Г.Н.Ворожцов и Г.И.Быстрицкий (Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей); член-корреспондент Л.В. Усенко и Е.Н.Клигуненко (Днепропетровская медицинская академия); К.Н.Макаров (Институт элементорганических соединений РАН); А.К.Денисов, В.Ю.Захаров и Б.Н.Раков (Кирово-Чепецкий химкомбинат); О.М.Жирнов и В.Ф.Заболотских (Пермский филиал НПО государственного института прикладной химии) и других. Наиболее проблематично было войти в акционеры ОАО НПФ «Перфторан» Главному военно-клиническому госпиталю им. Н.Н.Бурденко, принадлежащему Министерству обороны. В преодолении ведомственных барьеров активно помогли генерал–майор медицинской службы Л.Н.Крылов и полковник медицинской службы В.В.Мороз, которые впервые испытали препарат Перфторан в Афганистане.

Препарат Перфторан применялся и для лечения раненых из других «горячих точек», о чём свидетельствует письмо Начальника клинического госпиталя ГУВД Д.А.Мано адресованное С.И.Воробьёву: «Руководство клинического госпиталя ГУВД г. Москвы просит Вас передать безвозмездно Перфторан для лечения сотрудников органов внутренних дел поступающих из района боевых действий». Конечно, такие просьбы удовлетворялись, препарат достаточно часто передавался безвозмездно не только военнослужащим, но и малоимущим, инвалидам и т.д.

Научные исследования, проводимые в НПФ «Перфторан» и ИТЭБ РАН по перфторуглеродной проблеме были хорошо известны в научном сообществе, в том числе и за рубежом.

Поэтому, ведущая фармацевтическая корпорация «Альянс» пригласила в 1993 году С.И.Воробьёва с коллегами посетить США и провести совместный скрининг американской и российской перфторуглеродных эмульсий.

На основании двухсторонних встреч был подписан Меморандум о совместных научно-исследовательских работах и о создании международного банка «искусственной крови». К сожалению, экономическое положение в стране после дефолта, повлиявшее на нашу компанию, не дало возможность реализовать эту договорённость.

Экспериментальные и клинические исследования, проведённые в период с 1981 по 1997 гг. по созданию и внедрению препарата Перфторан в клинику, послужили в дальнейшем основанием к награждению в 1999 г. большого авторского коллектива ученых и клиницистов, участвующих в создании и испытании препарата Перфторан Правительственной премией РФ в области науки и техники за 1998 год.

Важно отметить, что мнение некоторых ученых, в том числе и автора этой статьи, по поводу повторного выдвижения в 1997г. препарата Перфторан на Правительственную премию РФ было отрицательное и не потому, что тема не заслуживала этой награды (первое неудачное выдвижение на Государственную премию состоялось в 1985 году). Заслуживала, но это было несколько преждевременно по ряду причин, в том числе, не только связанных с научной частью работы. Главный аргумент состоял в том, что нам необходимо было еще один, два года для полной «доводки» препарата, так как клинические исследования показали, что препарат Перфторан обладал (до 15-20%) реактогенностью (побочными реакциями, которые удалось в дальнейшем уменьшить до 7% только в новом препарате ФТОРАН).

Необходимо подчеркнуть, что в течение всего периода (1989-1997 гг.) повторной подготовки препарата Перфторан к клиническому применению, сделано многое. Главное удалось в 1996 году внедрить первый отечественный перфторуглеродный препарат в клиническую практику, который, не смотря на все имеющиеся недостатки, остается высокоэффективным средством при лечении многих заболеваний и является единственным в мире перфторуглеродным кровезаменителем, разрешенным к широкому клиническому применению.

В 1997 году ОАО Научно-производственную фирму «Перфторан» приобрели коммерческие структуры, не имеющие никакого отношения к фармацевтике и медицине. По ряду причин, связанных с принципиальными разногласиями с новыми владельцами компании, свернувшими все научно-исследовательские работы, направленные на создание перспективных, безопасных (см. фрагмент письма) перфторуглеродных препаратов, некоторые учённые были вынуждены уйти из НПФ «Перфторан».

Фрагмент письма МНТК «Микрохирургия глаза» по безопасности препарата от 14.12.1999 г., адресованное новому руководству НПФ «Перфторан»: «По данным МНТК «Микрохирургия глаза» в 1998 г. реактогенность эмульсии «перфторан» составила 35%, в 1999 г. – 33%. Несмотря на многочисленные обсуждения с руководством, НПФ «Перфторан» до настоящего времени не проводит оценки реактогенности эмульсии. Возникновение подобных тяжелых реакций задерживает работу по внедрению препарата «Перфторан» в клиническую практику. Настоятельно предлагаем НПФ «Перфторан» включить оценку реактогенности эмульсии в перечень характеристик качества эмульсии».

Для продолжения научных исследований в области создания перспективных перфторуглеродных эмульсий в 1998 г. С.И.Воробьёвым была организована хозрасчётная Научно-исследовательская лаборатория биологического и физико-химического изучения ПФОС в Российской академии естественных наук.

В июне 1999 года состоялась встреча руководства вновь созданной лаборатории с Патриархом Московским и Всея Руси Алексием II. Патриарх благословил созданную Научно-исследовательскую лабораторию БФХИ ПФОС РАЕН Ltd. на выпуск перфторуглеродных кровезамещающих препаратов по отечественной наукоёмкой технологии: «Да благословит Господь Ваши начинания во благо Отечественного здравоохранения».

В лаборатории БФХИ ПФОС РАЕН Ltd. продолжается научная работа по совершенствованию и созданию новых перспективных синтетических сред - наноэмульсий, начатая ранее в ИТЭБ РАН. Итогом этой работы стало создание в 1999 году нового модифицированного препарата ФТОРАН® (бывшее название Перфторан-плюс) с улучшенными физико-химическими и медико-биологическими характеристиками и других перспективных перфторуглеродных препаратов нового поколения типа ФТОРАНы, в том числе создание препарата ФТОРАН-Липид® с газотранспортными и энергетическими функциями для парентерального питания и при кровопотере.

Выписка из протокола №4 заседания Фармакологического комитета Министерства здравоохранения РФ от 27.05.1999 г. по препарату «Перфторан-плюс»: «Постановили: рекомендовать разрешить клинические испытания у взрослых в качестве кровезамещающего средства препарата Перфторан-плюс в лекарственной форме стерильный раствор 10 об.% эмульсии на основе перфторорганических соединений во флаконах емкостью 100, 200 и 400 мл в сравнении с перфтораном». Клинические испытания препарата Перфторан-плюс (ФТОРАН) успешно закончены в 2001 г., и показали его высокую эффективность, низкую (в 2-3 раз) реактогенность и безопасность (способность стерилизации), по сравнению с предыдущим препаратом Перфторан. Необходимо его дальнейшее внедрение в лечебную практику.

В связи с вышеизложенным необходимо привести фрагмент письма МНТК «Микрохирургия глаза» от 16.03.2001. «…на основании результатов испытаний, проведённых в строгом соответствии с требованиями, предъявляемыми Фармкомитетом, установлено, что реактогенность препарата «Перфторан-плюс» составляет в среднем 6%. Результаты ранее проведённых испытаний препарата «Перфторан» выявили его реактогенность 30%. Столь высокая разница основана на большом объёме клинического материала».

Перфторуглеродный препарат ФТОРАН (бывшее название Перфторан-плюс), является модифицированным аналогом известного препарата Перфторан. Препарат ФТОРАН создан в 1999 г. в Научно-исследовательской лаборатории биологического и физико-химического изучения ПФОС Российской академии естественных наук, и разрешен к клиническим испытаниям согласно Временной Фармакопейной статьей 42-3410-99, выписке из протокола №4 от 27.05.99 г. заседания Фармакологического комитета МЗ РФ.

Препарат ФТОРАН, имеет аналогичный состав по ингредиентам с препаратом Перфторан, но отличается по физико-химическим, биологическим свойствам и технологии получения эмульсии:

1. готовая лекарственная форма препарата ФТОРАН стерилизуется методом стерилизационной динамической фильтрации, в отличие от Перфторана, который не стерилизуется;

2. готовая лекарственная форма препарата ФТОРАН депирогенизируется с помощью активированного угля, в отличие от Перфторана;

3. в препарате ФТОРАН основное исходное сырье (перфторуглероды, проксанол, солевая композиция и инъекционная вода) проходят специальную очистку с помощью активированного угля, в отличие от Перфторана;

4. в препарате ФТОРАН уменьшен средний размер частиц до 0,03-0,08 мкм по сравнению с препаратом Перфторан, где средний размер составляет 0,03-0,15 мкм;

5. в препарате ФТОРАН отсутствуют крупнодисперсные частицы свыше 0,22 мкм по сравнению с препаратом Перфторан, где имеются крупнодисперсные частицы свыше 0,22 мкм;

6. в препарате ФТОРАН сужены количественные параметры входящих в него ингредиентов по сравнению с препаратом Перфторан;

7. препарат ФТОРАН готовится по изменённой модифицированной технологии гомогенизации:

7.1. изменена гомогенизационная камера эмульгации

перфторуглеродных эмульсий;

7.2. изменены параметры гомогенизации (давление, температура, время), что способствует более монодисперсному получению субмикронных частиц эмульсии;

8. готовая лекарственная форма препарата Фторан может размораживаться в течение нескольких минут, по сравнению с препаратом Перфторан, который размораживается в течение нескольких часов.

9. клинические испытания выявили, модифицированный препарат ФТОРАН имеет меньшее количество побочных реакций по сравнению с препаратом Перфторан.


В настоящее время, исследовательская деятельность по перфторуглеродной тематике наиболее активно проводится в Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова в Лаборатории перфторуглеродных эмульсий (руководитель профессор С.И.Воробьёв) кафедры коллоидной химии. Также в Санкт-Петербурге в Военно-медицинской академии (ВМА), где организована специальная перфторуглеродная лаборатория (руководитель академик РАМН Г.А.Софронов) и в Российском институте гематологии и трансфузиологии МЗ в Санкт-Петербурге (член-корреспондент РАМН Е.А.Селиванов, профессор И.Н.Кузнецова). Кроме ВМА, где неоднократно проводились научные конференции, посвященные перфторуглеродной тематике, имеют огромный опыт клинического применения перфторуглеродных препаратов в МНТК «Микрохирургия глаза» МЗ (О.М.Моисеенко) г. Москва, в Институте трансплантологии и искусственных органов МЗ (Н.А.Онищенко) г. Москва, в Главном военном клиническом госпитале им. Н.Н.Бурденко г. Москва, в Институте общей реаниматологии (директор - член-корреспондент РАМН В.В. Мороз), в Украине, Днепропетровской медицинской академии, в косметологии - ЗАО «Лаборатория «Низар», а также в других городах и научных центрах России и СНГ.

^

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ПЕРФТОРУГЛЕРОДНЫХ КРОВЕЗАМЕЩАЮЩИХ ЭМУЛЬСИЙ


Перфторуглеродные эмульсии в настоящий момент рассматриваются как газотранспортные заменители донорской крови и как полифункциональные перфторуглеродные препараты для частичного поддержания транспорта газа, объема циркулирующей крови и некоторых других физиологических параметров.

Изложим кратко весь перечень биологически активного действия перфторуглеродных эмульсий на организм, который связан со следующими свойствами перфторэмульсий:

газотранспортными - перфторэмульсия является временной заменой донорской крови при массивных кровопотерях сокращает её расход в 2 раза, увеличивает уровень физически растворенного О2 в плазме на 1/3, увеличивает массоперенос О2 за счет ускоренной диффузии, увеличивает скорость насыщения О2, увеличивает процесс переноса О2 за счет большой поверхности газообмена, улучшает кислородное снабжение тканей путем усиления экстракции кислорода из эритроцитарного гемоглобина, улучшает показатели газового состава и кислотно-основного состояния крови, уменьшает ацидоз;

противошоковыми - перфторэмульсия обладает выраженным лечебным действием при острой и хронической гиповолемии: травматическом, геморрагическом, ожоговом и инфекционно-токсическом шоке, черепно-мозговой травме, операционной и постоперационной гиповолемии, снижает уровень эндотоксемии при шокогенном термическом и другом экстремальном воздействии, обладает противоотёчным действием, увеличивает объём циркулирующей крови, поддерживает осмотическое давление;

реологическими - перфторэмульсия улучшает реологию крови и микроциркуляцию при нарушении тканевого газообмена и метаболизма различного генеза, уменьшает вязкость крови, улучшает капиллярный пульс, увеличивает регионарный кровоток, снижает общее периферическое сопротивление, способствует реканализации сосудистого русла;

сорбционными - перфторэмульсия обладает огромной активной сорбционной поверхностью, так 10 мл 20% эмульсии имеет площадь поверхности в 120 квадратных метров (для сравнения, таблетка активированного угля 0,25 грамм имеет площадь поверхности в 125 квадратных метра), что способствует быстрой эвакуации из организма различных токсинов, ядов, продуктов распада и отравлений, а также предупреждает и устраняет жировую эмболию;

мембраностабилизационными - перфторэмульсия стабилизирует и модифицирует биологические мембраны, обратимо уменьшает транспорт ионов калия и кальция внутрь клетки, активирует окислительное фосфорилирования, меняет функциональные свойства мембран эритроцитов, повышает их заряд и устойчивость к механической травме, к гипо- и гиперосмии, к действию детергентов и ионофоров, увеличивает их термостабильную резистентность, вызывает дезагрегацию тромбоцитов и эритроцитов, обладает антисладжевым эффектом, повышает фибринолитическую активность, снижает концентрацию фибриногена и фактора XII;

дезинтоксикационными - перфторэмульсия повышает дезинтоксикационную функцию печени, индуцирует цитохром Р- 450, влияет на систему естественной детоксикации при острых отравлениях ксенобиотиками, карбофосом, дихлорэтаном, сибазоном, фосфорорганическими веществами и психотропными препаратами, увеличивает устойчивость к ГАМК-литикам, при этом определяющее значение в механизмах лечебного действия перфторэмульсий является модификация токсикокинетики жирорастворимых ядов, опосредованная изменением активности микросомальной моноогсигеназной системы печени и транспортной функции белков крови;

противоишемическими - перфторэмульсия усиливает кровоснабжение, оказывает вазадилюционное действие, уменьшает гипоксию органов и тканей, защищает донорские органы при трансплантации, используется для предварительной подготовки донора и реципиента в аппарате искусственного кровоснабжения (при кардиоплегии или перфузионном сохранении органов), обладает регенеративными свойствами, уменьшает признаки ишемии органов, снимает воспаление желудочно-кишечного тракта, уменьшает ишемический отёк головного мозга, оказывает лечебное действие при нарушении мозгового кровообращении, шоковой почке, множественной травме, облитерирующем заболевании сосудов конечностей;

кардиопротекторными - перфторэмульсия оказывает эффективное лечебное действие при остром инфаркте миокарда, уменьшает в 2 раза ишемические зоны при инфаркте, уменьшает число повторных инфарктов, снижает частоту развития недостаточности кровообращения, стабилизирует артериальное давление, увеличивает степень релаксации миофибрилл и уменьшает вероятность развития кальциевого парадокса, уменьшает частоту аритмий в восстановительном периоде, уменьшает коронарно-сосудистое сопротивление, уменьшает повреждающее влияние эндогенных катехоламинов в начале кардиоплегии и в реперфузионном периоде;

офтальмопротекторными - перфторэмульсия обладает высокой эффективностью в лечении увеитов различной этиологии, при тяжелых формах патологии глаза - кровоизлиянии в различные отделы глазного яблока, дистрофических заболеваниях сетчатки, диабетической ретинопатии на фоне инсулино-зависимого диабета, частичной атрофии зрительного нерва;

иммунотропными - перфторэмульсия повышает иммунный статус организма, активизирует макрофагальную функцию нейтрофилов, оказывает общеукрепляющее действие при неблагоприятных внешних воздействиях и экстремальных ситуациях;

антиоксидантными - перфторэмульсия устраняет содержание первичных и промежуточных продуктов перекисного окисления липидов плазмы крови, при этом интенсивность свободнорадикального окисления в эритроцитах и плазме крови на фоне перфторэмульсии снижается, а активность естественных систем антиоксидантной защиты возрастает;

диуретическими - перфторэмульсия выводит из организма продукты распада и шлаки, оказывая спазмолитическое и вазадилюционное действие, а также является мочегонным и слабительным средством, улучшает перистальтику кишечника;

радио и –химиопротекторными - перфторэмульсия повышает резистентность организма к агрессивно вредным воздействиям окружающей среды, нормализует обмен веществ за счёт мембраностабилизационных и дезинтоксикационных свойств;

противотоксичными - перфторэмульсия уменьшает в организме уровень токсинов, за счёт гидрофобных свойств перфторуглеродов и поверхностно-активных свойств эмульгатора, а также активации дезинтоксикационной функции печени;

структурно-информационными – перфторэмульсия обладает структурно-информационными свойствами, которые обоснованы способностью входящей в состав перфторэмульсии структурированной воды образовывать кластерную систему, являющуюся мощным биологическим стимулятором.

наноразмерными – перфторэмульсия состоит из наночастиц: минимальный размер частиц не менее 30 нанометров, средний размер частиц 50-80 нанометров (для сравнения, размер эритроцита в 100 раз больше), максимальный размер частиц не более 220 нанометров (при содержании 0,1%), что способствует лучшему проникновению в ишемизированные участки ткани через спазмированные, склерозированные, частично тромбированные и сладжированные сосуды наночастиц перфторэмульсии с растворённым физически кислородом;

наружное применение - перфторэмульсия обладает противоожоговым, ранозаживляющим, фотозащитным, косметическим действием, а также используется при лечении воспалительных заболеваний тканей пародонта полости рта, гинекологии, пищеварительного тракта, при лаваже и

аэрозольной обработке поверхности альвеол легких, промывание гнойных ран, орошении раневой поверхности слизистых и кожи;

другие применения – перфторэмульсия используется при отказе реципиента от гемотрансфузии по религиозным основаниям, или опасности заражения через донорскую кровь вирусными инфекциями (СПИД, гепатит и т.д.), или отсутствие донорской крови при наличии анемической гипоксии, угрожающей жизни больного.

Перфторуглеродная эмульсия - препарат Перфторан, несмотря на некоторые недостатки, продолжает применяться в клинической практике. Его улучшенный аналог - препарат ФТОРАН (Перфторан-плюс), как уже отмечалось, успешно прошёл клинические испытания, на подходе новые перфторуглеродно-жировые эмульсии третьего поколения ФТОРАН-Липид и перфторуглеродные препараты низкоконцентрированные 5-10% из серии наноэмульсий – ФТОРАНов – биологически-активных пищевых добавок, также наноэмульсии – ФТОРАНы с коллоидным серебром для наружного и косметического применения, которые, надеюсь, все займут достойное место в ряду Фторуглеродных Фармпрепаратов – «ФФ».

Перфторуглеродные кровезамещающие препараты – не «искусственная кровь» - это газопереносящие эмульсии на основе перфторорганических соединений – объекты коллоидной химии, применяемые в медико-биологической области в качестве полифункциональных препаратов, в частности, как газотранспортные заменители донорской крови для возмещения кровопотери.

Коллоидно-химическое определение перфторуглеродным газопереносящим эмульсиям – это прямые, концентрированные, высоко- и свободно-дисперсные, гетерогенные, термодинамически неустойчивые лиофобные коллоидные системы, обладающие избыточной свободной поверхностной энергией и огромной площадью газообмена (сорбционно активной поверхностью раздела фаз), в которых дисперсная фаза нерастворимых ультрадисперсных химически инертных перфторуглеродных частиц покрыта адсорбционно-сольватным слоем из поверхностно-активного вещества и сохраняет определенное время при низких температурах агрегативную устойчивость и равномерное распределение частиц дисперсной фазы по объёму дисперсионной структурированной среды.

Высокая энергонасыщенность перфторуглеродных частиц их ультрадисперсность приводит к особым свойствам и ставит их в особую переходную область (10–8 м) рядом с коллоидным (10–9 м) и молекулярным (10–10 м) состоянием вещества. Это особенное состояние перфторуглеродных дисперсных наносистем проявляется в их высокой биологической активности, в реакционной способности, в физическом взаимодействии с любыми веществами и газами.

В заключение необходимо отметить, что использование перфторэмульсий для медико-биологического назначения в качестве перфторуглеродных кровезамещающих эмульсий с газотранспортной функцией, является не главным фактором. Сегодня, сознавая, что перфторэмульсии это универсальные наноносители, способные проникать и активно влиять на любые участки организма и отдельного органа, транспортировать на своей поверхности не только любой газ и органические соединения, но и механические частицы, маркеры, активные фармакологические элементы, действующие активные вещества и т.д., необходимо по-другому взглянуть на использование этой сложной многофункциональной системы под названием – перфторуглеродные эмульсии, состоящие из дисперсной фазы - перфторуглеродных наночастиц и дисперсной среды – структурированных водных кластерных систем, для более эффективного и нетрадиционного их применения.


ЛИТЕРАТУРА


  1. Апросин Ю.Д., Сидляров Д.П., Рыболовлев Ю.Е., Шушина Л.Е., Афонин Н.И., Кнунянц И.Л., Макаров К.Н., Гервиц Л.Л., Снегирев В.Ф., Комарова Л.Ф. Выведение некоторых перфторорганических соединений из органов крыс. // Гематология и трансфузиология. - 1983. - т.28. - N 4. - с.44-49.

  2. Афонин Н.И., Доронина Н.И., Иванов Н.Л. Искусственные кровезаменители на основе перфторуглеродов. // // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Сб. – Пущино. - 1980. – с. 109-110.

  3. Афонин Н.И., Розенберг Г.Я. Фторорганические соединения как кровезаменители – переносчики кислорода. // Проблемы гематологии. - 1979. - N 8. - с.49-53.

  4. Белоярцев Ф.Ф. Перфторированные углероды в биологии и медицине. // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. – Пущино. - 1980. - с.5-21.

  5. Вретлинд А., Суджян А.В. // Внутривенное питание: Сб. Москва-Стокгольм, 1984. - с.92.

  6. Воробьёв С.И. Электрофизиологический анализ эмульсии ПФОС при коронарной перфузии сердца. // Фторуглеродные газопереносящие среды: Сб. – Пущино. - 1984. - с.134-141.

  7. Воробьёв С.И., Иваницкий Г.Р., Мороз В.В., Светлов В.Н., Моисеенко О.М., Лебединская О.В., Ивашина А.И. Газотранспортные препараты на основе перфторуглеродных эмульсий. // Вестник интенсивной терапии. – 1996. - №2-3. – с. 15-21.

  8. Воробьёв С.И. Эмульсия на основе перфторуглеродов – Перфторан – полифункциональный препарат с газотранспортной функцией. // сб. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. С.- Петербург. – 1996. – с. 80.

  9. Воробьёв С.И. Новое поколение перфторуглеродных эмульсий с газотранспортной и рентгеноконтрастной функцией. // сб. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. С.- Петербург. – 1996. – с. 80.

  10. Воробьев С.И., Иваницкий Г.Р. сб. Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино.- 1997 г.

  11. Воробьёв С.И. Перфторан – плазмозаменитель с газотранспортной функцией. // Препринт. – Москва. – 1997. – 48с.

  12. Голубев А.М., Васильев А.Э. Патоморфологические исследования использования фторуглеродных эмульсий в качестве кровезаменителей. // Медико-биологические аспекты применения эмульсий перфторуглеродов: Сб. - Пущино. - 1983. - с.136-151.

  13. Голубев А.М., Белоярцев Ф.Ф., Васильев А.Э., Покровский Ю.Э. Реакция биологических систем при замещении крови эмульсиями фторуглеродов. - Астрахань. - 1993.

  14. Иванов К.П. Современные проблемы дыхательной функции крови и газообмена в легких. // Физиологический журнал. - 1992 .- N 78 - т.11. - с.11-26.

  15. Иваницкий Г.Р., Воробьёв С.И. Физико - химические и клинические исследования перфторорганических соединений.// Пущино. - 1994.

  16. Иваницкий Г.Р., Воробьёв С.И. Кровезаменитель Перфторан. // Вестник РАН, 1997. – т.67. - № 11. – 998-1008.

  17. Ивашина А.И., Борисова Л.М., Воробьёв С.И. Первый опыт применения эмульсии перфтордекалина в лечение больных с кератомическим синдромом.// Избранные вопросы офтальмологии. - Самара. – 1994. – с. 54.

  18. Исламов Б.И. Противоишемическая защита миокарда эмульсией перфторуглеродов. // Автореф. дисс. доктора мед. наук. - М. - 1987.

  19. Капцов В.В. Гомогенизаторы высокого давления для приготовления дисперсных систем медико-биологического назначения. // Автореф. канд. дисс. - 1996.

  20. Кузнецова И.Н. Влияние эмульсий перфторуглеродов на реологические параметры крови. // Биофизика. – 2001. – т.46. - №4. – с. 761-764.

  21. Кузнецова И.Н., Гохман Н.Ш. Растворимость кислорода и углекислого газа в некоторых фторорганических жидкостях и эмульсиях на их основе. // Проблемы гематологии и переливания крови. – 1981. – т.26. - № 6. – с. 51-54.

  22. Кузнецова И.Н., Функциональная активность и стабильность эмульсий перфторуглеродов. // Автореф. докт. дисс. - 1999.

  23. Кнунянц И.Л., Макаров К.Н., Снегирев В.Ф. и др. Перфто-N-(4 –метилциклогексил) – пиперидин как основа газопереносящих перфузионных сред. // Авторское свидетельство. - № 1094287. – 1984.

  24. Коновалова Н.В. Получение нетоксичных дисперсий полимеров, устойчивых к действию электролитов. // Дисс. канд. М. - 1972.

  25. Крылов Н.Л., Мороз В.В., Белоярцев Ф.Ф. Применение фторуглеродного кровезаменителя – Перфторан в клинике. // Военн. мед. ж. – 1985. -№8 – с. 36-40.

  26. Крылов Н.Л., Мороз В.В. Опыт клинического применения Перфторана – кровезаменителя на основе перфторуглеродов. // Физико-химические исследования перфторорганических соединений. Сб. Пущино. – 1994. – с. 33-50.

  27. Ладилов Ю.В. Изучение кардиопротекторных свойств эмульсии перфторуглеродов при острой ишемии миокарда. // Автореф. канд. дисс. - 1991.

  28. Макаров К.Н., Мирзабекянц Н.С., Снегирев В.Ф., Мельниченко Б.А., Прокудин И.П., Максимов Б.Н., Яхлакова О.М., Кнунянц И.Л. Синтез и физико - химические свойства перфторалкил - и 1,4 диалкилзамещенных циклогексанов. // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. – Пущино. - 1980. - с.21-30.

  29. Макаров К.Н., Ланцева Л.Т., Деев Л.Е. и др. 1-Бром-8-С1-гексадекафтороктан – новый перфторуглерод для приготовления кислородопереносящих и рентгеноконтрастных эмульсий. // Перфторорганические соединения в биологии и медицине: Сб. – Пущино. - 1997. - с.131--135.

  30. Маркина З.Н., Бовкун О.П., Цикурина Н.Н., Роскете Э.Т., Макаров К.Н., Мирзабекянц Н.С., Снегирев В.Ф., Щукин Е.Д. Физико-химические свойства перфторуглеродов, применяемых для получения тонкодисперсных устойчивых эмульсий масло-вода. // Перфторированные углероды в биологии и медицине: Сб. - Пущино. - 1980. - с.58-67.

  31. Моисеенко О.М., Захаров В.Д., Средняков В.А., Давыдов Д.В., Воробьёв С.И. Эмульсия Перфторан в лечении воспалительных заболеваний глаза. // Офтальмохирургия. – 1998. - №4. – с. 38-43.

  32. Моисеенко О.М., Средняков В.А., Воробьёв С.И., Ваулина О.В. Реактогенность Перфторана при лечении офтальмопатологии. Сб. тезисов. Перфторорганические соединения в экспериментальной и клинической медицине. // С-Петербург, 2004. - стр. 82-83.

  33. Мороз В.В., Афонин А.Н. Современное создания проблемы создания кровезаменителя –переносчика кислорода. // Вести службы крови России. – 2000. -№1. – с. 17-20.

  34. Мороз В.В., Крылов Н.Л., Иваницкий Г.Р., Кайдаш А.Н., Онищенко Н.А., Симанов В.А., Воробьёв С.И. применение Перфторана в клинической медицине. // Анестезиология и реаниматология. – 1995. -№6. – с. 12-17.

  35. Образцов В.В., Шехтман Д.Г., Сологуб Г.Р. и др. Индукция микросомальных цитохромов в печени крыс после внутривенного введения животным эмульсии перфторорганических соединений. // Биохимия. - 1985. - т.50. - N 7. - с.1220-1227.

  36. Оксинойд О.Е., Романова М.Ж., Афонин Н.И. Влияние липидных эмульгаторов на свойство эмульсий перфторорганических соединений. // Вестник АМН СССР. – 1990. -№ 8. с. 37-41.

  37. Ольдекоп Ю.А., Майер Н.А. Введение в элементоорганическую химию. - Минск: Наука и техника. - 1973.

  38. Онищенко Н.А., Иваницкий Г.Р., Вазегашвили М.О., Маевский Е.И., Жукаускас Г.Ю., Илгевичуте Я.С., Сафонов А.А. Воробьёв С.И., Оранская Г.Л. Целесообразность введения фторуглеродной эмульсии в организм трупного донора перед забором почек для трансплантации. // Вестник хирургии. – 1989. - №7. – с. 94-95.

  39. Онищенко Н.А., Гульмухахмедов Б.А., Расулов М.Ф. и др. Индукция монооксиназной системы печени перфтораном при перитоните. // Физиологическая активность веществ на основе перфторуглеродов в военной медицине. – СПб. – 1997. – с. 84-85.

  40. Перцов А.В. Кобальнов А.С., Кумачев Е.Е., Амелина Е.А. // Журнал коллоидной химии. – 1988. – т.50. - №3. – с. 616-617.

  41. Путятина Т.К. Особенности выведения из организма эмульсии перфторорганических соединений, стабилизированных липидами: Автореф. дисс. канд. наук. - 1992.

  42. Пшенкина Н.Н. Негазотранспортные эффекты искусственных кровезаменителей на основе эмульсий перфторуглердов. Электронная версия статьи iemrams.spb.ru:8100/russian/ecologru/negazo.htm.

  43. Розенберг Г.Я., Макаров К.Н. проблемы создания искусственной крови. // Журнал Всесоюз. хим. об. – 1985. –т.30.- №4. – с. 387-394.

  44. Ронкина Т.И., Глинчук Я.И., Сидоренко В.Г., Васин В.И., Шкворченко Д.О., Воробьев С.И., Абу-Аркуб Исмаил. Реакция тканей глаза на интравитральное введение перфторорганических соединений. // Перфторуглеродные активные среды для медицины и биологии (новые аспекты исследований). Сб.- Пущино.- 1993.- стр.70-82.

  45. Соединение фтора, синтез и применение. Под ред. Н. Исикавы. М. Мир. 199-0.

  46. Соловьёва Т.С., Коновалова Н.В., Панич Р.М., Воюцкий С.С. Труды 3 Всесоюзного совещания по синтетическим жирозаменителям, поверхностно-активным веществам и моющим средствам. Тезисы докладов. Щебекино 1965. - с. 380.

  47. Седова Л.В. Пятковская Н.Н., Рахманкулова Л.Д. и др. Морфологическая и функциональная характеристика органов при многократном введении Перфукола в эксперименте. // Перфторуглеродные среды для медицины и биологии. Сб. - Пущино. – 1993. – с. 108-117.

  48. Селиванов Е.А., Кочетыгов Н.И., Гербут К.А. и др. Изучение химически модифицированного гемоглобина в качестве искусственного переносчика кислорода на модели геморрагического шока у собак.// Бюлл. экспер. биологии и медицины. – 1991. - №8. – с. 142-143.

  49. Сидляров Д.П., Андреева В.К., Апросин Ю.Д. и др. Определение дисперсности эмульсии перфторсоединений. // Биологически активные эмульсии в трансфузиологии. Матер. симп. Москва. –1983. - № 7. – с.51-58.

  50. Склифас А.Н., Шехтман Д.Г., Евдокимов В.А., Темнов А.А., Анташов А.В., Капцов В.В., Пономарчук В.В., Воробьёв С.И., Кукушкин Н.И. Сорбция компонентов плазмы крови на поверхности частиц фторуглеродных эмульсий, стабилизированных проксанолом 268. //Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. СПб. – 2001. – с. 69-71.

  51. Склифас А.Н. Исследование механизмов аккумуляции и выведения перфторорганических соединений в организме животных. // Автореф. канд. дисс. - 2000.

  52. Софронов Г.А., Ханевич М.Д., Васильева Т.П., Крылова Т.Г. Применение Перфторана в военной медицине. //Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Сб. Пущино. – 1999. – с. 21-25.

  53. Софронов Г.А., Селиванов Е.А., Ханевич М.Д. Кровезаменители с газотранспортной функцией в экспериментальной медицине. // Военная трансфузиология. СПб. – 2000. – с. 139-151.

  54. Тринчер К.С. // Состояние и роль воды в биологических объектах: Сб. - М. - 1967. - с.143-150.

  55. Усенко Л.В., Клигуненко Е.Н., Воробьёв С.И., Коломийцев Л.Ф., Стебельский А.С. Различные способы защиты головного мозга от гипоксии и их роль в лечении и профилактике неврологических нарушений у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. //Сб. Клинические аспекты постгипоксических энцефалопатий. - 1992. - с. 66-68.

  56. Федоров С.Н., Захаров В.Д., Моисеенко О.М., Средняков В.А., Лебединская О.В., Тюляев А.П., Воробьёв С.И. Лечение различных форм заболевания глаз эмульсией Перфторан (первый опыт). // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Сб. - Пущино. – 1997. – с. 220-226.

  57. Федоров С.Н., Захаров В.Д., Моисеенко О.М., Средняков В.А., Лебединская О.В., Тюляев А.П., Воробьёв С.И. Опыт использование эмульсии «Перфторан» в лечение различных форм заболевания заднего отрезка глаз. // Офтальмохирургия. 1997. - 3. - стр. 3-9.

  58. Фрейдин А.А., Кокоз Ю.М., Кобринский Е.М., Лазарев А.В., Чернохвостов В.В. Оценка ионного транспорта, сократительной активности миокарда и чувствительности к медиаторам при действии эмульсии перфторуглеродов. // Медико-биологические аспекты применения эмульсии перфторуглеродов: Сб. – Пущино. - 1983. - с.127-135.

  59. Фролов Ю.Г. Курс коллоидной химии. // М. - 2004.

  60. Ханевич М.Д., Селиванов Е.А., Корик В.Е. и др. Кровезаменители переносчики кислорода на основе гемоглобина: Обзор литературы. // Применение инфузионных антигипоксантов и искусственных переносчиков кислорода в хирургии. Сб. науч. тр. СПб. – Вмед.А. – 1999. – 111-124.

  61. Ханевич М.Д., Софронов Г.Р., Такинадзе А.Д. Применение Перфторана при проведении реконструктивно – восстановительных операций на толстой кишке. // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тез. док. 3 съезд гематологов и трансфузиологов. СПб. – 2000. – с. 305.

  62. Хонда К., Усуба А., Миязава М., Мотоки Р., Канно М. и др. Искусственная кровь: от Флюозола-ДА до искусственных эритроцитов. // Биосовместимость. - 1993. - т.1. - N 2. - с.81-94.

  63. Хрупкин В.И., Мороз В.В., Воробьёв С.И., Филлипов А.Ю., Хоменчук А.И. Лечебная эндоскопия с местным применением Перфторана в комплексной терапии больных с острым и хроническим гастродуоденальными язвами. // Тезисы докл. «Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине» СПб. 1997. – с. 51.

  64. Чаплыгина З.А., Кузнецова И.Н., Гохман Н.Ш., Домрачева В.С., Шляпникова Г.П., Орлова Н.Г., Гладкова В.Ф., Серушкин И.Л. Некоторые физико-химические и биологические свойства эмульсий перфторбутиламина. // Проблемы гематологии. - 1979. - N 8. - с.18-21.

  65. Шевченко А.А. Инфузионно-трансфузионная терапия (из прошлого в настоящее). // ж. Медицина неотложных состояний. Электронная версия. - №4 (5). – 2006. http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-1014/article-1084.

  66. Шевченко Л.Ю., Жибурт Е.Б. Эмульсии перфторуглеродов – кровезаменители с газотранспортной функцией. // в кн.: Ю.Л. Шевченко, Жибурт Е.Б. Безопасное переливание крови. Рук-во для врачей. СПб. – 2000. – гл.4. – с. 265-267.

  67. Шенфельд Н. Поверхностно - активные вещества на основе оксида этилена. - М. – Химия. - 1982.

  68. Шноль С.Э. Герои и злодеи российской науки. –1997.

  69. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Воробьёв С.И., Иваницкий Г.Р. О повышении результативности пересадок почек в клинике при подготовке донора Перфтораном. // Физико-химические и клинические исследования перфторорганических соединений: Сб. - Пущино. - 1994. - с. 50-55.

  70. Banks R.E.: Preparation, Properties, and Industrial Applications of Organofluorine Compounds; Horwood, Chichester 1988.

  71. Blanc M., Riess J. A strategy for the synthesis of pure, inert perfluoroalkylated derivatives designed for blood substitution. // Intern.Symp. on oxygen carrying colloidal blood substitutes. - Mainz, 1981. - p.8.

  72. Chang S., Zimmerman N., Jwamoto T., Ortiz R., Faris D. Experimental vitreons replacement with perfluorotributiamine. // Am.J. Ophtalmol. - 1987. - v.103. - p.p.29-37.

  73. Clark L., Gollan F. Survival of mammals breathing organic liquids equilibrated with oxygen at a atmospheric pressure. // Science. - 1966. - v.152. - p.p.1752-1755.

  74. Faithfull N., Erdman W., Fennema M. Role fluorocarbons in myocardial infarction. // Am. J. Cardiol. - 1986. - v.51. - p.500.

  75. Faithfull N. Perfluorocarbons as blood substitutes-bulk oxygen delivery and diffusion facilitation. // In. Chang TMS ed. Biomaterials, Artificial Cell and Immobilization Biotechnology. New Jork: Dekker Incorporated. - 1991.- p.379.

  76. Geyer R., Monroe R.G., Taylor K. Survival of rats having red cells totally replaced with emulsified fluorocarbon. // Fed. proc. - 1968. - v.27. - p.384 (Abstr. N 952).

  77. Geyer R. Review of perfluorochemical type blood substitutes. // Proceedings of the Xth Congress of nutrition. - Kyoto, 1975. - p.p.3-19.

  78. Gollan F., Clark L. Organ perfusion with fluorocarbon. // Physiologist. - 1966. - N 9. - p.191.

  79. Makowski H., Tentschev P., Frey P., Necek St., Bergmann H., Blanhut B. Tolerance of an oxygen-carrying colloidal plasma substitute in human reings. // Proceed. of the IVth intern. symp. on perfuorochemical blood substitutes. - Kyoto, 1978. - p.p.47-52.

  80. Naito R., Yokoyama K., Doi Y. Fluosol-43, Fluosol-DC. - Texnical Inform. // Series "n" 1. - 1975.

  81. Naito R. Further studies on the use of "Fluosol" preparations developed since Stockholm symposium - 1977. // IV intern. Sympos. on Perfluorochemical Blood Substitutes. - Kyoto, 1978. - p.p.33-45.

  82. Riess J. Fluorocarbon - based blood substitules: what progress. // J. Artifical Organs. - 1991. - v.14. - N 5. - p.p.253-258.

  83. Riess J. Fluorocarbon - based in vivo oxigen transport and Delivery Systems. // Vox Sang. - 1991. - 61. - p.p.225-239.

  84. Riess J., Flaim S., Rlein D., Weers J. The relative physiocochemical and biological attributes of perflubrom emulsion. // Физиологическая активность фторсодержащих соединений: Сб. Пущино. – 1995. – с. 73-90.

  85. Riess J., Cornelus C., Krafft M. et al. Fluorocarbon emulsion stabilisation and particle size control usiding mixed fluorocarbon. // Физиологическая активность фторсодержащих соединений: Сб. Пущино. – 1995. – с. 67-73.

  86. Sloviter H., Kamimoto T. Erythrocyte substitute for perfusion of brain. // Nature. - 1967. - v.216. - N 5114. - p.p.458-460.

  87. Sloviter H., Petkovic M., Ogoshi S., Yamada H. Dispersed fluorochemicals as substitutes for erythrocytes in whole animals. // Fed. proc. - 1969. - v.28. - N 2. - p.453 (abstr.1099).




Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconПорядок представления информации о реакциях и об осложнениях, возникших у реципиентов в связи с трансфузией

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconОбщее положение о сдаче донорской крови

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови icon«Заготовка и хранение донорской крови и её компонентов»

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconПравила клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconК Правилам контроля качества и безопасности донорской крови и её компонентов

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconПравила контроля качества и безопасности донорской крови и ее компонентов Общие положения

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconПервый российский передвижной аппарат рентгеновский для облучения донорской крови и её компонентов

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconОбычные съемные протезы
Сканирование всей модели,создание вкладок, накладок, коронок, анатомических коронок, мостов, создание...
История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconИнструкция по заготовке и консервированию донорской крови (в ред письма Минздрава РФ от 08. 09. 1999

История научных открытий. Создание перфторуглеродных газотранспортных заменителей донорской крови iconГосударственное задание на оказание государственной услуги Заготовка, переработка, хранение и обеспечение

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Медицина