Эффективность терапевтического и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом 14. 01. 02 эндокринология
|
|
Скачать 0.54 Mb.
|
|
На правах рукописи Егшатян Лилит Ваниковна Эффективность терапевтического и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом 14.01.02 – эндокринология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 год Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор академик РАН и РАМН И.И. Дедов) Научный руководитель: Рожинская Людмила Яковлевна доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: Кузнецов Николай Сергеевич доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Шамхалова Минара Шамхаловна доктор медицинских наук Бондаренко Владимир Олегович, доктор медицинских наук, профессор ^ Защита состоится «20» июня 2012г., в 14:00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ по адресу: г. Москва, ул. Дм. Ульянова дом 11.^Автореферат разослан «18» мая 2012г.Ученый секретарь Диссертационного совета,^ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Значительный прогресс современной медицины, в частности, успехи в развитии экстракорпорального очищения крови - заместительной почечной терапии (ЗПТ) и аллотрансплантации почки, находят отражение в неуклонном приросте количества пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) и в увеличении продолжительности их жизни. Ежегодный прирост числа пациентов на ЗПТ в России превышает среднемировые темпы [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2011]. При ХБП уменьшение количества действующих нефронов вызывает каскад осложнений, включая дефицит витамина D, гиперфосфатемию, снижение всасывания кальция и увеличение продукции паратиреоидного гормона (ПТГ). ПТГ, выделяясь в супрафизиологических концентрациях, способствует развитию почечной остеодистрофии, «уремического сердца», внескелетной кальцификации, артериальной гипертензии, ускорению развития атеросклероза, генерализованной васкулопатии, энцефалопатии; влияет на гемопоэз; нарушает секрецию инсулина и т.д. [Wu–Wong J.,2006, Levin A, 2007]. Распространенность вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) при ХБП 5 ст. в 90-е годы ХХ века составляла 43-90%, по последним данным – 20-67% [Akizawa T., 1993, Salem M., 1997, K/DOQI, 2003, Levin A., 2007]. Клинические проявления ВГПТ характеризуются такими экстраренальными осложнениями как почечная остеодистрофия и внескелетная кальцификация [Block G., 2004]. Кардиоваскулярные заболевания и поражение костей у пациентов с ХБП взаимосвязаны, и их сосуществование представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов [Gal-Moscovici A., 2005, Block G., 2007]. В последние десятилетия во многом расширились представления о механизмах и факторах риска ВГПТ, непрерывно совершенствуются методы лечения и профилактики, главными направлениями которых являются воздействия на различные звенья патогенеза. У многих пациентов ВГПТ удается контролировать диетическими ограничениями по содержанию фосфора и стандартной фармакотерапией. Однако при гиперплазии околощитовидных желез (ОЩЖ) с узловой трансформацией и моноклональным ростом эти меры не могут замедлить прогрессирование ВГПТ, что ведет к формированию когорты пациентов, резистентных к консервативной терапии. Необходимость в паратиреоидэктомии (ПТЭ) возникает у 0,3-40% гемодиализных (ГД) пациентов в зависимости от длительности уремии [Yeong-Hau H., 2005, Gourgiotis S., 2006]. ПТЭ является эффективным методом лечения тяжелого ВГПТ, однако имеет 3 - 4% осложнений и в 10 - 83% случаев ВГПТ рецидивирует [Nada R. 2008, Mircescu G., 2010]. Также остается много нерешенных вопросов в отношении показаний и противопоказаний, выбора объема хирургического вмешательства и послеоперационного ведения пациентов. До настоящего времени выбор метода дооперационной топической диагностики ОЩЖ остается вопросом дебатов. По литературным данным, чувствительность сцинтиграфии и ультразвукового исследования (УЗИ) значительно варьирует [Sun Y.,2009, Vulpio C.,2010]. После открытия кальций - чувствительного рецептора, был создан новый класс препаратов для лечения ВГПТ - кальцимиметиков [Nemeth E., 2004]. С внедрением цинакалцета в клиническую практику стало возможным в некоторых случаях отказаться от проведения ПТЭ [Cunningham J., 2005]. Однако данных об эффективности кальцимиметиков в обычной клинической практике недостаточно, особенно у пациентов, имеющих показания к паратиреоидэктомии. Цель исследования Выработать оптимальный алгоритм диагностики и изучить эффективность терапевтических и хирургических методов лечения вторичного гиперпаратиреоза, рефрактерного к терапии активными метаболитами витамина D, у пациентов с ХБП 5 ст., получающих лечение программным гемодиализом. Задачи исследования
Научная новизна Определена чувствительность и специфичность УЗИ и сцинтиграфии в визуализации околощитовидных желез перед первичным хирургическим вмешательством, у пациентов на гемодиализе с тяжелым течением ВГПТ. Впервые проведен анализ безрецидивной выживаемости и причин, приводящих к рецидиву ВГПТ после проведения паратиреоидэктомии. Разработаны подходы ведения пациентов в послеоперационном периоде. На основании системного подхода с использованием современных методов исследования изучена эффективность и безопасность цинакалцета в коррекции биохимических показателей фосфорно - кальциевого, липидного обмена; кальций - регулирующих гормонов; костных проявлений заболевания в сравнении с ПТЭ, у гемодиализных пациентов с ВГПТ, рефрактерных к терапии активными метаболитами витамина D. Оценена возможность предотвращения прогрессирования уже существующей гиперплазии околощитовидных желез на фоне лечения цинакалцетом. Практическая значимость Доказана целесообразность применения дооперационного УЗИ, как базового метода в визуализации околощитовидных желез перед первичным хирургическим вмешательством у пациентов с ХБП 5 ст. на гемодиализе с тяжелым течением ВГПТ. Разработан алгоритм диагностики и лечения ВГПТ, рефрактерного к терапии активными метаболитами витамина D. Полученные результаты позволяют выявить факторы, определяющие прогноз течения ВГПТ после паратиреоидэктомии. На основании этих данных выделены критерии формирования группы пациентов с высоким риском рецидива после хирургического лечения для своевременного назначения дополнительной медикаментозной терапии. Продемонстрирована эффективность применения цинакалцета для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена у гемодиализных пациентов с ВГПТ в условиях реальной клинической практики, применение, которого позволит снизить количество ПТЭ. Положения, выносимые на защиту:
Личный вклад соискателя выражается в планировании и реализации всех этапов работы: наборе исследовательского материала, разработке и выполнении плана исследований, диагностике заболевания, назначении и динамическом контроле проводимой терапии, послеоперационном ведении пациентов, оформлении необходимой документации. Автор лично выполнил работу по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу результатов исследования. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и представить практические рекомендации по результатам выполненной работы. Реализация результатов работы Основные положения работы внедрены в лечебную практику ФГБУ ЭНЦ. Полученные результаты работы используются в курсе лекций и практических занятий ФГБУ ЭНЦ. Апробация работы и публикации Апробация работы состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ ЭНЦ 29.11.2011г. Основные положения диссертации представлены на международном научном форуме «Патология ОЩЖ: современные принципы диагностики и лечения» (Санкт – Петербург, 2010г), на научном форуме нефрологов «Комплексное лечение ХПН» (Санкт – Петербург, 2010г), на заседании Московской городской ассоциации эндокринологов (Москва, 2011г), на Европейском конгрессе «ECCEO11-IOF» (Валенсия, 2011г), на научном форуме нефрологов «Паратиреоидэктомия – за и против» (Москва, 2012г). По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 3 - в журнале, рецензируемом в ВАК РФ. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Работа изложена на 233 страницах, содержит 68 таблиц, 15 рисунков. Список литературы содержит ссылки на 28 отечественных и 573 зарубежных источников. ^ В исследование включено 131 пациента с ХБП 5 ст., находившихся на лечении программным гемодиализом. Все пациенты получали ЗПТ на аппаратах «искусственная почка» фирм Fresenius, Integra, Cobe, Innova в ФГБУ ЭНЦ, в специализированных нефрологических стационарах и диализных центрах Москвы и Московской области. У 35 пациентов с ВГПТ с показаниями к паратиреоидэктомии проведена оценка чувствительности и специфичности дооперационных методов диагностики - УЗИ и сцинтиграфии в визуализации околощитовидных желез. Ретроспективно проанализированы данные 59 ГД пациентов, оперированных по поводу ВГПТ с 2002 до 2009г. Срок наблюдения составил от 1 до 7 лет. Проанализированы результаты хирургического лечения, проведен анализ безрецидивной выживаемости и причин, приводящих к рецидиву ВГПТ после проведения ПТЭ. Проспективно проведено обследование и лечение 72 пациентов с ВГПТ, рефрактерных к терапии активными метаболитами витамина D. Пациенты были разделены на 2 группы: 46 пациентов получали лечение цинакалцетом (длительность наблюдения 6 месяцев), 26 – подверглись ПТЭ (длительность наблюдения 12 месяцев). Пациенты с тяжелым течением ВГПТ и показаниями к ПТЭ составили группу Цинакалцета I (n=29) и группу ПТЭ, (n=26). Пациенты с умеренно выраженным ВГПТ без абсолютных показаний к ПТЭ - группу Цинакалцета II (n=17). Обследование пациентов проводили ежемесячно. Таблица 1.^ �  Критерии рецидива: Основные:
> 585 пг/мл (KDIGO 2009)
Дополнительные: Возобновление жалоб; Наличие гиперплазии ОЩЖ Критерии ремиссии: Основные:
Дополнительные: Уменьшение жалоб, улучшение самочувствия; Снижение маркеров костного метаболизма; повышение 25(ОН)D; положительная динамика МПК, рентген семиотики кистей Таблица 2. ^
*Примечание: Степень тяжести определяется при наличии 3-х и более признаков. Причины и пациенты, исключенные из исследования Из группы Цинакалцета исключены 5 (12,5%) пациентов: 3 - непереносимость препарата; 1 - проведена ПТЭ, 1 - не имел возможность динамического наблюдения в ЭНЦ. Из группы ПТЭ исключен 1 пациент с выраженной персистенцией ВГПТ (иПТГ 4212,4 пг/мл). У 2-х пациентов не прошел 12-ти месячный период наблюдения. Лабораторные исследования Лабораторные показатели, использованные в ретроспективной части работы, взяты из баз данных диализных центров Москвы и Московской области. В проспективной части исследования проводилось биохимическое исследование крови с определением уровня альбумина, общего кальция (Саобщ), ионизированного кальция (Са++), неорганического фосфата (Р), общего холестерина (ОХ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) на биохимическом анализаторе Hitachi 912, стандартными наборами фирмы Roche на базе лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ. Исследование ^ (25-(ОН)D) иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Liason (Италия) и активности иПТГ электрохемилюминесцентным методом «ECLIA» на автоматическом анализаторе Elecsys (Roche) проводилось на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ. Для оценки костного метаболизма исследованы: общая щелочная фосфатаза (ЩФ) на биохимическом анализаторе Hitachi 912 (Roche) на базе лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ; остеокальцин (ОК) и бета–изомер карбокситерминального телопептида молекулы коллагена 1 типа (СТх) в сыворотке крови электрохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 (Roche) на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ. Инструментальные исследования УЗИ ОЩЖ проводилось в отделении функциональной диагностики ФГБУ ЭНЦ на аппарате Voluson E8 Expert с возможностью цветового доплеровского картирования в стандартном положении пациента лежа одним и тем же специалистом ФГБУ ЭНЦ. ^ проводилась в радионуклидном диагностическом отделении Первого МГМУ им И.М. Сеченова одноиндикаторным методом после внутривенного введения 500 МБк РФП 99мТс-МИБИ. ^ методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy «GE Lunar» и рентгенологическое исследование кистей проводились в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГБУ ЭНЦ. Остеопороз (ОП) (-2,5 SD и ниже) и остеопению (между -1 и -2,5 SD) диагностировали, используя рекомендации ВОЗ. Для оценки МПК у женщин в постменопаузальном периоде, мужчин старше 50 лет использовался Т-критерий; у женщин до менопаузы и мужчин до 50 лет - Z-критерий. Динамика оценивалась по абсолютным значениям МПК. Лечебные воздействия Паратиреоидэктомия Большинству пациентам при выявлении четырех гиперплазированных ОЩЖ по данным дооперационного УЗИ и ревизии во время операции мест нормального расположения и областей возможной эктопии, выполнялась тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией (АТ). Пациенты, которые не планировали трансплантацию почки, подверглись тотальной ПТЭ без АТ. При обнаружении менее 4-х ОЩЖ, выполнялась ПТЭ с удалением всех обнаруживаемых желез. ПТЭ выполнена одной бригадой хирургов в ФГБУ ЭНЦ (зав. отд. д.м.н., проф. Кузнецов Н.С.). Гистологическое исследование ОЩЖ проводилось в патологоанатомическом отделении ФГБУ ЭНЦ. ^ Начальная доза препарата составила 30 мг, максимальная – 180 мг в день, титрация осуществлялось ежемесячно под контролем скорректированного Саобщ и иПТГ. ^ проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc.США, версия 6.0). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили [25, 75] и диапазон мин-макс. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критериев Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса, Вилкоксона, Фридмана, Шеффе, Тъюки в зависимости от вида распределения и связанности групп. Для изучения взаимосвязи количественных признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Гомогенность дисперсий была проверен в тесте Левена. Для цензурированных данных использовалась регрессионная модель Кокса. Для оценки ремиссии и рецидива ВГПТ после ПТЭ был применен анализ выживаемости и вычислены процентили безрецидивной выживаемости. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р <0.05. ^ Характеристика всех обследованных пациентов, n=131 Пациенты до лечения находились преимущественно в трудоспособном возрасте (45,2±13,3 лет), 61,8% женщин, 38,2% мужчин; средняя продолжительность лечения ГД составила 7,0 лет, [4,0; 9,0]. У 25,2% пациентов диагностированы костно-суставные проявления ВГПТ, у 3,1% - синдром Сагликера. ^ Средний возраст пациентов составил 43,6 ± 12,4 лет, 61% женщин, 39% мужчин, средняя продолжительность лечения ГД составила 6,9 лет, [4,0; 9,0]. ВГПТ был диагностирован на основании уровней иПТГ 2020,6 пг/мл [333,4; 5000]; Саобщ 2,7 ммоль/л [2,07; 3,44]; [Са]*[Р] 6,0 ммоль2/л2 [2,8; 10]; ЩФ 649 МЕд/л [152; 2819]. ^ На момент включения в исследование, 58,3% пациентов получали лечение альфакальцидолом (АК) в средней дозе 4,1 мкг [2,25; 6,0] в неделю, без существенного эффекта. Пациенты в подгруппах были сопоставимы по возрасту, отличались по половому признаку и длительности гемодиализа (таблица 3). Таблица 3. Характеристика пациентов проспективной группы в подгруппах
Клинико-лабораторные характеристики пациентов Основными жалобами пациентов были: боли в костях и суставах (95,8%), мышечная слабость (94,4%), кожный зуд (72,2%), боли в области сердца (29,2%), пальпируемые подкожные (п/к) уплотнения (15,3%), изменение походки по типу «утиной» (13,9%). Клинические проявления в подгруппах представлены в таблице 4. Таблица 4. Клинические проявления ВГПТ в подгруппах
Сравнительный анализ показал, что пациенты с тяжелым течением ВГПТ в целом сопоставимы, отличались лишь по уровню ЩФ и длительности ГД. При сравнении подгрупп Цинакалцета между собой выявлено, что у пациентов с показаниями к паратиреоидэктомии достоверно выше уровни иПТГ, ЩФ и СТх по сравнению с пациентами без абсолютных показаний к ПТЭ (таблицы 5). Таблица 5. Характеристики пациентов с показаниями к паратиреоидэктомии
*Примечание: Р1- сравнительный анализ пациентов с показаниями к ПТЭ, Р2 - сравнительный анализ пациентов подгрупп Цинакалцета. Дислипидемия с повышением уровня ОХ, ЛПНП, ТГ была выявлена как в группе ПТЭ, так и Цинакалцета (I + II). Сравнительный анализ показал, что уровень ТГ достоверно выше в группе Цинакалцета (р=0,0051), а уровень ЛПВП в группе ПТЭ (р=0,0089). По уровню ОХ (р=0,9243) и ЛПНП (р=0,5297) группы были сопоставимы. ^ Снижение МПК у 45,8% пациентов соответствовало критериям ОП; у 48,6% - остеопении. Сравнительные характеристики в различных отделах скелета выявили, что наиболее низкий уровень МПК наблюдался в лучевой кости (Rad 33%) (по Т- и Z-критериям) (р=0,00001), что патогманично для воздействия избыточной секреции ПТГ (rs=-0,50, р=0,00002). Выраженные изменения значимо чаще встречались в группе ПТЭ (ОП у 69,2%) при сравнении с группой Цинакалцета (ОП у 32,6%). ^ По данным рентгенограмм кистей были оценены наличие или отсутствие признаков фиброзной остеодистрофии – потеря костной массы в субпериостальной зоне (СПР), признаки ОП, наличие кист, кальцификации сосудов и мягких тканей. При сравнении уровня иПТГ и МПК выявлено, что иПТГ значимо выше (р=0,0006), а МПК лучевой кости ниже (р=0,00006) в группе с СПР, чем в группе без СПР. Обнаружена выраженная значимая взаимосвязь между уровнем иПТГ и тяжестью рентгенологических изменений кистей: rs=0,56, p=0.00002. С выраженностью патологических изменений на рентгенограммах кистей отрицательно коррелирует МПК Rad 33% по Т- и Z-критериям (rs=-0,60, р=0,00001), проксимального отдела бедра (Тotal Нip) по Z-критерию (rs=-0,48, р=0,0190), поясничного отдела позвоночника (L1-L4) по Т-критерию (rs=-0,48, р=0,0188). |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям