Перспективы применения антиоксидантов в ветеринарной практике
|
|
Скачать 138.59 Kb.
|
|
Содержание
Список литературы |
|
Перспективы применения антиоксидантов в ветеринарной практике Воронина Т.А., Романов М.Г.,Фролова Н.А. ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, компания «Фармасофт», Москва В последние годы выяснению роли свободнорадикального окисления (СРО) в норме и при патологических состояниях, определению места антиоксидантов в лечении различных заболеваний уделяется повышенное внимание. Свободные радикалы (СР) образуются в организме в результате метаболизма растворенного в тканях кислорода и образующиеся при этом активные кислородные частицы вызывают окисление мембранных липидов, белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот. Повреждающему действию СР противостоит эндогенная антиоксидантная система организма. Однако, при интенсивном образовании СР и при недостаточной активности антиоксидантной компенсирующей системы возникает окислительный стресс, который может явиться причиной многочисленных патологий. СРО является базисным механизмом старения клеток, органов и тканей и вовлекается в патогенез многих заболеваний и прежде всего тех, которые сопровождаются нейродегенеративными процессами. При патологии, эндогенная антиоксидантная система, не справляется с возникающими нарушениями и требуется поступление антиоксидантов извне. Однако, восполнение дисбаланса за счет природных антиоксидантов, например, витамина Е, который обладает мягким действием и быстро теряет свою эффективность при введении в организм, не может обеспечить полного лечебного эффекта. В сравнении с природными, синтетические антиоксиданты обладают значительно более выраженным и мощным антиокислительным действием. Особое место среди синтетических антиоксидантов занимает препарат мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат), обладающий не только выраженным антиоксидантным, но и мембранопротекторным действием, а также способностью модулировать рецепторное связывание. Исторически, в начале 60-х годов в ИБХФ РАН, Л.Д.Смирновым был синтезирован 2-этил-6-метил-3-оксипиридин гидрохлорид (эмоксипин), а позднее в 80-е годы в НИИ Фармакологии РАМН Л.Д.Смирновым и В.И. Кузьминым был синтезирован 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат, который затем был фармакологически изучен и разработан как препарат мексидол (Вальдман А.В. и соавт., 1985; Воронина и соавт., 1985-2002). Наличие в структуре мексидола сукцината имеет важное значение для проявления активности мексидола, поскольку сукцинат является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке. Принципиальным отличием мексидола от большинства нейропсихотропных препаратов является отсутствие у него собственных участков узнавания и специфического связывания с известными рецепторами. Механизм действия мексидола определяется прежде всего, его антиоксидантным действием: способностью ингибировать перекисное окисление липидов биомембран и усиливать активность антиоксидантных ферментов (Воронина, 1998б; 2001; Дюмаев, Воронина, Смирнов, 1995; Кутепова, 1990; Bashkatova, 2003; Voronina, 1992, 1994) и мембранопротекторными эффектами: уменьшение вязкости мембраны и увеличение ее текучести, повышение соотношения липид-белок (Воронина и соавт., 1990; Дюмаев, Воронина, Смирнов, 1995; Еременко, 1988; Voronina, 1992). Благодаря этим эффектам он оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов и рецепторные комплексы, в частности ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию. Мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов, реализуемых, по крайней мере, на двух уровнях - нейрональном и сосудистом. Мексидол оказывает антистрессорное, анксиолитическое, нейропротекторное, ноотропное, противосудорожное, антиагрессивное, противогипоксическое, противоишемическое, вегетотропное, кардиопротекторное, антиатерогенное, геропротекторное антиалкогольное и др. действия. Под влиянием мексидола наблюдается улучшение мозгового кровообращения и микроциркуляции. Мексидол улучшает жизнедеятельность различных систем организма, функционирование которых нарушается при старении. В эксперименте на мелких лабораторных животных (крысы, мыши) показано выраженное антистрессорное, анксиолитическое действие мексидола. В условиях базисной методики конфликтной ситуации у крыс, основанной на столкновении питьевой и болевой мотиваций, показано, что мексидол в дозах 25-200 мг/кг устраняет у животных тревогу, страх, напряжение и повышает число наказуемых взятий воды, несмотря на получение при этом болевых раздражений. При этом, в дозе 50 мг/кг мексидол имеет сходный по глубине анксиолитический эффект с диазепамом (2 мг/кг). Однако, в отличие от диазепама под влиянием мексидола сохраняется адекватность реагирования на провоцирующие тест-стимулы по шкале Броди-Наута и не наблюдается побочных эффектов в виде седации и миорелаксации (Вальдман и соавт., 1985). В условиях более жесткого стресса по Жуве с депривацией парадоксальной фазы сна, когда животных на 7 суток помещают на малые площадки в бассейн с водой, мексидол (50 мг/кг, 7 дней) также оказывает отчетливое стресспротекторное действие, что выражается в нормализации постстрессового поведения, восстановлении когнитивных функций и циклов сон-бодрствование и в достоверном снижении дистрофических, морфологических изменений, выявляемых электронномикроскопическими исследованиями клеточных структур мозга и миокарда. Следует отметить, что бензодиазепиновые анксиолитики диазепам и феназепам в в условиях этой модели оказывали значительно меньший эффект. Выраженный антистрессорный эффект у животных мексидол оказывает и в других экстремальных ситуациях, таких как стресс ожидания боли, транспорный стресс, стресс на новизну обстановки в тестах открытого поля и приподнятого крестообразного лабиринта (Воронина и соавт., 1990; 2002). Показано, что Ro15-1788 (флумазенил)- специфический антагонист бензодиазепиновых (БД) рецепторов и инверсивный агонист БД рецепторов бета-карболин- 3-карбоксиэтиловый эфир не изменяли, тогда как антагонист ГАМК-А рецептора бикукуллин и блокатор хлор-ионофорной части ГАМК-БД рецепторного комплекса - пикротоксин устраняли анксиолитическое действие мексидола (Тилекеева, 1986). Эти данные свидетельствуют о вовлечении в реализацию антистрессорного действия мексидола субъединиц ГАМК-А и хлорного канала, но не БД компонента ГАМК-БД-хлорионофорного рецепторного комплекса. Однако, мексидол не обладает способностью связываться с бензодиазепиновыми и ГАМК-А рецепторами, но, вместе с тем, он усиливает связывание меченого диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами (Середенин и соавт., 1987; Voronina, Seredenin,1988). Таким образом, не обладая прямым аффинитетом к бензодиазепиновым и ГАМК-А рецепторам, мексидол оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию Мексидол обладает широким спектром противосудорожных эффектов. В эксперименте на животных мексидол в дозах 50-200 мг/кг ослабляет судороги, вызванные различными воздействиями: коразолом, максимальным электрошоком, стрихнином, тиосемикарбазидом, бикукуллином, пикротоксином, 5-окситриптофаном. Мексидол уменьшает длительность и число разрядов первично- и вторично- генерализованных тонико-клонических судорог на модели кобальтовой эпилепсии (Алиев, 1987; Неробкова и соавт., 1986). Показано, что мексидол обладает способностью потенцировать специфическое действие известных препаратов (Воронина и соавт., 1985). Потенцирующий эффект мексидола выявлен при его комбинации с фенитоином, фенобарбиталом и карбамазепином. При этом показано, что усиливая основной лечебный эффект препаратов, мексидол снижает их побочные эффекты. Комбинированное применение мексидола с противосудорожными препаратами в клинике эпилепсии позволило значительно снизить дозы базисных противосудорожных средств и уменьшить их побочные эффекты (Бадалян и соавт.,2000; Стойко,2002). Выявлена четкая корреляция между способностью мексидола ингибировать процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) и его эффективностью по основным проявлениям действия. Установлено, что снижение уровня ТБК активных продуктов ПОЛ в мозге крыс под влиянием мексидола идет параллельно с восстановлением поведенческих реакций, например, при максимальном судорожном припадке, вызываемым бемегридом (Алиев, 1987). Другими компонентами механизма противосудорожного действия мексидола является его влияние на клеточную гипоксию и усиление действия ГАМК. Мексидол оказывает положительное влияние на процессы обучения и памяти, улучшая фиксацию и воспроизведение информации и препятствуя угашению памятного следа (Воронина, Середенин,1998а; Дюмаев и соавт., 1985; Voronina, 1992,1994). В дозах 50-100 мг/кг мексидол предупреждает и устраняет амнезии, вызванные у мышей и крыс в условиях методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) максимальным электрошоком или введением холинолитика скополамина. По этому эффекту мексидол значительно превосходит пирацетам. Мексидол, подобно пирацетаму и другим ноотропам, улучшает интегративную деятельность мозга, увеличивает амплитуды транскаллозальных вызванных потенциалов, облегчая прохождение информации, увеличивает уровень бодрствования, усиливает доминирующие пики в коре и гиппокампе. Мексидол обладает выраженным противогипоксическим действием, что выражается в эксперименте в способности препарата увеличивать продолжительность жизни и число выживших животных в условиях различных гипоксических состояний: гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии. Например, в условиях острой гипобарической гипоксии, при подъеме животных на высоту 11 тыс. метров мексидол после его инъекции увеличивает продолжительность жизни животных в 2 раза, а число выживших животных в 2,4 раза. (Воронина, 2000; Тилекеева, 1986). Механизм противогипоксического действия мексидола связан, прежде всего, с его специфическим влиянием на энергетический обмен, что обусловлено входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью. Таким образом, действие мексидола определяется влиянием на эндогенное дыхание митохондрий и связано с активацией компенсаторных метаболических потоков, поставляющих в дыхательную цепь энергетические субстраты, в данном случае сукцинат, выполняющего роль срочного адаптационного механизма при гипоксии, путем активации энергосинтезирующей функции митохондрий (Лукьянова,2000). В эксперименте на животных показан высокий эффект мексидола на моделях ишемического и геморрагического инсультов. Под влиянием препарата наблюдается уменьшение зоны поражения мозга при инсульте (морфологические исследования), резко увеличивается процент выживших после инсульта животных, восстанавливается функциональная активность мозга, что выражается в улучшении когнитивных функций, показателей неврологического дефицита и психоэмоционального состояния (Воронина и соавт., 1990; Тилекеева, 1986). Установлено, что мексидол оказывает выраженное действие на нарушения функций ЦНС и неврологический статус при старении организма, что хорошо согласуется со свободнорадикальной теорией старения. В опытах на старых крысах (24 мес.) и мышах (27 мес.) показано, что курсовое применение мексидола (50 мг/кг в течение 60 дней) улучшает обучению условному рефлексу активного избегания в методике шаттл-бокс и в лабиринте, способствует сохранению информации в тесте условного рефлекса пассивного избегания и улучшает воспроизведение памятного следа. Наряду с улучшением процессов обучения и памяти у старых животных под влиянием мексидола уменьшаются неврологические дефициты, восстанавливается эмоциональный статус, снижается до нормы уровни холестерина, Х-липопротеидов низкой плотности плотности, триглицеридов, липофусцина (Воронина и соавт., 1986а; Кутепова, 1990; Voronina, 1994; Voronina, Kutepova, 1988; Voronina et al., 1990). Фармакокинетика мексидола изучена В.П.Жердевым и А.К Сариевым (Жердев и соавт, 1986; Сариев, 1987). При исследовании метаболизма мексидола у крыс было идентифицировано 5 метаболитов. 1.-фосфат (по окси группе) 3-оксипиридина. обнаружен только в печени животных. Образование фосфата происходит в печени, а в крови под влиянием щелочной фосфатазы происходит расщепление фосфата 3-оксипиридина на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин. 2. -2 -метил-6-метил- 3-оксипиридин образуется в больших количествах и обнаружен в моче в первые и вторые сутки после введения мексидола. Этот метаболит обладает спектром психотропной активности близким к мексидолу. Метаболит 3. идентифицирован как 6-метил-3-оксипиридин. Он также как и метаболит 2 содержится и выводится в больших количествах с мочой. Метаболит 4. представляет собой глюкуроноконъюгат с 2-этил-6-метил-3-оксипиридином. Метаболит 5.- глюкуроноконъюгат с фосфатом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. Анализ фармакокинетических параметров мексидола у крыс после внутрибрюшинного введения препарата свидетельствует о том, что мексидол довольно быстро всасывается из брюшной полости с периодом полуабсорбции 0,94 часа и максимальные концентрации в плазме достигаются через 3 часа. Его максимальные концентрации в мозге и печени животных, также как и в плазме достигаются через 2-3 часа. При сравнении периодов полувыведения мексидола из разных биологических субстратов показано, что вещество наиболее быстро выводится из мозга крыс. После дополнительной обработки гомогенатов печени и мозга животных тритоном Х-100 отмечалось более значительное увеличение концентрации мексидола в соответствующие интервалы времени после его введения. Максимальное его содержание в печени и мозге животных, а также площадь под фармакокинетической кривой возросли более чем в 2 раза. Эти результаты позволяют полагать, что мексидол, вероятно, связывается с внутриклеточными компонентами органов животных. Изучение связывающей способности мембран эндоплазматического ретикулума печени и мозга крыс с мексидолом показало, что вещество в значительных количествах определяется в мембранах эндоплазматического ретикулома на протяжении 72 часов. Эти данные свидетельствуют о мембранотропных свойствах мексидола. Исследование фармакокинетики мексидола у кроликов после его внутривенного введения в дозе 50 мг/кг показало, что вещество элиминируется из плазмы крови биоэкспоненциально и может определяться по теоретическим расчетам довольно в высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов. При введении мексидола этим же кроликам внутрь в дозе 100 мг/ установлено, что мексидол определяется в плазме крови с двойным пиком максимальной концентрации. Пиковая концентраци мексидола в плазме крови через 0,5 часа объясняется изначальным всасыванием вещества из желудочно-кишечного тракта. Вторая максимальная концентрация определяется через 1,5-2 часа и связана с экскрецией мексидола с желчью и последующей его реадсорбцией из ЖКТ. Эти данные позволяют допустить наличие энтерогепатической рециркуляции мексидола при его введении внутрь. Мексидол связывается с белками плазмы крови кроликов в среднем на 42%. Эти данные, липофильность мексидола, а также способность мексидола связываться с мембранами эндоплазматического ретикулума органов крыс позволяют полагать возможность образования в организме животных тканевого и кровяного депо мексидола (Сариев, 1989). Существенным преимуществом мексидола является то, что он является малотоксичным препаратом, с большой терапевтической широтой, практически не обладает побочными эффектами традиционных нейропсихотропных препаратов, в частности, не оказывает седативного, мышечнорасслабляющего, стимулирующего, эйфоризирующего действия, а также не имеет побочных эффектов, свойственных противосудорожным и нейропротекторным препаратам. Мексидол широко применяется в клинической и амбулаторной практике для лечения различных заболеваний человека. Мексидол показал высокий терапевтический эффект при лечении различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии, при нарушениях функций мозга при старении и атеросклерозе, при черепно-мозговых травмах, эпилепсии, при лечении невротических и неврозоподобных расстройств, различных нарушений при алкоголизме, в том числе абстинентного синдрома, острых интоксикациях и других заболеваниях. Мексидол оказывает позитивный эффект при лечебно- профилактическом применении у здоровых людей, повышает резистентность организма к воздействию экстремальных факторов (гипоксия, холод, стресс, депривация сна и др.), повышает операторскую деятельность, устраняет утомляемость при длительном умственном и физическом напряжении. Для применения в ветеринарии компанией «Фармасофт», зарегистрирован препарат Мексидол-вет (форма выпуска: раствор 2.5%, 1 мл; 5%, 2 мл и таблетки 50 мг; 125 мг; производитель: ФГУП Государственный завод медицинских препаратов). Мексидол-вет может с успехом применяться в ветеринарии для лечения многих состояний и заболеваний: при стрессе, тревоге, эмоциональном напряжении, черепно-мозговых травмах, различных судорожных состояниях; при нарушении функций организма при старении;, при послеоперационных состояниях;. при нарушениях сна различного генеза; для повышения уровня жизнедеятельности при экстремальных воздействиях (стресс, гипоксия, интоксикации, лишение сна, травма, физические перегрузки и др.); при нейроинфекциях; при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения; при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. ^
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям