Прежде чем понять, являются ли альтернативные методы «бескровными» хирургии действительно альтернативными необходимо знать, что такое кровь, какие существуют по
|
|
Скачать 0.85 Mb.
|
|
Приложение 1. Предварительная медицинская информация. Прежде чем понять, являются ли альтернативные методы «бескровными» хирургии действительно альтернативными необходимо знать, что такое кровь, какие существуют показания и противопоказания к ее переливанию, какие существуют плазмозамещающие среды. Нижеследующий материал с некоторыми сокращениями взят из книги И.Н.Мокеева «Инфузионно-трансфузионная терапия: Справочник». Москва, Издатель Мокеев, 1998. (http://www.rusmedserv.com/books/mokeev/). Показания к переливанию цельной донорской крови Цельную кровь переливают только по строгим показаниям, когда замена ее другой трансфузионной средой неэффективна. Достижения современной науки, большой клинический опыт в области гемотерапии и анализ гемотрансфузионных осложнений дают основание считать переливание крови (ПК) серьезной операцией, чреватой непосредственной и отдаленной опасностью и последствиями.
В настоящее время ПК с целью стимуляции регенеративных свойств практически не производят. Показания к переливанию эритроцитной массы Эритроцитеая масса (ЭМ) переливается при анемических состояниях различного происхождения:
С учетом того, что у разных больных организм по-разному приспосабливается к снижению числа эритроцитов и гемоглобина крови, а вливание эритроцитов далеко не безобидная операция, следует помнить о том, что при ее назначении наряду с оценкой степени анемизации (по показателям красной крови), надо обращать внимание на наличие признаков расстройств гемодинамики, так как это является, важнейшим критерием для назначения гемоинфузии. Так, например, незначительное снижение уровня гемоглобина и гематокрита при острой кровопотере в первые часы и сутки кровотечения может ввести в заблуждение и не насторожить врача. В такой ситуации более серьезным основанием для назначения переливания ЭМ будут тахикардия, одышка, бледность кожных покровов и слизистых. При хронических кровопотерях или при недостаточности кроветворения в большинстве случаев лишь падение уровня гемоглобина крови ниже 80 г/л и гематокрита ниже 25% является основанием для переливания ЭМ. Показания к переливанию отмытых эритроцитов Отмытые эритроциты переливаются в следующих случаях:
Показания к переливанию тромбоцитной массы Тромбоцитная масса (ТМ) переливается при лечении следующих заболеваний:
Показания к переливанию лейкоцитной массы Переливание лейкоцитной массы (ЛМ) производится при следующих состояниях:
Показания к переливанию плазмы Для каждой разновидности плазмы показания к переливанию будут различными.
Противопоказания к переливанию донорской крови Противопоказания к переливанию донорской крови, как правило, относительны, потому что больной не должен погибать от невозмещенной кровопотери, независимо от имеющейся у него патологии. Основным противопоказанием являются наличие у больного декомпенсированной патологии основных органов и систем организма:
Плазмозамещающие среды В настоящее время нет ни одной отрасли клинической медицины, где бы не применялась инфузионно-трасфузионная терапия кровезаменителями. Особенно широко этот метод используется реаниматологами и анестезиологами, хирургами и акушерами-гинекологами, педиатрами и терапевтами. Это обусловлено тем, что данный вид препаратов доступен и высокоэффективен. Но эффективность их целиком зависит от того, применены ли они по показаниям или нет. А для этого надо иметь четкое представление о механизмах действия того или иного кровезамещающего препарата. Ниже будет дана подробная информация по основным инфузионным средам. Кровезаменители – это жидкости, которые при внутривенном введении больному могут отчасти заменить функции крови. Учитывая то, что применяемые в настоящее время кровезамещающие среды не являются переносчиками кислорода и заменяют по функции не кровь, а только плазму, вполне резонно называть их плазмозаменитепями. Но тем не менее, в настоящее время наибольшее распространение получил термин «кровезаменители». Это обусловлено тем, что рассматриваемые средства оказывают в ряде случаев лечебное действие, сопоставимое с действием крови. Причем если препарат замещает одну функцию крови, то он является препаратом направленного действия, т.е. однофункциональным кровезаменителем; если же он может замещать ряд функций крови, то он может быть отнесен к комплексным лечебным препаратам – полифункциональным кровезаменителям. Следует помнить, что трансфузия кровезаменителей – далеко не безразличная процедура, и, будучи проведена без должных оснований, она в лучшем случае будет бесполезной дополнительной нагрузкой, а в худшем – принесет вред больному. Функциональная классификация плазмозамещающих препаратов Необходимость разработки четкой классификации плазмозамещающих сред диктуется потребностями лечебной практики. Она позволяет врачу в каждом конкретном случае обоснованно выбрать кровезамещающую среду и, в результате этого, получить максимальный терапевтический эффект от ее применения. В настоящее время разработана рациональная классификация кровезаменителей. В ее основу положены их функциональные свойства и особенности действия. Исходя из того, что показаниями к переливанию крови являются:
С учетом того, что инфузионные средства осуществляют коррекцию патологических изменений в крови больного, возникающих в организме при различных патологических состояниях, их еще можно называть гемокорректорами. В соответствии с указанными выше лечебными функциями гемотрансфузий выделяются следующие основные группы кровезаменителей:
Независимо от группы и характера действия, все кровезаменители должны обладать физико-химическими и биологическими свойствами, близкими свойствам плазмы крови, т.е. должны быть: изоионичными; изотоничными; изоосмолярными; неанафилактогенными. ^ Данный обзор есть краткое изложение работы С.В.Свиридова «Гетерогенные коллоидные плазмозамещающие растворы: настоящее и будущее» (Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии, 1999, N 2, с. 13-17). Создание коллоидных плазмозамещающих растворов (КПР) можно отнести к одному из выдающихся изобретений. В настоящее время трудно себе представить инфузионную терапию при травматическом шоке, острой кровопотере и других экстремальных состояниях без растворов декстрана, желатины или крахмала, препаратов, действие которых направлено на восполнение дефицита объема циркулирующей крови, увеличение коллоидно-осмотического давления, нормализацию центральной гемодинамики и микроциркуляции. Современный фармакологический рынок гетерогенных КПР насчитывает несколько десятков различных препаратов, выпускаемых, как зарубежными фармакологическими фирмами, так и отечественными производителями. Большой выбор КПР предоставляет клиницистам более широкие возможности для проведения интенсивной инфузионной терапии, позволяет осуществлять индивидуальный выбор к их назначению. В этой связи только практикующий врач, владеющий информацией о фармакологических особенностях и клинических возможностях новых плазмозаменителей, способен решить, что необходимо пациенту на каждом этапе лечения. КПР делятся на
Декстраны Критерий молекулярно-массового (ММ) распределения лежит в основе подразделения инфузионных сред декстранов на две основные группы: первая группа - низкомолекулярные декстраны, имеющие среднюю молекулярную массу 30000-40000 Д; вторая группа - среднемолекулярные декстраны, имеющие среднюю молекулярную массу 50000-70000 Д. Современные зарубежные и отечественные препараты декстрана существенно отличаются от тех инфузионных сред, которые применялись в клинической практике в 70-х годах. По сравнению с ними, во время производства данных растворов значительно улучшилась их очистка от иммуногенных инградиентов микробного продуцента, что позволило снизить общее число побочных реакций на декстран ниже уровня реакции на альбумин. В тоже время данный клинический аспект применения декстранов сохраняет свою актуальность и по настоящий день. Примерно у 60-70% пациентов на фоне парентерального введения полисахаридов сохраняется вероятность образования иммунокомплексов, как следствие реакции антиген-антитело. Учитывая данное обстоятельство, с целью целенаправленной профилактики декстран-индуцированных анафилактоидных / анафилактических реакций рядом фирм были разработаны препараты моновалентного гаптен-декстрана, например, моновалентный декстран-1 Fresenius с ММ равной 1000 Д. Прямая зависимость между ММ декстрана, его влиянием на реологические свойства крови и временем циркуляции в сосудистом русле хорошо известны и изучены. Молекулы полиглюкина (декстран-70, макродекс ) оказывают положительное влияние на кровообращение в течении 5-7 часов. Декстраны с ММ 40000 Д (реополиглюкин, реомакродекс, декстран-40) обеспечивают большее по выраженности гидродинамическое действие, но в тоже время более кратковременное. Увеличение объема плазмы наиболее выражено в первые 90 мин после введения реополиглюкина. Через 6 часов после инфузии содержание декстрана-40 в крови уменьшается примерно в 2 раза. Основной гемодинамический эффект данного класса КПР связан с их способностью связывать и удерживать в сосудистом русле воду. Доказано, что 1 г декстрана связывает 20-25 мл воды, в то время как 1г альбумина способен удерживать только 17 мл. Таким образом, прирост объема циркулирующей крови при внутривенном вливании раствора декстрана-40 может почти в 2 раза превышать объем инфузии. Наряду иммунологических реакций на фоне инфузии декстрана также возможны выраженные изменении вязкости крови. Если в нормальной человеческой плазме величина относительной способности эритроцитов к агглютинации (ОСЕА) равна единице, то при увеличении ММ декстрана ОСЕА быстро возрастает, достигая при ММ 100000 Д 10. Декстран с очень высокой ММ (более чем 150000 Д) может привести к аггрегации крови. В тоже время препараты с ММ от 40000 Д и ниже не увеличивают скорость агглюцинации. На сегодняшний день разработаны и предложены для широкого клинического применения ряд абсолютно новых и перспективных с гемодинамической точки зрения препаратов:
Перспективным направлением в создании КПР является создание кровензаменителей на основе пуллулана - полисахарида, состоящего из мальтотриазонных единиц, соединенных альфа-1-6-связями. Биологические испытания первого кровезаменителя - "Макропуллина" показали хороший гемодинамический эффект на моделях кровопотери и шока. Препараты на основе желатина. С момента первого применения раствора желатина J.Hogan ( 1915 ) для замещении крови при смертельной кровопотере прошло почти 85 лет. В настоящее время в мире применяются более 50 различиях препаратов на его основе. Наиболее известный в нашей стране "Желатиноль" разработан в Ленинградском НИИ гематологии и переливания крови в 1961 году. По своей биологической природе желатин является денатурированным белком, полученным из коллагенсодержащих тканей крупного рогатого скота в результате ступенчатой тепловой и химической обработки. Исходным сырьем может быть также нервная ткань быка. Однако, в данном случае разработчики не исключают возможность инфицирования. Современная классификация инфузионных сред на основе желатина предусматривает выделение трех основных типов продукции:
Основное клиническое назначение растворов желатины аналогично декстранам и направлено на возмещение дефицита объема циркулирующей крови. Следует отметить, что, по сравнению, с ними сила связывания воды желатиной намного меньше (объем замещения 50-70%) и эффект менее продолжителен (не более 2 ч). Наибольший интерес представляют инфузионные среды на основе модифицированного жидкого желатина, молекулы которого имеют вытянутую форму, что снижает их способность npoxодить через поры капилляров, тем самым увеличивая время циркуляции. Важнейшей отличительной особенностью КПР на основе желатина является высокое КОД его растворов - в пределах 220-290 мм.рт.ст., что в 5-7 раз превышает коллоидно-осмотическое давление декстрана- 40 (40 мм.рт.ст.) и в 10-14 раз КОД плазмы крови. Именно высокое КОД растворов желатины позволяет им удерживать воду в сосудистом русле и способствовать нормализации объема циркулирующей крови. Побочные эффекты растворов желатины сопоставимы с таковыми у декстранов. Повышенный выброс гистамина в ответ на инфузию делает целесообразным назначение перед парентеральным введением данных растворов блокаторов Н1/Н2 рецепторов. Настораживает возможность гемореологичеоких нарушений. В частности, речь идет об особенностях влиянии желатины на свертывающую систему крови. Крахмал Растворы оксиэтилированного крахмала производятся с начала 60-х годов. За последнее десятилетие во многих странах мира данный класс КПР стал ведущим среди плазмозаменителей, отодвинув на второй план декстраны и производные желатины. Фармакологический рынок нашей страны также достаточно насыщен плазмозаменителями на основе гидроксиэтилового крахмала. Такие инфузионные среды, как HAES-стерил - 6%, HAES-стерил - 10%, Плазмастерил (продукция фирмы Fresenius), Рефортан, Рефортан - плюс, Стабизол (продукция фирмы Berlin-Chemie), Волекам (Россия) интенсивно применяются на этапах лечения больных с геморрагическим, травматическим, септическим и ожоговым шоками, а также при экстремальных ситуациях, когда имеет место выраженный дефицит ОЦК, снижение сердечного выброса и нарушение транспорта кислорода. Сырьем для производства инфузионных растворов крахмала являются крахмал кукурузы восковой спелости и картофельный крахмал. Основными параметрами, отражающими, как физико-химические свойства гидроксиэтиловых крахмалаов (ГЭК), так и отличительные особенности их различных представителей являются: Mw - молекулярный вес; MS - замещение; DS - степень замещения. Величина MS является основным показателем, отражающим время циркуляции крахмала в сосудистом русле. и представляет собой среднее число гидроксильных групп, приходящихся на глюкозную единицу. Данная величина в зависимости от заданных свойств может находиться в пределах 0,4 - 0,8. Показано, что гидроксиэтиловый крахмал с MS 0,8 сохраняется в крови в течении 60 суток, а с MS 0,55 - на протяжении 10 суток. Период полувыведения препарата с DS равной 0,7 составляет до 2 суток, при 0,6 - 10 ч, а при 0,4-0,55 еще меньше. Молекулярный вес различных растворов ГЭК представлен препаратами с Mw от 170000 (Волекам) до 450000 (плазмастерил). Чем меньше Mw и MS, тем меньше время циркуляции препарата в плазме. Данный аспект следует учитывать при выборе конкретного препарата ГЭК для проведения целенаправленной инфузионной терапии. Характерно, что осмолярность растворов ГЭК незначительно превышает осмолярность плазмы крови и составляет в среднем 300-309 мосм/л, а значения КОД для 10% и 6% растворов крахмала равны соответственно 68 мм.рт.ст. и 36 мм.рт.ст., что в целом делает растворы гидроксиэтилового крахмала более предпочтительными для возмещения дефицита объема циркулирующей крови. Одной из причин длительной задержки ГЭК в сосудистом русле считается его способность образовывать комплекс с амилазой, вследствие чего получается соединение с большей относительной ММ. ^ Данный обзор есть краткое изложение работы А.Ю.Буланова, В.М.Городецкого, Е.М.Шулутко «Коллоидные объёмозамещающие растворы и гемостаз» (Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии, 1999, N 2, с. 25-31). Как было видно из предыдущего материала, в современной интенсивной терапии больных в критических состояниях широко используются КПР. Практически все ситуации, требующие их применения - кровопотеря, тяжелая инфекция, ожоги и т.д., сопровождаются изменениями в системе гемостаза. Сами же КПР, в свою очередь, не безразличны для гемокоагуляции и их применение может как сгладить, так и усугубить имеющиеся нарушения. Показано, что взаимосвязь между кровопотерей и возникающими нарушениями в системе гемостаза опосредован проводимой инфузионно-трансфузионной терапией. Этим обусловлена актуальность проблемы состояния гемостаза при проведении инфузионной терапии. В механизмах действия КПР на систему гемостаза можно выделить несколько основных, наиболее исследованных:
Приведем некоторые примеры воздействия КПР на конкретные участки системы гемостаза. ^ . Практически все КПР снижают активность свертывающей системы крови, что при лабораторном исследовании выражается в удлинении временных показателей коагулограммы: тромбинового, активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), времени Квика. Причиной этого в первую очередь является снижение содержания факторов свертывания (фибриногена, протромбина и т. д.) за счет гемодилюции. Особо следует выделить механизм изменения активности, характерный для VIII фактора свертывания. Помимо гемодилюции отмечено непосредственное взаимодействие молекул КПР с фактором VIII, что приводит к более значительному снижению активности последнего (и, соответственно, удлинению АЧТВ) чем можно было бы объяснить простым разведением. Фактор VIII относится к неферментным факторам свертывания крови. Представлен комплексом белковых молекул, выполняющих в гемостазе различные функции. В него входят следующие компоненты: фактор VIII:C - коагулянт и фактор Виллебранда (ФВ). Фактор VIII:C - коагуляционный компонент фактора, ускоряющий активацию фактора IX, с которым в присутствии Са++ образует комплекс на фосфолипидной матрице. Этот компонент обозначается как "антигемофильный фактор", поскольку его дефицит лежит в основе гемофилии А. Фактор Виллебранда - крупномолекулярный белок, контролирующий тромбоцитарный гемостаз и необходимый, в частности, для адгезии тромбоцитов. ФВ, в свою очередь состоит из двух субъединиц - главный антигенный маркер VIII фактора (FVIIIR:Ag - антиген, связанный с VIII фактором) и ристоцетин-кофактор (FVIIIR:RCF). Взаимодействие может охватывать как все три субъединицы VIII фактора, так и преимущественно осуществляться либо с коагулянтом, либо с ФВ. Первое характерно для препаратов ГЭК и для декстранов. Избирательное влияние на уровень ФВ отмечается при применении производных желатина. Некоторые исследователи допускают преимущественное взаимодействие ГЭК с FVIII:C. ^ . Все КПР снижают активность противосвертывающей системы, что по лабораторным тестам выражается в уменьшении содержания антитромбина III (АТ-III). Этот факт объясним простой гемодилюцией. Фибринолиз. При применении декстрана в качестве объемозамещающего раствора отмечено укорочение времени урокиназозависимого лизиса эуглобулинового сгустка, что говорит об усилении фибринолиза. Причина этого - взаимодействие молекулы декстрана с фибриногеном и плазмином, с образованием комплекса между ними. Такой комплекс препятствует ингибированию плазмина (2-антиплазмином, то есть ослабляет действие антифибринолитической системы. Сходное, но не полностью идентичное действие, отмечено и для производных ГЭК. Кроме того, под влиянием декстрана образующийся фибриновый тромб имеет более рыхлую структуру, что облегчает его деструкцию. ^ . Все КПР обладают более или менее выраженным антиагрегантным действием. Механизмы действия различных типов КПР (производные полисахаридов, желатина) на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза сходны: во-первых, гемодилюция и, как, следствие, снижение, уровня тромбоцитов в крови. Во-вторых, снижение активности ФВ за счет образования комплекса с молекулами КПР, что приводит к нарушению взаимодействия с рецепторами GP Ib на мембранах тромбоцитов и снижению функции последних. Для производных желатина отмечено взаимодействие только с плазменным ФВ и отсутствие такового с ФВ эндотелиального и тромбоцитарного происхождения. Это находит отражение в лабораторных тестах: снижение агрегации только с ристомицином и отсутствие изменения других ее видов. Для производных полисахаридов ряд авторов отмечает так называемый «силиконизирующий эффект» - образование мономолекулярной оболочки из молекул КПР на поверхности форменных элементов крови и эндотелия, сопровождающееся снижением адгезии и агрегации тромбоцитов. Из полисахаридов более выраженное нарушение функции тромбоцитов характерно для декстранов. Паракоагуляция. Несмотря на столь выраженное вмешательство КПР в систему гемостаза, они, как правило, не усиливают процессов паракоагуляции. Ни для одного из КПР не отмечено усиление паракоагуляционных тестов или увеличения содержания продуктов деградации фибриногена (ПДФ). Таким образом, большинство исследователей описывают развитие изменений в системе гемостаза, связанных с использованием КПР. Их направленность в сторону гипокоагуляции обусловлена снижением активности коагуляционного гемостаза, активацией фибринолиза, снижением функции тромбоцитарного звена. Выраженность этих изменений различна и зависит от многих причин, из которых ведущее значение имеют четыре основных. 1. ^ . На первом месте по влиянию на гемостаз бесспорно стоят препараты декстрана, далее следуют производные желатина и гидроксиэтилкрахмала, и наименьшее влияние на гемокоагуляцию характерно для альбумина. 2. ^ . Декстран 70 оказывает меньшее влияние на гемостаз, в частности на тромбоцитарное звено, чем декстран 40 (последний известен как один из наиболее эффективных антиагрегантных препаратов). Выраженность изменений гемостаза при применении растворов ГЭК зависит, помимо молекулярной массы, и от степени молекулярного замещения (характеризующей долю остатков глюкозы, замещенной на гидроксильные группы). В большей степени снижают гемостатический потенциал препараты высокомолекулярного ГЭК с высокой степенью замещения, в частности ГЭК 450/0,7. Наименьшее влияние отмечено для препаратов ГЭК 200/0,5, при применении которых не выявлено влияния на активность VIII фактора, за исключением обусловленного дилюцией. Следует отметить, что степень молекулярного замещения оказывает косвенное действие на выраженность гипокоагуляционного эффекта препарата. Дело в том, что увеличение количества замещенных (гидроксилированных) глюкозных остатков тормозит элиминацию молекулы ГЭК, и, следовательно продлевает время экспозиции препарата. Особенно важно это учитывать при многократных инфузиях препарата: растворы ГЭК со степенью замещения более 0,6 обладают способностью к кумуляции и после длительного применения концентрация ГЭК может превысить допустимые пределы. Ряд исследований выявил существенную разницу во влиянии препаратов ГЭК различной молекулярной массы на фибринолиз. Среднемолекулярные препараты на фибринолиз практически не влияют и в этом сходны с 5% раствором альбумина. 3. ^ . Относительно этого вопроса данные исследователей несколько различаются, однако в целом можно выделить три рубежа объемов, одинаковые для всех КПР.
Существует статистика описанных геморрагических осложнений при использовании препаратов высокомолекулярного гидроксиэтилкрахмала. Усиление кровоточивости, увеличение объема интраопрерационной и послеоперационной кровопотери, желудочно-кишечные кровотечения и т.д. отмечались, как правило, при одномоментных инфузиях 2000 мл и более или при длительном (5-7 и более дней) относительно небольших (в пределах 1000 мл) доз препарата. Усиление геморрагического синдрома, выражающееся в увеличении объема интраоперационной кровопотери отмечались при применении 1500-2000 мл желифундола (препарата желатина). Между объемом инфузии желатина и объемом кровопотери отмечалась линейная зависимость. Серьезные нарушения гемостаза отмечались при инфузии 3000 мл и более раствора желифундола. Отмечалось увеличение частоты послеоперационных кровотечений, спонтанные внутриполостные кровотечения. Ряд врачей рекомендует более настороженный подход к применению КПР. С целью профилактики развития нарушений гемостаза при массивной кровопотере инфузия КПР не должна превышать 1000 мл, в т.ч. растворов декстрана не более 400 мл. 4. ^ . Изменения в системе гемостаза при применении КПР более выражены у пациентов с исходной патологией гемостаза, такой как гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопении различного генеза и т.д.. Например, инфузия 500 мл декстрана пациентам, страдающим болезнью Виллебранда привела к снижению уровня всех трех компонентов VIII фактора на 60-90%, тогда как у здоровых доноров лишь на 25%. Аналогичный эффект отмечен после инфузии 1000 мл 6% раствора ГЭК пациенту с этой же патологией. Инфузия среднемолекулярного ГЭК пациентам с гемофилией А в дозе 10-15 мл/кг массы тела с целью восполнения интраоперационной кровопотери сопровождалась незначительными изменениями показателей гемостаза, за исключением уровня VIII фактора и агрегации тромбоцитов, которые снижались до субнормальных цифр. Подобных наблюдений приводится немного, но среди них можно проследить следующую закономерность: инфузия КПР в пределах 1000 мл у больных с патологией гемостаза приводит к выраженным (большим, чем у пациентов без таковой) лабораторным изменениям, однако, не сопровождается усилением геморрагического синдрома. Таким образом, действие КПР на гемостаз разнообразно и зависит от многих факторов. Несмотря на то, что данная проблема стоит перед исследователями не одно десятилетие, она далека от полного разрешения. Единого мнения относительно выраженности и механизмов изменений в системе гемостаза на фоне инфузии КПР среди исследователей нет. В частности противоречивы публикуемые в литературе данные относительно влияния уровня растворов ГЭК на активность VIII фактора свертывания и фибринолиз, влияния производных желатина на функцию тромбоцитов. Нет единого мнения относительно рекомендуемых дозировок препаратов. Максимальная безопасная доза КПР колеблется от 1000 мл/сутки по мнению одних исследователей до 3000 мл/сутки по мнению других. Остается неразработанной проблема возможности и условий инфузии синтетических КПР у пациентов с исходными нарушениями гемостаза: встречаются описания единичных случаев применения их у пациентов с гемофилией, болезнью Виллебранда, практически нет данных об эффектах КПР при тромбоцитопениях. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям