Anemia, Neutropenia, and Thrombocytopenia: Pathogenesis and Evolving Treatment Options in hiv-infected Patients
|
|
Скачать 495.72 Kb.
|
|
Anemia, Neutropenia, and Thrombocytopenia: Pathogenesis and Evolving Treatment Options in HIV-Infected Patients CME Alexandra M. Levine, MD Release Date: Updated June 5, 2002. Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у ВИЧ инфицированных пациентов. Перевод: аспирант кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО А.О. Туаева, Май 2004г. Реферат: ВИЧ инфекция ассоциирована с многочисленными нарушениями гемопоэза, воздействуя как на лимфоидный, так и на миелоидный ростки кроветворения на уровне стволовых клеток кроветворения. У 70-80% ВИЧ инфицированных пациентов развивается анемия, нейтропения может быть прослежена у более чем 50%љ индивидуумов с продвинутым ВИЧ-ассоциированным иммунодефицитом. Тромбоцитопения также часта, она затрагивает приблизительно 40% пациентов, а у 10% пациентов с ВИЧ является первым симптомом или знаком инфекции. Этиология этих нарушений различна. Существует дискутабельное утверждение о том, что гемопоэтические стволовые клетки или CD34+ клетки-предшественницы резистентны к инфицированию ВИЧ. Однако многие относящиеся к миелоидным предшественникам клетки могут быть инфицированы, и становятся функционально неполноценными, с заметным снижением роста колоний. Более того, нарушается микросреда костного мозга, необходимая для роста и развития нормальных клеток крови. Такие клетки как Т-клетки и макрофаги, составляющие это микроокружение (строму) подвержены заражению ВИЧ, в результате снижается продукция различных гемопоэтических ростовых факторов, что способствует дальнейшим нарушениям роста клеток предшественниц. Все перечисленные факторы вместе с многочисленными дополнительными нарушениями в конечном итоге приводят к частому развитию цитопении, включая анемию, нейтропению и/или тромбоцитопению. Терапия ассоциированных с ВИЧ цитопений вариабельна, и зависит от специфических причин приведших к нарушениям. Доказана справедливость применения гемопоэтических ростовых факторов, таких как эритропоэтин, Г-КСФ, ГМ-КСФ. Эффективность применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) также проявляется в улучшении уровня гемоглобина, спустя не менее чем 6месяцев от начала терапии. Также ВААРТ связана с профилактикой анемии. Эритропоэтин может корректировать анемию при ВИЧ инфекции у пациентов, уровень эндогенного эритропоэтина которых меньше 500 единиц. Применение эритропоэтина может быть связано с повышением выживаемости и улучшением качества жизни. Г-КСФ повышают уровень нейтрофилов ВИЧ-инфицированных пациентов, подвергаемых противоопухолевой химеотерапии, или в случае нейтропении, вызванной противовирусными препаратами, такими как ганцикорвир. Знания, связанные с диагностикой, техникой и терапевтической тактикой при различных гематологических осложнениях на ВИЧ-инфекции важны для клиницистов, курирующих пациентов с ВИЧ. Обсуждаемые темы:
Требования к нормальному гемопоэзу: Стволовые клетки и клетки предшественницы гемопоэза. Первое требование к гемопоэзу – наличие стволовых клеток и в большей степени клеток предшественниц. Стволовые клетки отличаются от всех остальных клеток организма способностью самовоспроизводиться, а также плюрипотентно дифференцироваться, образуя ткани из многочисленных зародышевых листков. Мультипотентные клетки, такие как лимфогемопоэтические способны самовоспроизводится одновременно дифференцироваться в различные типы тканей, но в пределах определенного зародышевого листка. Клетки предшественницы еще более дифференцированы, с более ограниченной способностью к восстановлению, и меньшей способностью к дифференцировке в различные типы клеток. Остальные клетки способны только к дифференцировке, так начинается процесс запрограммированной клеточной смерти. Терминология, касающаяся стволовых клеток довольно запутанна, она основана на ранних экспериментах с гемопоэзом на мышах. В 1963 году Бекер и коллеги впервые продемонстрировали, что единичная клетка (стволовая клетка) способна регенерировать систему гемопоэза у смертельно облученных мышей. Части этих животных после облучения был введен костный мозг, выделенный у нормальных генетически идентичных (с одного помета) мышей. Спустя несколько недель мыши были препарированы, и в ткани селезенки были отмечены независимые колонии гематологических клеток. Некоторые колонии состояли только из красных кровяных телец, другие состояли из гранулоцитов, моноцитов и мегакариоцитов, а некоторые состояли из всех вышеперечисленных клеток. Интересно, что в селезеночных колониях были видны генетически метки донорского костного мозга. Данное исследование показало, что единственная клетка (КОЕ-С или колониеобразующая единица селезенки у мышей) способна полностью восстановить гемопоэтическую и иммунную системы. Сейчас установлено, что ранняя гемопоэтическая клетка предшественница миелопоэза (колониеобразующая единица гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов, мегакариоцитов у людей КОЕ-ГЭММ) необходима для гемопоэза и у человека и у мыши. Мультипатентные лимфогемопоэтические стволовые клетки еще менее дифференцированные чем КОЕ-ГЭММ, дают рост лимфоцитам иљ СFU-GEMM. КОЕ-ГЭММ закладываются не только в костном мозге, а также в органах эмбрионального гемопоэза, в том числе в печени, селезенке, периферической крови. Там у взрослых они находятся в нефункционирующем состоянии, за исключением чрезвычайных стрессовых ситуаций. Подавляющее большинство КОЕ-ГЭММ находятся в костном мозге в покоящемся состоянии, и лишь около 5% периодически делятся. Однако эти клетки полностью ответственны за воспроизведение эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в течение всей жизни организма. Эти клетки трудно отличить морфологически, так как по внешнему виду они напоминают малые лимфоциты. Они могут быть идентифицированы по специфическим маркерам на поверхности клетки, включая CD34 антиген (который они экспрессируют) и с-Kit. В зависимости от дифференцировки КОЕ-ГЭММ возникают многие тесно связанные клетки предшественницы, с более ограниченной способностью к самообновлению и более узким диапазоном клоновой дифференцировки (табл. 1). Таким образом, КОЕ-ГЭММ в окружении ГМ-КСФ (гранулоцито-макрофагальные колониестимулирующие факторы), в конечном счете дают начало КОЕ-ГМ (колониеобразующей единице гранулоцитов и макрофагов), которые в свою очередь образуют колониеобразующей единицу гранулоцитов (КОЭ-Г) и гранулоциты, а также колониеобразующей единицу моноцитов (КОЕ-М) и моноциты. В окружении эритропоэтина КОЕ-ГЭММ дает бурстообразующую единицу эритропоэза (БОЭ), затем колониеобразующую единицу эритропоэза (КОЕ-Э), и, в итоге, - пронормобласт, распознаваемый как предшественник эритроцита в костном мозге способный только к дифференцировке в зрелый эритроцит, с запрограммированной смертью спустя примерно 120 дней. В присутствии тромбопоэтина КОЕ-ГЭММ дифференцируется в бурстообразующую единицу мегакариоцитопоэза (БОЕ-МЕГ), затем в колониеобразующую единицу мегакариоциопоэза (КОЭ-МЕГ), а затем в мегакариоцит и тромбоцит. ^ .  ВОЕ-Э КОЕ-ГМ БОЕ-МЕГ Т-клетки В-клетки КОЕ-Э КОЕ-Г КОЕ-М КОЕ-МЕГ ^ Наряду с наличием КОЕ-ГЭММ для нормального гемопоэза необходима соответствующая микросреда костного мозга. Эта среда состоит из Т-лимфоцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов. Несмотря на важность этих клеток, они были оценены по достоинству лишь недавно. Сейчас очевидно, что вне этого нормального микроокружения нормальный гемопоэз осуществляться не может. Клетки, составляющие микроокружение отвечают за продукцию различных гемопоэтических ростовых факторов, необходимых для продуцирования всех клеток крови. Т-лимфоциты производят фактор стволовых клеток и Flt3-лиганд, служащий ранним активатором «pan»-growth фактора, позволяющего раннюю инициацию роста всех типов клеток. Интерлейкин (IL-3), также продуцируемый Т-клетками стромы к. мозга, действует на ранние костномозговые предшественники на следующих ступенях дифференцировки. Макрофаги производят фактор некроза опухоли (TNF) и IL-1, которые активируют фибробласты и клетки эндотелия, индуцируя производство ГМ-КСФ, Г-КСФ и M-КСФ.љљ ^ Клиническая значимость костномозгового микроокружения состоит в способности к продукции различных гемопоэтических ростовых факторов (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ), необходимых для пролиферации, дифференцировки и функционирования зрелых грануло-, моноцитов, базофилов и эозинофилов. Эритропоэтин, синтезируемый интерстициальными клетками почек играет роль в продукции эритроцитов. Тромбопоэтин, создаваемый печенью, стимулирует продукцию тромбоцитов. К тому же тромбопоэтин, Flt3 и фактор стволовых клеток (kit-лиганд) являются ранними активаторами гемопоэтических стволовых факторов, помогающих инициации роста всех линий гемопоэза (эритроцитов, гранулоцитов и мегакариоцитов/моноцитов). ГМ-КСФ также затрагивает взрослые клетки, стимулируя цитотоксическую и фагоцитарную активность гранулоцитов и моноцитов против инфекционных агентов, стимулируя продукцию супероксида гранулоцитов, и ингибируя миграцию гранулоцитов из очага инфекции или повреждения. Подобным образом Г-КСФ увеличивают функциональные возможности зрелых гранулоцитов, ускоряя продукцию этих клеток из КОЕ-Г. М-КСФ подобным образом увеличивает функциональные возможности зрелых моноцитов и стимулирует продукцию КОЕ-моноцитов. Гемопоэтические ростовые факторы (т. 2).  Основные гематологические нарушения, вызванные ВИЧ: ^ В настоящее время существуют сомнения касательно того, могут ли КОЕ-ГЭММ быть инфицированы ВИЧ. Пока результаты спорные, однако показано, что CD34+ клетки-предшественники имеют рецепторы к CD4 и CXCR4 (fusin), необходимым для внедрения ВИЧ. Итак, некоторые качества инфекции могут потенциально вызывать нарушения гемопоэза. Однако убедительных доказательств инфицирования КОЕ-ГЕММ не было продемонстрировано даже в продвинутой стадии. Итак, возможностьљ инфицирования КОЭ-ГЕММ поставлено под сомнение, однако очевидно, что при ВИЧ инфицировании, происходят многочисленные дефекты роста клеток предшественниц. Показано, что в результате взаимодействия клеточной поверхности с оболочечным протеином ВИЧ gp120/160 снижается рост колоний ВОЕ-Е, КОЕ-ГМ, КОЕ-Г и КОЕ-М. Контакт CD34+ клеток с ВИЧ также способствует их апоптозу, с заметным снижением роста колоний. Также причиной снижения роста в кроветворных колониях является дизрегуляция цитокинов с чрезмерной продукцией ингибиторных цитокинов TNF-a (фактор некроза опухоли) и g-интерферона в ВИЧ-инфицированных стромальных клетках костномозгового микроокружения. Другие факторы, потенциально ответственные за подавление колониального роста, также могут быть ингибиторными факторами у ряда ВИЧ-инфицированных людей. ^ Ясно, что стромальные элементы костномозгового микроокружения, такие как Т-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и макрофаги легко инфицируются ВИЧ. Так ВИЧ-1 инфицированные клетки стромы продуцируют сниженный объем Г-КСФ и ИЛ-3, сто приводит к снижению способности нормального гемопоэза. К тому же у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией снижена толерантность к эритропоэтину, что приводит к выраженной анемии у ряда пациентов. Лабораторные исследования Бахнера с коллегами показали, что инфицирование человеческого костного мозга ВИЧ-1 достаточно для супрессии всех кроветворных линий. ^ Мужчина 41 года с впервые выявленным в 1998г бессимптомным носительством ВИЧ. (при рутинном ВИЧ тестировании как входящего в группу риска). CD4+ клетки составляли 614 в мм3, антител к токсоплазме, гепатитам В и С обнаружено не было. Это состояние длилось до февраля 1999 года, когда было обнаружено снижение уровня тромбоцитов до 54 тыс. в мм3. В это время гемоглобин 140 г/л, лейкоциты 4,3 тыс. Были эпизоды носовых кровотечений, десневого подкравливания и синяки на коже. Данных за внутренние кровотечения при обследовании обнаружено не было. CD4+ клетки составляли 340 м мм3, в плазме уровень ВИЧ-1 составлял 55 копий в мл. В мазке периферической крови – сниженный уровень тромбоцитов, все циркулирующие тромбоциты были крупными. В костном мозге наблюдался мегакариоцтоз с нормальными белым и красным ростками. Бала диагностирована ВИЧ-индуцированная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, и пациенту начато лечение зидовудин/ламивидин/нелфинавир. Спустя месяц уровень тромбоцитов стал 430 тыс. в мм3, и CD4+клетки составили 513 в мм3. Пациент был отпущен под наблюдение. Анемия при ВИЧ инфекции. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям