Герминогенные опухоли и лейкозы

Скачать 46.92 Kb.

Название	Герминогенные опухоли и лейкозы
Дата	21.03.2013
Размер	46.92 Kb.
Тип	Обзор

Обзор Ликунова Евгения Борисовича, студента 5 курса медицинского факультета Мордовского Государственного Университета, г. Саранск.

Герминогенные опухоли и лейкозы.

С тех пор как в 1975 г. была обнаружена взаимосвязь средостенных внегонадных опухолей с гематологическими нарушениями, в литературе описано более чем 70 случаев подобной патологии. Гематологические нарушения, связанные с внегонадной несеминомной опухолью средостения в основном характеризуются нарушениями в мегакариоцитарном ростке с развитием острого миелоидного лейкоза М 7 (острый мегакариобластный лейкоз) и миелодиспластического синдрома с дефектными мегакариоцитами. Средний интервал между диагнозом герминогенной опухоли и развитием гематологических нарушений короткий и составляет 6 месяцев. Гематологические неоплазии протекают очень агрессивно, и больные умирают либо до начала терапии, либо в процессе ее проведения при резистентности к лечению, либо вскоре после окончания в связи с короткой ремиссией и последующим прогрессированием. Больные с нарушениями тромбоцитарного ростка имеют чуть лучший прогноз. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет от 1 до 6 месяцев.

Этот анализ наглядно продемонстрировал, что только у больных внегонадными герминогенными опухолями средостения развиваются гематологические нарушения. Частота лейкемии в этой группе больных составляет 6%. Не удается обнаружить факторы, которые бы предсказывали развитие лейкемии у больных внегонадными опухолями за исключением средостенной локализации и наличия эндодермального синуса или тератокарциномы в первичной опухоли. Не понятно, почему у каждого семнадцатого больного с внегонадной несеминомной опухолью средостения развивается острый лейкоз? Основываясь на цитогенетических исследованиях, обнаруживших i(12p) и в лейкемических клетках, можно предположить, что острый лейкоз и герминогенная несеминомная опухоль средостения происходят из одной клетки-предшественника. При исследовании уровня экспрессии mRNAs Rho генов, определена роль Rho GTP-обязательного белка (Rho) в прогрессии герминогенной опухоли(GCT), и в GCT. При развитии лейкозов уровень экспрессии в тканях опухоли были выше по сравнению с тканями, в которых еще не развился опухолевый процесс.

При изучении случаев прогрессии крестцовых тератом в опухоли желточного мешка, выявлена картина хромосомных аберраций, сходная с несеминомной опухолью средостения. В одном случае в опухоли желточного мешка был показан высокий уровень амплификации района 12q12-q14 области, как известно, содержащей ген MDM2. Известно также, что MDM2 образует комплекс с P53, приводя к ингибированию функции последнего. Нарушения клеточной дифференцировки - характерная черта опухолевых клеток, широко используемая для диагностики новообразований. Особенно ярко она проявляется в гемобластозах, как правило, представляющих собой клоны клеток, как бы "замороженных" на той или иной стадии созревания. Связь развития лейкозов при герминогенных опухолях подтверждает обнаружение трансдукции химерного гена PML/RARa (его образование ответственно за развитие острого промиелоцитарного, и возможно мегакариоцитарного лейкоза), как и некоторых других онкогенов (MYC, MYB, v-erbA), незрелые гемопоэтические клетки-реципиенты действительно теряют способность дифференцироваться под воздействием ретиноевой кислоты, специфических цитокинов и других индукторов созревания. При этом интересно, что экспрессия белка PML/RARa препятствует не только миелоидной дифференцировке, но и мегакариоцитарной дифференцировке, индуцируемой в соответствующих клетках-предшественниках тромбопоэтином, это подтверждает, что при герминогенных опухолях имеются два пути развития лейкозов.

Следует заметить, однако, что остановки дифференцировки недостаточно, чтобы развился лейкоз. Блок дифференцировки - не обязательное условие для опухолевого роста, даже в случае лейкозов. Интересно, что потомками клетки-родоначальницы лейкоза наряду с миелоидными являются и зрелые, и клетки других рядов дифференцировки, в частности лимфоциты и гистиоциты, а, кроме того клетки герминогенного эпителия. Кроме того, отмечается выраженная активация опухолевых супрессоров. Так, описана зависимость интенсивности B-клеточной, эритроидной, эпидермальной, мышечной и ряда других дифференцировок от активности р53 [227-230], p21^WAF1 [231-234] и pRb [235]. Это особенно важно при обнаружении Циклина D2, регулирующего процесс фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb), который является важнейшим фактором контроля сверочной точки G1 S клеточного цикла. Усиленная продукция циклина D2 приводит к усиленной фосфориляции pRb и утрате последнего способности препятствовать вхождению клетки в процесс клеточного деления. Таким образом, происходит потеря контроля над пролиферативной активностью не только клеток герминогенного эпителия, но дифференцировки других клеток.

Активность Spi1, ответственная, кстати, и за активацию супрессора пролиферации p21^WAF1 при действии различных дифференцировочных стимулов, предопределяет миелоидную дифференцировку клеток, а извращение функции этого белка, что наблюдается у некоммитированных гемопоэтических клеток при герминогенных опухолях, приводит к развитию эритролейкозов.

Кроме, того, обнаруживаются герминальные инактивирующие мутации обоих аллелей гена ATM, примерно у 10% пациентов с герминогенными опухолями внегонадной локализации, развиваются различные формы лейкозов.

Описаны единичные случаи герминальных мутаций обоих аллелей гена MLH1, которые приводили к развитию еще во внутриутробном возрасте лейкозов и нейрофиброматоза и герминогенных опухолей. Это объясняется, видимо тем, что при полной инактивации системы репарации ошибок репликации ДНК и бурном размножении в эмбриогенезе клеток всех тканей, необходимое для образования опухоли количество мутаций успевает накопиться в каких-то клетках задолго до рождения, тогда как при гетерозиготных мутациях темп мутирования ниже и накопление мутаций до критического уровня продолжается в интенсивно размножающихся клетках взрослого организма.

Таким образом, если предположить, что острый лейкоз и герминогенная несеминомная опухоль происходят из одной клетки-предшественника, при этом опухолевые лейкозные клетки, несмотря на свое разнообразие, происходят именно из клеток-предшественников герминогенного эпителия, выстилающих канальцы яичка. Это значит, что каждый больной с герминогенной опухолью, не важно какой локализации, гонадной, и внегонадных сайтов: средостение, крестцово-копчиковом отделе, забрюшинном пространстве, имеют потенциальный риск развития лейкозов в будущем, уже при незначительном нарушении эмбриогенеза клеток всех тканей, необходимого компонента для образования опухоли. Интересным остается тот, факт, что опухоль формируется задолго до рождения, а проявляется интенсивно размножающимися клетками, только у взрослого организма.

Литература.

1. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия, 2000, 65, 5-33.

2. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью. Биохимия, 2000, 65, 34-47.

3. The Genetic Basis of Human Cancer. Eds Vogelstein B., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.

4. Gray, J. W. & Collins, C. Genome changes and gene expression in human solid tumors. Carcinogenesis, 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell, 2000, 100, 57-70.

6. Grana X., Garriga J., Mayol X. Role of the retinoblastoma protein family, pRb, p107 and p130 in the negative control of cell growth. Oncogene, 1998, 17, 3365-3383.

7. Levine A.J. p53, the celular gatekeeper for growth and division. Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

8. Sherr C. J. & Weber, J. D. The ARF/p53 pathway. Curr. Opin. Genet. Dev., 2000, 10, 94-99.

9. Ruas M., Peters G. The p16INK4a/CDKN2A tumor suppressor and its relatives. Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1378, F115-F177.

10. 43. Welsh P.A., King M.-C. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of breast and ovarian cancer. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 705-713.

11. Zheng L., Li S., Boyer T.G., Lee W.-H. Lessons learned from BRCA1 and BRCA2. Oncogene, 2000, 19, 6159-6175.

12. Wang Q., Zhang H., Fishel R., Greene M.I. BRCA1 and cell signaling. Oncogene, 2000, 19, 6152-6158.

13. Maehama, T. & Dixon, J. E. PTEN: a tumour suppressor that functions as a phospholipid phosphatase. Trends Cell Biol., 1999, 9, 125-128.

14. Taipale J., Beachy P.A. The Hedgehog and Wnt signaling pathways in cancer. Nature, 2001, 411, 3503-354.

15. Massague J., Blain S.W., Lo R.S. TGFb signaling in growth control, cancer, and heritable disorders. Cell, 2000, 103, 295-309.

плохо

не очень плохо

средне

хорошо

отлично

Ваша оценка этого документа будет первой.

Ваша оценка:

	Лейкозы. Миелодиспластические синдромы. Лимфомы. Множественная миелома острые лейкозы		Новообразования или опухоли формируются в процессе патологического роста тканей организма вследствие Опухоли у кошек наблюдаются достаточно часто, в особенности по сравнению с другими домашними животными...
	Л. А. Мартемьянова опухоли. Общие вопросы. Опухоли из эпителия		Мезенхимальные опухоли. Воздействие опухоли на организм
	Лейкозы (лейкемии) — системные		Лейкозы: Острый лейкоз
	Лейкоцитозы, лейкопении, лейкозы		Заболевания шеи и кожи лица. Опухоли и опухолеподобные поражения. Опухоли каротидного тельца. Кистозная
	Методическое пособие для студентов 5 курса лейкозы у детей		Мезенхимальные опухоли. Опухоли из нервной и меланинообразующей ткани Современная наука об опухолевом росте представляет собой крупный раздел теоретической и практической...

Герминогенные опухоли и лейкозы

Похожие: