Юшков В. Г. Макарова А60 Фармакология/ Под ред. Р. Н. Аляутдина. 2-е изд., испр
|
|
Скачать 10.99 Mb.
|
|
Глава 10 ^ Наркоз (от лат. narcosis — оцепенение, оглушение) — обратимое угнетение функций ЦНС, сопровождающееся потерей сознания, утратой чувствительности, в том числе болевой, угнетением соматических и вегетативных рефлексов, снижением мышечного тонуса. Наркоз используется при проведении хирургических операций. Попытки уменьшить боль во время хирургических операций предпринимались еще в древнем Египте и Риме с помощью алкоголя или опия. Однако официальной датой открытия наркоза считается 16 октября 1846 г., когда У. Мортон во время операции использовал для наркоза диэтиловый эфир. Через год Д. Симпсон впервые применил для наркоза хлороформ. Большое значение для внедрения средств для наркоза в хирургическую практику имели работы выдающегося русского хирурга Н.И. Пирогова, который уже с 1847 г. стал использовать для обезболивания во время хирургических операций диэтиловый эфир. При применении средств для наркоза важны следующие основные характеристики: быстрота наступления наркоза без выраженного возбуждения, достаточная глубина наркоза, позволяющая проводить операцию в оптимальных условиях, хорошая управляемость глубиной наркоза, быстрый и без последствий выход из наркоза. Средства для наркоза должны иметь достаточную широту наркотического действия (наркотическую широту) - диапазон между концентрацией вещества, в которой оно вызывает стадию глубокого хирургического наркоза, и минимальной токсической концентрацией, при которой наступает остановка дыхания вследствие угнетения дыхательного центра. Кроме того, средства для наркоза не должны вызывать раздражения тканей в месте введения, должны обладать минимальными побочными эффектами. Вещества, применяемые для наркоза, не должны быть взрывоопасными. Однако в настоящее время нет препаратов, обладающих всеми указанными свойствами. В связи с этим в современной анестезиологической практике, как правило, при- меняют комбинации средств для наркоза, что позволяет уменьшать количество вводимых препаратов и, следовательно, их нежелательные эффекты. В зависимости от путей введения выделяют средства для ингаляционного и неингаляционного наркоза. ^ Летучие жидкости Галотан (Фторотан), энфлуран (Этран), изофлуран (Форан),севоф-луран, диэтиловый эфир. ^ Азота закись Средства для неингаляционного наркоза Тиопентал-натрий, пропофол (Деприван), кетамин (Калипсол), пропанидид (Сомбревин), этомидат. ^ Механизм действия средств для ингаляционного наркоза полностью не ясен. Известно, что препараты этой группы понижают спонтанную и вызванную активность нейронов различных областей головного мозга. Одной из концепций, объясняющих их механизм действия, является липидная теория. Средства для наркоза относятся к высоколипофильным веществам. Эти соединения легко растворяются в липидном бислое мембран нейронов, что приводит к последующим конформационным изменениям ионных каналов и нарушению трансмембранного транспорта ионов. Препараты этой группы повышают проницаемость калиевых и уменьшают проницаемость быстрых натриевых каналов, что соответственно вызывает гиперполяризацию и нарушает процесс деполяризации мембран нейронов. В результате нарушается межнейронная передача возбуждения и развиваются тормозные эффекты. Кроме того, полагают, что средства для ингаляционного наркоза уменьшают выделение ряда медиаторов (ацетилхолина, дофамина, серотонина, норадреналина) в головном мозге. Чувствительность различных отделов мозга к средствам для наркоза варьирует. Вначале угнетаются синапсы ретикулярной формации и коры головного мозга, в последнюю очередь дыхательный и сосудодвигательный центры. Это объясняет наличие определенных стадий в действии средств для наркоза. Так, в действии этилового эфира выделяют 4 стадии: I - стадия анальгезии (с лат. an - отрицание, algos — боль) характеризуется снижением болевой чувствительности, постепенным угнетением сознания (од нако пациент еще находится в сознании). Частота дыхания, пульс и артериальное давление не изменены. К концу первой стадии развивается выраженная анальге зия и амнезия (потеря памяти). II - стадия возбуждения. Во время этой стадии у пациента утрачивается со знание, развивается речевое и двигательное возбуждение (характерны немотиви рованные движения). Дыхание нерегулярное, отмечается тахикардия, зрачки рас ширены, усиливается кашлевой и рвотный рефлексы, вследствие чего возможно возникновение рвоты. Спинномозговые рефлексы и мышечный тонус повыше ны. Стадия возбуждения объясняется угнетением коры головного мозга, в свя зи с чем уменьшаются ее тормозные влияния на нижележащие центры, при этом происходит повышение активности подкорковых структур (в основном средне го мозга). III — стадия хирургического наркоза. Начало этой стадии характеризуется нор мализацией дыхания, отсутствием признаков возбуждения, значительным сни жением мышечного тонуса и угнетением безусловных рефлексов. Сознание и бо левая чувствительность отсутствуют. Зрачки сужены, дыхание регулярное, артериальное давление стабилизируется, в стадии глубокого хирургического нар коза происходит урежение пульса. При углублении наркоза частота пульса меня ется, возможны сердечные аритмии и снижение артериального давления. Проис ходит постепенное угнетение дыхания. В этой стадии выделяют 4 уровня: 1-й уровень (III,) - поверхностный наркоз; 2-й уровень (Ш2) — легкий наркоз; 3-й уровень (Ш3) — глубокий наркоз; 4-й уровень (Ш4) - сверхглубокий наркоз. IV - стадия восстановления. Наступает при прекращении введения препа рата. Постепенно происходит восстановление функций ЦНС в порядке, обрат ном их появлению. При передозировке средств для наркоза развивается аго- нальная стадия, обусловленная угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров. Эта последовательность стадий наркоза в полном объеме характерна для диэ-тилового эфира. При применении других ингаляционных средств для наркоза стадия возбуждения выражена в меньшей степени, выраженность стадии анальгезии также может быть различной. Как уже было сказано, существенным фактором в развитии наркоза является неодинаковая чувствительность различных отделов ЦНС к общим анестетикам. Так, высокая восприимчивость к ним нейронов желатинозной субстанции спинного мозга, участвующих в проведении болевых импульсов, является причиной анальгезии на I стадии наркоза, когда сознание еще сохранено. Большая устойчивость нейронов подкорковых структур позволяет поддерживать основные параметры жизнедеятельности организма при угнетении коры головного мозга, отсутствии сознания во время стадии хирургического наркоза. К средствам для ингаляционного наркоза относятся жидкие летучие вещества галотан, энфлуран, изофлуран. Активность этих средств для ингаляционного наркоза очень высока, в связи с чем их введение производится с помощью специальных наркозных аппаратов, позволяющих точно дозировать инга-лируемые вещества. Пары летучих жидкостей поступают в дыхательные пути через интубационную трубку, введенную в трахею. Преимуществом ингаляционного наркоза является высокая управляемость, так как препараты этой группы легко всасываются и быстро выделяются из организма через легкие. Га л о т а н относится к фторсодержащим алифатическим соединениям. Представляет собой бесцветную, прозрачную, подвижную, легко летучую жидкость, со специфическим запахом. В связи с тем, что галотан разлагается под действием света, препарат выпускается во флаконах из темного стекла. Галотан при смешивании с воздухом не горит и не взрывается. Г  алотан обладает высокой наркотической активностью. В смеси с кислородом или воздухом способен вызвать стадию хирургического наркоза. Наркоз наступает быстро (через 3-5 мин), без выраженной стадии возбуждения, легко управляем. После прекращения ингаляции пациенты начинают приходить в сознание через 3—5 мин. Галотан обладает достаточной наркотической широтой, во время стадии хирурги-ческого наркоза вызывает достаточное расслабление скелетных мышц. Пары галотана не раздражают дыхательные пути. Анальгезия и миорелаксация при применении галотана меньше, чем при эфирном наркозе, поэтому его комбинируют с закисью азота и курареподобными средствами. Галотан используется для наркоза при оперативных вмешательствах, в том числе при полостных операциях. При применении галотана возникает ряд побочных эффектов. Галотан снижает сократимость миокарда, вызывает брадикардию (результат стимуляции центра блуждающего нерва). Артериальное давление снижается в связи с угнетением со-судодвигательного центра, симпатических ганглиев (ганглиоблокирующее действие), а также прямого миотропного воздействия на стенки сосудов. Галотан сенсибилизирует миокард к катехоламинам — адреналину и норадреналину: введение этих препаратов на фоне галотанового наркоза вызывает нарушения сердечного ритма (при необходимости повышения артериального давления применяют фе-нилэфрин). Галотан потенцирует гипотензивное действие ганглиоблокаторов, (β-адреноблокаторов, диазоксида и диуретиков. Имеются данные о гепатотоксическом действии галотана, которое связано с образованием токсичных метаболитов (не рекомендуют применять при заболевании печени), возможно нефротоксическое действие. < При сочетании галотана с сукцинилхолином существует опасность возникновения злокачественной гипертермии (повышение температуры тела до 42—43 °С, спазм скелетных мышц), что связано с повышением уровня внутриклеточного кальция. В этом случае применяют дантролен, снижающий уровень внутриклеточного кальция. Энфлуран сходен по свойствам с галотаном, но менее активен. Наркоз при пршенении энфлурана наступает быстрее и характеризуется более выраженной мяорелаксацией. Важным свойством энфлурана является то, что он в меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину (меньше опасность возникновения аритмий), снижен риск гепатотоксического и нефротокси-ческого эффектов. Изофлуран является изомером энфлурана, менее токсичен — не провоцирует развитие аритмий, не обладает гепатотоксическими и нефротоксическими свойствами. Наиболее новым препаратом из группы фторсодержащих соединений является севофлуран. Препарат действует быстро, характеризуется легкой управляемостью и быстрым выходом из наркоза, практически не оказывает отрицательного действия на функцию внутренних органов, мало влияет на сердечно-сосудистую систему и дыхание. Используется как в клинической, так и в амбулаторной практике. Диэтиловый эфир (эфир для наркоза) обладает высокой активностью и большой наркотической широтой. Вызывает выраженную анальгезию и миоре-лаксацию, но при его применении возникает большое количество нежелательных эффектов. Наркоз при применении эфира развивается медленно; выражена длительная стадия возбуждения, характерен медленный выход из наркоза (примерно в течение 30 мин). Для полного восстановления функций головного мозга после прекращения наркоза необходимо несколько часов. Диэтиловый эфир раздражает дыхательные пути, в связи с чем усиливает секрецию слюнных и бронхиальных желез, возможны рефлекторное угнетение дыхания и частоты сердечных сокращений, рвота. Пары эфира легко воспламеняются и образуют с воздухом взрывоопасные смеси. В настоящее время эфир для наркоза применяется крайне редко. К газообразным средствам для наркоза относят азота закись (N20) -бесцветный газ без запаха. Сама закись азота не горит и не взрывается, однако поддерживает горение и с парами эфира образует взрывоопасные смеси. Закись азота обладает низкой наркотической активностью и может вызывать стадию хирургического наркоза только в гипербарических условиях. В концентрации 20% во вдыхаемой смеси закись азота проявляет анальгетическое действие. При увеличении концентрации до 80% способна вызвать поверхностный наркоз. Для предупреждения гипоксии в медицинской практике применяют газовые смеси, содержащие не более 80% закиси азота и 20% кислорода (что соответствует его содержанию в воздухе). При использовании указанной смеси быстро возникает поверхностный наркоз без стадии возбуждения, который характеризуется хорошей управляемостью, но отсутствием миорелаксации. Пробуждение наступает практически в первые минуты после прекращения ингаляции. Закись азота используется для обезболивания кратковременных операций в стоматологии, гинекологии, обезболивания родов, купирования болей при инфаркте миокарда и острой коронарной недостаточности, остром панкреатите. В связи с низкой наркотической активностью используют в комбинации с более активными средствами для наркоза. Закись азота не метаболизируется в организме, выводится практически полностью через легкие. Побочные эффекты при кратковременном применении практически отсутствуют, но при длительных ингаляциях возможно развитие лейкопении, мегалобластической анемии, нейропатии. Эти эффекты связаны с окислением кобальта в молекуле витамина В12 под действием закиси азота, что приводит к недостаточности витамина. При комбинировании со средствами, используемыми в анестезиологической практике (наркотические анальгетики, нейролептики), возможно снижение артериального давления и сердечного выброса. ^ Идея использования средств для неингаляционного наркоза впервые была высказана Н.И. Пироговым еще в 1847 г., когда он предложил и испытал в клинике ректальный эфирный наркоз. Практическое применение идеи Н.И. Пирогова нашло после получения активных нелетучих средств для наркоза. Первым таким средством стал гедонал - вещество, предложенное в 1909 г. Н.П. Кравковым для внутривенного наркоза и испытанное в хирургической клинике СП. Федорова. К средствам для неингаляционного наркоза относятся вещества разного химического строения, различной продолжительности действия. Как правило, эти лекарственные средства вводятся внутривенно, реже — ректально. Современные средства для неингаляционного наркоза имеют латентный период короче, чем ингаляционные общие анестетики. При этом для использования неингаляционных средств не нужна сложная и дорогостоящая аппаратура, нет необходимости очистки воздуха от выдыхаемого ингаляционного анестетика. В отличие от ингаляционного, внутривенный наркоз протекает практически без стадии возбуждения. Высокая липофильность позволяет препаратам этой группы легко проникать в мозг. Необходимо учитывать, что в случае использования средств для внутривенного наркоза управляемость глубиной наркоза низкая. Современные препараты для внутривенного наркоза по продолжительности действия могут быть разделены на следующие группы:
 Пропанидид - маслянистая жидкость. Выпускается в виде раствора в ампулах. После внутривенного введения наркоз наступает через 20—40 с без стадии возбуждения и продолжается 3—4 мин (препарат «ультракороткого» действия, так как быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови). Пропанидид используют для вводного наркоза (введение в состояние наркоза без стадии возбуждения), а также для кратковременного наркоза при биопсии, вправлении вывихов, удалении зубов. Вследствие быстрого выхода из наркоза (сознание восстанавливается через 2-3 мин, а через 20-30 мин восстанавливаются психомоторные функции), пропанидид удобен для амбулаторной практики. При применении пропанидид а сначала возникает кратковременная гипервентиляция с последующим угнетением дыхания (апноэ продолжительностью 10-30 с), возможны тахикардия и снижение артериального давления, в начале наркоза у некоторых больных возникают мышечные подергивания. Пропанидид оказывает некоторое раздражающее действие, вследствие чего возникают болевые ощущения по ходу вены. Возможны аллергические реакции. Пропофол - 2,6-диизопропилфенол, в воде нерастворим. Вводят внутривенно в виде эмульсии. При внутривенном введении пропофол вызывает быстрое развитие наркоза (через 30—40 с) с минимальной стадией возбуждения. Возможно кратковременное угнетение дыхания. Пробуждение быстрое (сознание восстанавливается через 4 мин). Продолжительность наркоза после однократного введения 3-10 мин. Препарат вводят дробно или капельно для введения в наркоз или поддержания наркоза в комбинации со средствами для ингаляционного царкоза. Пропофол лишен анальгетических свойств, поэтому его часто комбинируют с наркотическими анальгетиками. Препарат также применяют как седа-тивное средство (в дозах, в 2-5 раз меньших, чем наркотические) при кратковременных хирургических манипуляциях, искусственной вентиляции легких. Метаболизируется препарат в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатирования. Метаболиты выделяются почками. Пропофол вызывает брадикардию, снижает артериальное давление, не исключено отрицательное инотропное действие. Пациенты отмечают лучшую переносимость препарата по сравнению с другими средствами для наркоза. Препарат не вызывает рвоту в посленаркозном периоде. Пропофол не нарушает функции печени и почек. В месте введения возможна болезненность по ходу вены, реже возникают флебиты или тромбозы. Возможны аллергические реакции. Этомидат относится к группе карбоксилированных имидазолов, используется для вводного или сбалансированного наркоза. Этомидат является весьма активным средством для наркоза ультракороткого действия (продолжительность 3-5 мин), не обладает анальгетической активностью, что часто приводит к необходимости его комбинирования с наркотическими анальгетиками. При внутривенном введении этомидат вызывает потерю сознания в течение 5 мин, которая сопровождается понижением артериального давления. Во время наркоза возможны спонтанные мышечные сокращения. В послеоперационном периоде часто возникает рвота, особенно при комбинированном применении с наркотическими анальгетиками. Этомидат угнетает стероидогенез в коре надпочечников, что приводит к снижению уровня гидрокортизона и альдостерона в плазме крови даже после однократного введения препарата. Длительное введение этомидата может привести к недостаточности коры надпочечников (гипотензии, нарушению электролитного баланса, олигурии). Кетамин - арилциклогексиламин, производное фенциклидина. Кетамин является уникальным препаратом, который вызывает так называемую «диссоциативную анестезию», обусловленную тем. что кетамин угнетает одни структуры мозга и не влияет на другие. При введении кетамина возникает выраженная анальгезия, легкий снотворный эффект, амнезия (потеря памяти) с сохранением самостоятельного дыхания, мышечного тонуса, гортанного, глоточного и кашлевого рефлексов; сознание утрачивается лишь частично. Стадию хирургического наркоза кетамин не вызывает. Механизм действия кетамина связан с блокадой NMDA-рецепторов нейронов головного мозга, вследствие чего устраняется возбуждающее действие глутамата на определенные структуры ЦНС. Применяют кетамин как для вводного наркоза, так и самостоятельно для обезболивания при кратковременных болезненных процедурах (в частности, при обработке ожоговой поверхности). Кетамин обладает высокой липофильностью, вследствие чего легко проникает в мозг и его центральное действие развивается5 в течение 30—60 с после внутривенного введения, длительность действия составляет 5—10 мин. Препарат также вводят внутримышечно. При внутримышечном введении действие наступает через 2—6 мин и продолжается 15—30 мин. Среди средств для неингаляционного наркоза только кетамин увеличивает частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и повышает артериальное давление. Максимальное влияние на сердечно-сосудистую систему отмечено на 2— 4 мин и постепенно снижается через 10—20 мин. Механизм этого воздействия связан со стимуляцией симпатической иннервации и нарушением обратного ней-ронального захвата норадреналина. В послеоперационном периоде после применения кетамина возникают яркие, нередко кошмарные сновидения, психомоторное возбуждение, галлюцинации, которые устраняются диазепамом. Возможность возникновения послеоперационных психозов ограничивает широкое применение препарата. Тиопентал-натрий — производное барбитуровой кислоты. Механизм действия обусловлен взаимодействием тиопентал-натрия с комплексом ГАМКА-рецептор - хлорный канал и усилением действия эндогенной ГАМК, основного тормозного медиатора в ЦНС. Взаимодействуя со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами) на ГАМКА-рецепторном комплексе, тиопентал вызывает изменение конформации ГАМКА-рецептора, при этом повышается чувствительность рецептора к ГАМК, что приводит к более длительной активации хлорных каналов (ионы хлора входят в клетку и наступает гиперполяризация мембраны нейрона). Отличается высокой наркотической активностью и быстрым развитием наркотического действия. Вследствие высокой липофильности тиопентал-натрий быстро проникает в ткани мозга и уже через 1 мин после внутривенного введения вызывает наркоз без стадии возбуждения. Длительность наркоза после однократного введения составляет 15-25 мин. После выхода из наркоза развивается продолжительный посленаркозный сон. Этот феномен связан с особенностью фар-макокинетики препарата: тиопентал-натрий накапливается в жировой ткани, при этом его концентрация в тканях мозга снижается. Это определяет небольшую продолжительность действия препарата. Последующее медленное выделение вещества из жировой ткани в кровь определяет способность тиопентала вызывать посленаркозный сон. Тиопентал-натрий применяют для наркоза при кратковременных хирургических вмешательствах, для купирования психомоторного возбуждения и судорожных припадков. Наиболее часто тиопентал-натрий применяют для вводного наркоза (введение в состояние наркоза без стадии возбуждения). Препарат выпускают во флаконах в виде порошка, который растворяют перед внутривенным введением. Тиопентал-натрий необходимо вводить медленно, так как при быстром введении возможно угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров (вплоть до развития апноэ и коллапса). Метаболизм тиопентал-натрия значительно длительнее, чем его перераспределение. В печени в час метаболизируется 12—16% вещества. Препарат противопоказан при нарушениях функции печени и почек (значительно увеличиваются продолжительность действия и токсичность тиопентал-натрия). Натрия оксибутират по химическому строению и свойствам близок ГАМК, тормозному медиатору ЦНС. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает седативное и мышечнорасслабляющее действие, а в больших — вызывает сон и наркоз. Наркотическая активность натрия оксибутирата ниже, чем у тиопентал-натрия. Препарат медленно проникает в мозг и, как следствие, наркотическое действие развивается медленно, после внутривенного введения хирургическая стадия наркоза наступает только через 30—40 мин. Подобно всем неингаляционным средствам для наркоза натрия оксибутират не вызывает стадию возбуждения. Длительность наркотического эффекта после однократного применения составляет 2-4 ч. Для наркотического действия натрия оксибутирата характерна выраженная миорелаксация. Натрия оксибутират повышает устойчивость организма к гипоксии. Применяют натрия оксибутират внутривенно, ректально и внутрь для вводного и базисного наркоза, а также для купирования психического возбуждения, профилактики и лечения гипоксического отека мозга и эклампсии. ^
^ Снотворные средства - лекарственные вещества, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяются при бессоннице с целью облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна. Сон неоднороден по структуре. Выделяют две основные составляющие (фазы) сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме (отражение электрической активности мозга): медленноволновый сон и быстроволновый сон. Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, поп-REM-sleep), продолжительность которого составляет 75—80% от общего времени сна и имеет 4 последовательно развивающиеся фазы, от дремоты (1-я фаза) до фазы дельта-сна (4-я фаза), характеризующегося возникновением на ЭЭГ медленных высокоамплитудных дельта-волн. Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный), повторяющийся через каждые 80—90 мин, сопровождается сновидениями и быстрыми движениями глаз (Rapid Eye Movement, REM-sleep). Длительность быст-роволнового сна составляет 20—25% от общего времени сна. Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин (является основным фактором, индуцирующим сон), мелатонин (фактор, обеспечивающий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид 5-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин. Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. Рас стройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глу бины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробужде ние), с нарушением структуры сна (изменением соотношения медленного и быс трого сна). п Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процесса засыпания, и/или на удлинение продолжительности сна. В зависимости от этого используются снотворные средства разной продолжительности действия. В небольших дозах снотворные средства оказывают седативный (успокаивающий) эффект. Снотворные средства оказывают угнетающее действие на синаптическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют неизбирательно (средства наркотического типа действия). В соответствии с такими различиями в действии, а также исходя из различий в химической структуре выделяют следующие основные группы снотворных средств. ^ Агонисты бензодиазепиновых рецепторов а) Производные бензодиазепина Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), флунитразепам (Рогипнол), триазолам (Хальцион), мидазолам (Дормикум); б) Препараты другой химической структуры (небензодиазепины) Зопиклон (Имован, Пиклодорм), золпидем (Ивадал, Санвал). Блокаторы Н}-гистаминовых рецепторов Доксиламин (Донормил). Снотворные средства с наркотическим типом действия а) Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Фенобарбитал (Люминал); б) Алифатические соединения Хлоралгидрат. Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько отличается от естественного (физиологического) сна. В первую очередь это касается изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латентный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств могут происходить обратные явления - латентный период фазы быстрого сна укорачивается, а сама фаза на какое-то время удлиняется. При этом возникает обилие сновидений, кошмарные сны, частые пробуждения. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи». Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон и практически не влияет хлоралгидрат. К снотворным средствам предъявляются следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную продолжительность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыкания, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотворных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям. ^ С НЕНЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ 11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов а) Производные бензодиазепина Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойство, напряженность, см. в главе 15 раздел «Анк-сиолитические средства») и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию). Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (сокращенно BZ, или ώ, омега) рецепторов, агонистами ко- торых они являются. Выделяют 3 подтипа ώ-рецепторов (ώ1, ώ2, ώ3). Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ю,-рецепторами. Бензодиазепиновые рецепторы образуют единый комплекс с ГАМКА-рецеп-торами, непосредственно связанными с хлорными каналами. ГАМКА-рецептор -гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2α, 2β, и γ), непосредственно контактирующих с хлорным каналом. ГАМК связывается с α- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11.1). Стимуляция бензо-диазепиновых рецепторов, расположенных на у-субъединице ГАМКА-рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМКА-рецепторов к ГАМК. При повышении чувствительности ГАМКА-рецепторов к ГАМК увеличивается частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов. Бензодиазепины используются при бессоннице, связанной с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями. Бензодиазепины различаются по продолжительности действия на:
Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые проявляются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность  которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества. Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов. По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают структуру сна, обладают большей широтой терапевтического действия (меньше опасность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.  Нитразепам применяется при бессоннице наиболее широко. Выпускают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие после, введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6—8 ч (tI/2 -24-36 ч). ,. Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей). Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и двигательных реакций. Потенцирует действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение артериального давления, возможно угнетение дыхания. Возможны парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нитразепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание. Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алкоголем), беременность и лактация. Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6—8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками (t1/2 - 24—36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама. Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуется совместное использование с ингибиторами МАО. Триазолам — препарат короткого действия (t составляет 1—5 ч), при повторном применении кумулирует незначительно, последействие выражено в меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов. Мидазолам - препарат короткого действия (t составляет 1-5 ч). Как снотворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последействия выражены незначительно. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении). Антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Флумазенил по химической структуре — имидазобензодиазепин, конкурентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиазепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведении из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно. б) Препараты другой химической структуры В последние годы появились препараты, по химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, снотворный эффект которых также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепи-новых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМКА-рецепто-ров к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов С1~ и возникает гиперполяризация мембраны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой группы относятся зопиклон и золпидем. Отличительной особенностью этих препаратов является то, что они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна. Зопиклон - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продолжается 6-8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические механизмы синаптической передачи в головном мозге вследствие стимуляции со,- и со2-бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна. Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении — возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед. Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуется применение при беременности и кормлении грудью. Золпидем - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Является агонистом со,-бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анк-сиолитического, противосудорожного и миорелаксирующего действия. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении препарата развиваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед. Антагонистами золпидема и зопиклона является флумазенил. ^ Блокаторы Н1-рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свойствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин (Димедрол), блокирующий H1-рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного средства используют доксила-мин. К положительным качествам этого препарата относится отсутствие влияния на структуру сна, низкая токсичность. ^ Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект, при увеличении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты. а) Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал-натрий) применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают еще в меньших дозах. Снотворный эффект барбитуратов опосредован их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМКА-рецептор — хлорный канал. Участки связывания барбитуратов на этом комплексе отличаются от мест связывания бензодиазепи-нов. При воздействии барбитуратов на этот рецепторный комплекс происходит повышение чувствительности ГАМКА-рецептора к ГАМ К. При этом увеличивается открытие хлорных каналов — в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их воздействием на ГАМКА-бензодиазепин-барбитурат-ный рецепторный комплекс. Эти вещества, взаимодействуя с мембраной нейрона, вызывают изменения ее проницаемости и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов. Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна — уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена барбитуратов напротив сопровождается удлинением фазы быстрого сна, при этом появляются ночные кошмары (феномен «отдачи»). Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления могут наблюдаться даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют и явления последействия усиливаются. Хроническое применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности. Барбитураты (в особенности фенобарбитал) индуцируют микро-сомальные ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих лекарственных веществ. Повышается также скорость метаболизма самих барбитуратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема). Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость может развиться в течение 1—3 мес). При применении барбитуратов возникает как психическая, так и физическая лекарственная зависимость, при этом отмена препарата сопровождается такими тяжелыми нарушениями, как беспокойство, страх, рвота, судороги, нарушения зрения, ортостатическая гипотензия, в тяжелых случаях возможен смертельный исход. В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой кислоты, широко применявшиеся в прошлом в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из Государственного реестра лекарственных средств. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат длительного действия фенобарбитал.  Фенобарбитал — длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. В основном фенобарбитал применяется при эпилепсии (см. гл. 12 «Противо-эпилептические средства»). В качестве снотворного средства фенобарбитал имеет ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата «Валокордин» и оказывает седативное действие. Кроме фенобарбитала «Валокордин» содержит этилбромизовалерианат, хмелевое и мятное масло обладает спазмолитическим, сосудорасширяющим, седативным и слабым снотворным действием, назначают внутрь в виде капель при неврозах, вегетососудистой дис-тонии, тахикардии, спазме коронарных и периферических артерий, ранних стадиях артериальной гипертензии, нарушениях засыпания. Фенобарбитал выводится из организма медленно (способен к кумуляции). Продолжительность действия 8 ч. Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь). Как и все барбитураты, вызывает нарушение структуры сна. При применении фенобарбитала может наблюдаться выраженное последействие: общее угнетение, ощущение разбитости, сонливость, двигательные расстройства. Фенобарбитал вызьща- ет выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм лекарственных средств, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости. Этаминал-натрий (Нембутал) ициклобарбитал - барбитураты средней продолжительности действия — до появления бензодиазепинов широко использовались как снотворные средства. Этаминал-натрий действует 6—8 ч, t]/2составляет 30—40 ч. Циклобар-битал вызывает сон меньшей продолжительности, около 4 ч. Последействие при применении этих препаратов в сравнении с фенобарбиталом выражено незначительно. При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой терапевтического действия) возникают явления острого отравления, связанные с общим угнетением ЦНС. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижается объем дыхания и падает артериальное давление (что связано также с угнетающим действием барбитуратов на ганглии и с прямым миотропным действием на сосуды). Смерть наступает от остановки дыхания. При лечении острых отравлений основные манипуляции направлены на выведение препарата из организма и поддержание адекватного дыхания и кровообращения. Для предупреждения всасывания вещества из желудочно-кишечного тракта делают промывание желудка, дают солевые слабительные, адсорбирующие средства. Для удаления всосавшегося препарата применяют форсированный диурез (внутривенно вводят 1—2 л изотонического раствора натрия хлорида и сильнодействующий диуретик фуросемид или маннитол, что приводит к быстрому увеличению диуреза), полезным также является назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в щелочную сторону и это препятствует ре-абсорбции барбитуратов). При высоких концентрациях барбитуратов в крови применяют гемосорбцию, гемодиализ. Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают аналепти-ки (бемегрид, см. гл. 16 «Аналептики»), в тяжелых случаях они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента, в таких случаях проводят искусственное дыхание. При гипотензии, развитии коллапса вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства (норадреналин). б) Алифатические соединения Хлоралгидрат относится к снотворным наркотического типа действия. Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихло-рэтанола, вызывающего снотворный эффект. Мало влияет на структуру сна. Так как хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных клизмах вместе со слизями. Как снотворное средство назначают редко. В настоящее время используется преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения. В качестве снотворного средства применяют также клометиазол, который по химической структуре является фрагментом тиамина (витамина BJ, но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное, миоре-лаксирующее и противосудорожное действие. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обусловлено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат выпускается в капсулах и в виде порошка для приготов- ления инфузионного раствора. Как снотворное средство применяется внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состоянии возбуждения и беспокойства (в особенности у пожилых больных). При алкогольных психозах, эклампсии вводят внутривенно в виде инфузий. Побочные эффекты: аллергические реакции, расстройства дыхания, тахикардия, тошнота, рвота. Противопоказания: гиперчувствительность, острая дыхательная недостаточность, детский возраст. ^
^
Окончание таблицы
|
хорошо
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям