1. Открытие и изучение вируса гриппа
|
|
Скачать 0.55 Mb.
|
1 2
|
^
Т.о., блокада процесса генерирования кэп-содержащих фрагментов клеточных мРНК, т.е. эндонуклеазной активности белка PB2, приводит к прекращению инициации синтеза вирусных мРНК и репликации геномных фрагментов. Преимущества PB2 белка как мишени для дизайна ингибиторов по сравнению с РНК-зависимой РНК-полимеразой очевидны. Поэтому, можно ожидать, что ингибиторы эндонуклеаз вирусов гриппа могут оказаться наиболее перспективными препаратами для лечения гриппозной инфекции (Киселев и др.,2000). Существенным недостатком рассмотренных химиотерапевтических средств является так называемый реверсивный эффект, проявляющийся в увеличении заболеваемости спустя некоторое время после завершения профилактического или лечебного курса. В основе этого лежат особенности ответа иммунной системы на вирусную инфекцию на фоне воздействия химиопрепарата. Химиопрепараты подавляют репродукцию вируса, что приводит к уменьшению количества специфических антигенов и меньшей напряженности специфического иммунного ответа. (Смирнов В.С., Селиванов А.А., 1996) Данные обстоятельства послужили стимулом к поиску новых подходов к профилактике и лечению вирусных инфекций. Таким подходом явилось применение экзогенного интерферона (ИФН), индукторов эндогенного ИФН и др. биорегулирующих препаратов.
Интерфероны относятся к числу наиболее древних генетически обусловленных факторов конституционального иммунитета. Считается, что они обеспечивают нуклеиновый гомеостаз, т.е. защищают организм от проникновения и функционирования в нем генетически чужеродной информации. В обычных условиях нормальные клетки большинства тканей позвоночных ИФН не синтезируют. Основными их продуцентами являются клетки лимфоидно-макрофагальной системы. Известны три типа ИФН, обозначаемые буквами греческого алфавита: , , . Доказано, что для запуска системы противовирусной защиты в естественных условиях клетке достаточно не более 50 молекул собственного ИФН. Аналогичный результат экзогенный препарат обеспечивает в дозах не менее 106 МЕ/мл. К тому же, введенный в организм любым способом, он очень слабо ассимилируется и в большей степени отвергается, чем контролируется внутренними механизмами саморегуляции. Положительные индексы профилактической эффективности ИФН чаще всего варьируют в пределах от 1,2 до 2,5 и в редких случаях превышают 5,0. (Смирнов В.С., 1996) Все существующие в настоящее время препараты экзогенного ИФН обладают выраженной реактогенностью, проявляющейся повышением температуры, анорексией, тошнотой и рвотой, утомлением и головной болью. Даже максимально очищенные препараты, содержащие до 95% ИФН, при длительном введении снижают содержание гранулоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов. Т.о., с одной стороны, ИФН представляют собой эффективный инструмент противовирусной защиты, а с другой – его экзогенные препараты имеют недостаточную клиническую эффективность, дополняемую широким спектром побочных эффектов. Что касается гриппа и ОРВИ, то в этих случаях более оправданно использовать средства, активирующие продукцию эндогенного ИФН и модифицирующие естественную защиту организма. (Ершов Ф.И., 1996)
Перспективным направлением в осуществлении противовирусной защиты организма является стимуляция выработки эндогенного ИФН. Изучено большое количество препаратов, обладающих подобным эффектом. Среди них в первую очередь следует назвать бактериальные и вирусные вакцины, а также продукты жизнедеятельности микроорганизмов или компоненты клеток. Кроме биологических продуктов испытано большое количество синтетических соединений, часть из которых разрешена к клиническому применению. Индукторы ИФН, пригодные для клинического использования (по: Ф.И. Ершов, 1996).
Эффективным является применение индукторов в качестве средства раннего лечения ОРВИ. Назначение этих препаратов сразу после появления первых симптомов заболевания способствует быстрому увеличению концентрации ИФН, ограничивающей проникновение вируса в клетку и ингибирующей его внутриклеточную репродукцию. Клинически при этом наблюдается укорочение длительности заболевания, а при раннем применении2 индуктора удается предотвратить манифестацию инфекции. (Селиванов А.А., 1996).
Среди обширного арсенала средств, применяемых для профилактики и лечения гриппа, все большее распространение приобретают препараты, обладающие биорегулирующей и иммуномодулирующей активностью. Все вещества данной группы относятся к разным химическим классам, но объединяются по функциональному признаку – способности восстанавливать измененную иммунореактивность. Характерными особенностями иммуномодуляторов являются широкий спектр действия и способность влиять на патогенез вирусных инфекций разной этиологии. Они восстанавливают количество и соотношение иммунокомпетентных клеток, стимулируют фагоцитоз, активируют процессы антителообразования, усиливают активность лимфоцитов, отменяют рефрактерность антителообразования. Большинство этих препаратов обладают и другими эффектами, поэтому правильнее отнести их в группу биорегуляторов. Большое количество соединений, обладающих иммуномодулирующим действием, Ф.И. Ершов и В.В. Малиновская (1996) разделяют на 3 основные группы:
К числу наименее токсичных препаратов относятся экстракты вилочковой железы и их синтетические аналоги. В настоящее время в России разрешены к применению в клинической практике три препарата: тималин, тактивин и тимоген. Однократное применение тималина как средства ранней профилактики гриппа в виде монопрепарата или в сочетании с традиционными средствами сопровождалось снижением заболеваемости в 1,7 раза, а его длительности в 1,6 раза. Число трудопотерь сокращалось в 2,6 раза. Отмеченный эффект наблюдался через 2 месяца после внутримышечного введения тималина в дозе 10 мг. (Селиванов А.А., 1996) При профилактическом применении тимогена (тимомиметика, аналогичного по действию природным пептидам тимуса) были получены результаты сопоставимые с таковыми у тималина. К числу эффективных биорегуляторов относятся также производные бензимидазола, среди которых наиболее известен дибазол. Впервые идея использовать дибазол в качестве средства для усиления сопротивляемости организма была высказана Н.В. Лазаревым в 1958 г. Смирнов В.С. (1996) предполагает, что дибазол при введении в организм действует как классический биорегулятор. Если в период циркуляции его в кровяном русле имеется сигнал, запускающий синтез ИФН, то дибазол выполняет функцию коиндуктора, активируя процессы биосинтеза. При отсутствии подобного сигнала дибазол оказывает стимулирующее действие на активность лимфоидно-макрофагальной системы или не влияет на состояние неспецифической резистентности. Т.о., считается, что биорегуляторы являются эффективным средством ранней профилактики и лечения гриппа. Отмена рефрактерности возможна при сочетании двух биорегуляторов, особенно если одним из них является гормон тимуса. В этой связи возникла идея объединить несколько препаратов в единую композицию, которая позволила бы использовать положительные качества каждого из препаратов. Итогом таких поисков стала методика лечения, получившая название Цитовир-3. ^ и лечения гриппа - Цитовир - 3. Данную схему профилактики и лечения гриппа составляют 3 препарата: дибазол, тимоген и аскорбиновая кислота. Дибазол является биорегулятором со свойствами коиндуктора ИФН, который реализует свое действие через центральные механизмы гомеостаза; тимоген – дипептид, обладающий свойствами тимомиметика; аскорбиновая кислота – препарат антиоксидантного действия. При разработке комплексной схемы руководствовались принятыми в клинике терапевтическими дозами: для дибазола – 0,02 г (разовая) и 0,06 г (суточная), тимогена – 1,0 мл 0,01%-ного раствора – 100 мкг (суточная), аскорбиновой кислоты – 0,025 г (разовая) и 0,075 г (суточная). Дибазол назначали по 1 таблетке за полчаса до еды 3 раза в день, тимоген применяли интраназально, аскорбиновую кислоту назначали по 1 таблетке 3 раза в день. Лечение начинали с дибазола и заканчивали тимогеном, а аскорбиновую кислоту назначали на протяжении всего курса лечения. В результате была создана 4-дневная схема лечения. Схема лечения и профилактики гриппа Цитовир-3, включающая в себя 2 биорегулирующих препарата, вероятно обладает способностью усиливать иммунный ответ на небольшое количество антигена. Возможно, механизмом этого является пептидный каскад, запускаемый тимогеном или сочетанием тимогена и дибазола. В процессе анализа этиологической стуктуры ОРВИ было показано, что снижение заболеваемости происходит за счет ингибирования инфекционной активности одновременно наскольких возбудителей. В наибольшей степени наблюдается угнетение активности вирусов гриппа. Достоверное снижение заболеваемости отмечено при полиэтиологических заболеваниях, другого возбудителя ОРВИ. Наименее чувствительны респираторно-синцитиальный вирус и аденовирусы. Очень существенно ингибирующее действие комплекса на М. pneumonia. В процессе оптимизации схемы лечения гриппа было испытано несколько возможных комбинаций комплекса с коммерческим препаратом специфического противогриппозного иммуноглобулина. Иммуноглобулин применяли внутримышечно по 1 мл курсами до 5 инъекций. К сожалению, не удалось добиться 100%-го эффекта. Ранговое распределение схем лечения в порядке снижения эффекта по признаку частоты тяжелых форм позволило установить следующее.
По-видимому, оптимальной схемой является профилактика Цитовиром-3, а в случае заболевания – продолжение его применения, особенно в комбинации с иммуноглобулином. При разработке схемы лечения гриппа принципиальным является вопрос о допустимых сроках начала терапии. Хорошо известны факты, свидетельствующие о том, что большинство противовирусных препаратов, особенно индукторов ИФН, относится к средствам раннего лечения. В этом смысле Цитовир-3 не исключение. Наибольший эффект в эксперименте удается получить в случае, когда комплекс назначается перед заражением вируса гриппа или в первые сутки после манифестации процесса. В клинических условиях максимальный эффект наблюдается в том случае, когда цитовир-3 применяется сразу после появления первых симптомов гриппа или ОРЗ. Если лечение начинается на вторые сутки, то эффект снижается примерно на 30-45%. При начале лечения на третьи сутки от первоначального эффекта остается едва ли 25%. Если же лечение начинается на четвертые сутки и позже – клинический эффект отсутствует. Этот график является принципиально важным и его обязательно следует учитывать в практической деятельности при лечении больных гриппом и ОРВИ. (Смирнов В.С., 1996) ^ Не так давно Уральским Государственным техническим университетом было разработано новое оригинальное семейство противовирусных соединений ряда конденсированных азоло-азинов, которые оказались высокоэффективными в отношении свыше 15 видов инфекций. Азоло-азины (рисунок 14.) являются синтетическими аналогами природных азотистых оснований (гуанина), которые в свою очередь являются основными субстратами в синтезе нуклеиновых кислот вирусов. Ряд соединений этого семейства проявил высокую эффективность в отношении вируса гриппа А (40 %) и по действию не уступал препарату ремантадин, хотя при этом соединения данного ряда были менее токсичны. (Киселев О.И., 2002)  Рисунок 14. Структурная формула соединений ряда азоло-азинов. Вместе с тем, необходимы дальнейшие исследования этой перспективной группы соединений, чтобы осуществить выбор наиболее перспективных препаратов.
В фармакопеях разных стран низкомолекулярные и полимерные препараты сосуществовали как 2 независимых класса лечебных средств. Объединение наиболее положительных свойств низкомолекулярных препаратов и полимеров привело к созданию нового направления в фармакологии – полимерных лекарств. Большинство микроэлементов и низкомолекулярных веществ в организме транспортируются природными полимерами – белками. Поэтому идея ассоциации фармакологически активных веществ с полимерами имеет под собой серьезную биологическую основу. Первыми кандидатами на улучшение свойств и химиотерапевтической эффективности путем применения полимерных носителей стали производные адамантанов, в частности, ремантадин – альфа-метил-альфа(1-адамантил)-метиламина. Впервые для этих целей был использован сополимер винилового спирта и N-виниламидоянтарной кислоты. Структура ремантадина с полимерным носителем представлена ниже (рисунок 15).  Рисунок 15. Структурная формула ремантадина с полимерным носителем Одновременно по аналогичной методике был получен адапромин – другой противогриппозный препарат на аналогичном полимерном носителе. Известен препарат дейтифорин, который, аналогично ремантадину и адапромину, является ингибитором репродукции вирусов гриппа и действует на ту же область белка М2, блокируя функцию ионного канала, образующегося тетрамером этого белка вируса гриппа. Этот препарат проявил ряд новых неожиданных свойств и в настоящее время изучается. Препарат «полирем» (рисунок 16) – ремантадин на полимерном носителе, разрешен фармакологическим комитетом РФ для медицинского применения и защищен патентом РФ № 20713323 от 30.09.94.  Рисунок 16. Структурная формула одного из аналогов полирема, в котором ремантадин ковалентно связан с носителем Для данного типа соединения представляет существенный интерес тот факт, что сохраняя индивидуальность действия ремантадина, они проявляют новые свойства, в частности, наблюдается расширение спектра их противовирусной активности. (Сомнин А.А., 2002) Таким образом, данный подход представляется современным и важным для усовершенствования различных групп препаратов, включая индукторы ИФН и новые противовирусные средства.
В настоящее время наблюдается закономерное акцентирование внимание к неспицифической профилактике гриппа и ОРЗ. Наиболее перспективными в отношении безопасности, доступности, эффективности, популярности являются растительные препараты с антивирусным или иммунокоррегирующим действием. Антивирусная активность растительных экстрактов из петунии гибридной, сосны сибирской, коровяка скипетровидного, ревеня лекарственного, алоэ колючего, крушины ломкой, кассии мелкоцветковой, показанные в экспериментах in vitro против вирусов гриппа подтипов А и В происходит за счет ингибирования синтеза основных вирусных гликопротеинов в зараженных клетках на начальных стадиях репродукции, а также на межклеточных стадиях репликации. Применение чая из листьев рудбекии пурпурной на ранних стадиях заболевания простудой и гриппом было эффективным и способствовало исчезновению симптомов простуды у пациентов в кратчайший период по сравнению с контрольной группой. Существует еще один подход к использованию традиционных препаратов народной медицины, в котором создают стандартизированный травяной экстракт из нескольких компонентов, имеющих формакологическое действие. Комплекс из 10 растений (девясил высокий, облепиха крушиновидная, одуванчик лекарственный, сосна сибирская, солодка, коричное дерево, имбирь, кориандр, кардамон) – содекор снижал частоту в 3,2 раза, тяжесть и длительность заболевания на 1,6 дня гриппом и ОРВИ в течение 6 недель наблюдения (Киселев и др., 2002).
В последние десятилетия во многих странах, в том числе в России, существенно ухудшилась экологическая обстановка. Деятельность промышленных предприятий, теплоэлектростанций, широкое использование полимеров, возрастающее количество автотранспортных средств, применение ядохимикатов в сельском хозяйстве привели к загрязнению токсичными веществами атмосферы, воды, почвы. В окружающей среде зарегистрированы более 4 млн. токсичных веществ, и ежегодно их количество возрастает примерно на 6 тысяч. В результате радиационных катастроф на Южном Урале и в Чернобыле, испытаний ЯО на Семипалатинском и Северном полигонах, обширные территории России, Белоруссии, Украины, Казахстана оказались загрязненными радионуклеидами. Миллионы людей подвергаются воздействию малых доз радиации. ( Цыбалова Л.М., 1991) По данным ВОЗ, среди факторов, влияющих на здоровье, среде обитания отводится 20%. Давно замечена неодинаковая чувствительность людей к токсичным веществам. Уровень накопления ксенобиотиков в организме может существенно различаться у людей вследствие различия у них скорости метаболизма и выведения чужеродных веществ. От общего состояния организма на протяжении жизни человека зависят его резистентность к возбудителям различных инфекций, проявления инфекционного процесса на индивидуальном уровне (тяжесть течения, исходы заболеваний) и эпидемического процесса на популяционном уровне. При этом особое значение имеют данные о заболеваемости и смертности населения на загрязненных территориях от болезней органов дыхания – места первичной репликации возбудителей гриппа и других респираторных инфекций. Подсчитано, что на каждые 10 мкг/м3 частиц диаметром 10 мкм в воздухе общая смертность увеличивается на 1%; смертность от заболеваний органов дыхания – на 3,4%. Значительная роль в болезнях органов дыхания принадлежит возбудителям гриппа и другим ОРИ. Под влиянием различных поллютантов могут изменяться биологические свойства возбудителей. (Бухарин О.В., 1997) В районах с высокой степенью загрязнения атмосферного воздуха отмечаются повышение эпидемической заболеваемости гриппом и ОРЗ в 1,3 – 1,6 раза, более тяжелое клиническое течение гриппозной инфекции в 56% случаев, увеличение показателей младенческой смертности от болезней органов дыхания в 2 раза. (Орадовская И.В., 1994) Рост числа ОРЗ является результатом действия комплекса факторов. Один из них – негативное действие малых доз радиации на неспецифические и специфические факторы иммунитета. Не менее существенным является и непосредственное действие частиц на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. Первой защитной реакцией верхних дыхательных путей на действие радиоактивной пыли является катаральное воспаление слизистой оболочки. При продолжающемся действии радиоактивных частиц истощаются функциональные резервы и развиваются дистрофические изменения. (Гофман В.Р. и др., 1995) Эти процессы являются причиной снижения местного иммунитета и повышения восприимчивости к респираторным инфекциям. Пылевые частицы, попадая в дыхательные пути, повышают также активность свободно-радикальных процессов в легких, что наряду со снижением факторов местной защиты и изменениями сурфактантной системы повышает восприимчивость организма к возбудителям заболеваний. Даже спустя 7 – 8 лет после ингаляции радиоактивной пылью в макрофагальных лизосомах были обнаружены следы пылевых частиц. (Чучалин А.Г., 1996) Результатом этих неблагоприятных изменений на популяционном уровне является увеличение заболеваемости гриппом и другими ОРЗ. ^ Проблема гриппа актуальна на сегодняшний день, т.к. грипп и другие ОРВИ – самые распространенные болезни. На их долю приходится до 30% дней потери трудоспособности населения.
5) Для успешной борьбы с гриппом необходимо учитывать индивидуальные особенности организма человека (восприимчивость к инфекции, скорость метаболизма, реакцию на конкретный препарат), которые определяются не только генетически, но и условиями среды. По данным ВОЗ, здоровье человека на 20% зависит от экологических условий. 6) В связи с ухудшением экологической обстановки в крупных промышленных городах, особенную актуальность приобретает именно фармакопрофилактика гриппа путем комбинирования различных препаратов. ^ Борисов Л.Б., Тимаков З.Д. и др. Микробиология. М.: Медицина, 1983. С 404 – 406. Грибкова Н.В. и др. Чувствительность к противогриппозным препаратам вируса А, резистентного к 2-(1,-аминоэтил)-бицикло[2,2,1]гептан хлоралгидрату // Антивирусные вещества. Минск, 1983. С. 46. Ершов Ф.И., Малиновская В.В. Иммуномодуляторы в профилактике и терапии вирусных инфекций // Журн. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1986. № 3. С. 122 – 125. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996, 240 с. Жданов В.М., Гайдамович С.Я. Общая и частная вирусология. М.: Медицина, 1982. Том 2. С. 120 – 148. Иванников Ю.Г., Исмагулов А.Т. Эпидемиология гриппа. Алма-Ата, 1983. 203 с. Ильенко В.И. условия образования и биологические свойства вариантов вируса гриппа А2, резистентных к амантадину // Химиотерапия ифекций и лекарственная устойчивость патогенных микроорганизмов. М., 1983. С. 134 – 135. Исаков В.А. и др. Современные подходы к лечению тяжелых форм гриппа // Вестн. РАМН. – 1993. - № 9. – С. 10 – 13. Карпухин Г.И. и др. Грипп. СПб, 2001. С. 250 – 261. Карпухин Г.И. Грипп. Л., 1986. 350 с. Киселев О.И. и др. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей // Информ-аналитический центр «Время», 2000. С. 9 – 24. Киселев О.И., Сомнин А.А. и др. Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций // РАМН НИИ Гриппа, СПб, 2002. С. 18 – 22. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. СПб: Спец. Лит., 2000. С. 13 –15. Лазарев Н.В. Лекарства и резистентность организма к неблагоприятным воздействиям среды // Тез. докл. конф. по проблеме приспособительных реакций и методам повышения сопротивляемости организма к неблагоприятным воздействиям. Л., 1958. С. 45. Литвинова О.М. и др. Этиологический надзор в России на базе Федерального центра по гриппу // Тез. Междунар. научн. конф. «Грипп - век». СПб., 1997. – С. 34. Маринич И.Г., Дриневский В.П. Статья в «Фармацевтическом вестнике» № 9 от 12.03.02. Орадовская И.В. и др. Клинико-иммунологическая характеристика контингента лиц, работающих в 30-километровой зоне аварии на Чернобыльской АЭС через 4 года после радиационной аварии // Радиационная биология. Радиоэкология. – 1994. – Т. 34, вып. 3 – 4. – С. 611 – 619. Романцов М.Г. Противовирусные средства. СПб., 1996. С. 5 – 10. Смирнов В.С., Селиванов А.А. Биорегуляторы в профилактике и лечении гриппа. СПб.: Наука, 1996. С. 15 – 24. Смородинцев А.А. Грипп. Л., 1961. С. 80 – 84. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. Л., 1984. С. 30 – 40, 283. Соколов М.И. и др. Получение и свойства резистентных к амантадину вариантов миксовирусов // Актуальные вопросы вирусных инфекций. Алма-1Ата, 1973. С. 74 – 75. Соколов М.И. Грипп. М., 1973. С. 8. Старшов П.Д., Вишнякова Л.А. О природе острых пневмоний, осложняющих грипп и другие острые респираторные заболевания // Этиология и патогенез инфекционного процесса при острых и хронических воспалительных заболеваниях легких. Л., 1982. С. 58 – 66. Цыбалова Л.М. и др. Влияние промышленного загрязнения среды на заболеваемость детей острыми респираторными инфекциями // Острые респираторные вирусные инфекции у детей. Л., 1991. С. 156 – 160. Чепик Е.Б. и др. Изучение лечебного действия реаферона во время эпидемии гриппа В // Реаферон. Л., 1988. С. 65 – 67. Чижов Н.П. и др. Основы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. Рига, 1988. С. 171. Чучалин А.Г. Патология органов дыхания у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Тер. арх. – 1996. - № 3. – С. 5 – 7. Эпштейн Ф.Г. Грипп и гриппоподобные заболевания. М., 1963. С. 2 – 8. Аhmed A.E. et al. Reduction in mortality associated with influenza vaccin during 1989 – 1990 epidemic // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 591 – 595. Nichol K.L. et al. The efficacy and cost effectiveness of vaccination aganist influenza among elderly persons living in the community // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. P. 778 – 784. |
||||||||||||||
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям