А. В. Смирнов Издается согласно редакционно-издательскому плану академии
|
|
Скачать 4.58 Mb.
|
|
ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Л.Л. Бобров, В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, А.Г. Обрезан, А.Е. Филиппов, Ю.А. Щербак КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ Под редакцией профессора Л.Л. Боброва  Санкт-Петербург 2000 УД К 615: 615.7(075.8) Бобрин Л.Л., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Обрезан А.Г., Филиппин А.Е., Щербак Ю.А. Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней / Под ред. Л.Л. Боброва - СПб., 2000.- 368 с. Настоящее издание предназначено для широкого круга практикующих врачей и содержит сведения о целях, принципах и тактике медикаментозной терапии основных заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем. Изложенные в нем сведения основаны на отечественном и зарубежном опыте клинической фармакотерапии, описывают новейшие подходы к лечению болезней внутренних органов, нацеливают врачей на изучение современного арсенала лекарственных средств, способствуют индивидуализации терапии. По форме изложения вопросов фармакодинамики, фармакокинетики и основных характеристик препаратов книга соответствует структуре справочного пособия. Книга написана на основе многолетнего опыта преподавания клинической фармакологии в Военно-медицинской академии и будет полезна как дипломированным специалистам, так и студентам медицинских ВУЗов, слушателям факультетов подготовки врачей, интернам и клиническим ординаторам. Рецензенты: профессор С.А. Бойцов профессор А. В. Смирнов Издается согласно редакционно-издательскому плану академии © ВМедА, 2000 СОДЕРЖАНИЕ
^ патологии и терапии ПРЕДИСЛОВИЕ Настоящее издание посвящено вопросам основных патологических состояний, встречающихся у больных в деятельности врача общей практики и терапевта - ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, нарушений сердечного ритма, сердечной недостаточности, пневмонии, бронхиальной астмы, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваний. Пособие содержит основные сведения по вопросам общей и клинической фармакологии, необходимые для более глубокого понимания освещаемых проблем медикаментозного лечения заболеваний внутренних органов. В главах, посвященных лекарственной терапии при вышеназванных заболеваниях, содержатся материалы, отражающие представления об их этиологии, патогенезе, целях и принципах лечения. Даются клинико-фармакологические характеристики используемых лекарственных средств с описанием групп препаратов и отдельных их представителей. Изложены современные взгляды на дифференцированный и индивидуальный подходы к назначению фармакологических средств, критерии эффективности их применения, соответствующие материалы консенсусов и стандартов диагностики и лечения. Приведены необходимые для использования в этом процессе классификации заболеваний. В приложении для облегчения выписки рецептов в алфавитном порядке перечислены описанные в пособии препараты, даны их латинские названия и формы выпуска. Глава I ^ Прежде чем обсуждать частные вопросы применения лекарств при различной патологии, целесообразно вспомнить основные положения общей и клинической фармакологии, составляющие фундаментальную основу, на которой базируется подход к лекарственной терапии в целом. Эти знания ее дают врачу необходимую уверенность и гибкость в различных, часто весьма нестандартных клинических ситуациях, когда имеющиеся жесткие схемы лечения оказываются бесполезными. ^ - наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств (лекарственных препаратов) с организмом человека. Наряду с экспериментальной фармакологией, она является частью медицинской фармакологии науки о веществах, используемых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний. Клиническая фармакология изучает фармакодинамику -действие лекарств на организм, и (фармакокинетику - действие организма на введенное лекарство, его всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Важной областью клинической фармакологии является терапевтическая оценкa лекарственных средств в ходе клинических испытаний, наблюдений и многоцентровых контролируемых исследований, которые позволяют установить эффективность и переносимость конкретных лекарств, степень их влияния на качество жизни и прогноз при различных заболеваниях, чем во многом определяется клиническая ценность препарата. ^ - химическое вещество или продукт, предназначаемый для изменения или исследования физиологических и патологических процессов в организме на благо реципиента. ^ это лекарственное средство в определенной лекарственной форме, которая должна обеспечивать эффективное действие при данном пути введения. Одно и то же лекарственное средство может быть представлено в различных препаратах. Помимо патентованного (коммерческого) названия, каждый лекарственный препарат имеет международное, принятое в фармакопеях различных стран и используемое при построении классификации лекарственных средств. Понятно, что коммерческих наименований препаратов намного больше числа самих лекарственных средств, поэтому на упаковке лекарства, как правило, указываются оба названия, а в инструкциях к применению препарата - и его полное химическое название. В коммерческое название, помимо атрибутов фирмы, нередко вводятся указания на длительность действия (“ретард”, “лонг”, “ленте”, “SR”,”XR”,”XL”) или дозировку (“сустак-форте”, “сустак-мите”, “изоптин-120”, “бисептол-480”). ФАРМАКОДИНАМИКА Действие лекарства на организм определяется его свойствами и в первую очередь - механизмом, через который реализуется лечебный эффект. ^ Подавляющее большинство лекарственных средств действуют, связываясь с разнообразными рецепторами, и лишь некоторые лекарства имеют нерецепторный механизм действия. I. Рецепторные взаимодействия ^ с имитацией или блокированием действия естественного агониста (средства, воздействующие на вегетативную нервную систему, на потенциалзависимые и лигандзависимые каналы). ^ изменяющие его чувствительность к естественным лигандам - аллостерическое взаимодействие с рецептором (бензодиазепины, сердечные гликозиды). ^ (антихолинэстеразные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и моноаминооксидазы). ^ (стероидные гормоны и их аналоги, витамины А и D). II. Нерецепторные взаимодействия Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики). ^ (антиметаболиты). Субстратное усиление (леводопа). Прямое взаимодействие с эндогенными и экзогенными соединениями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты). Рецепторные взаимодействия Рецепторы - это белковые молекулы сложной конфигурации, расположенные на мембранах клеток, внутри- или внеклеточно. При обратимом связывании рецепторов с эндогенными лигандами (специфичными для них веществами-регуляторами) в клетках, органах и тканях организма возникают определенные функционально-метаболические сдвиги. Мембранные рецепторы состоят из 2 частей, доменов - лигандсвязывающего и эффекторного (исполнительного). Последний домен может непосредственно взаимодействовать с эффекторными структурами, однако чаще это происходит через посредников-трансдукторов, которые обеспечивают дальнейшую передачу сигнала к первичным или вторичным эффекторам. осуществляющим функционально-метаболические реакции. Наиболее типичным примером такой сложной рецепторной системы является цепочка: рецептор —> G-белок (трансдуктор) —> аденилатциклаза (первичный эффектор) —> цАМФ (вторичный мессенджер) —> протеинкиназа А (вторичный эффектор). Рецепторы способны связываться и с веществами экзогенного происхождения (лекарствами), если их структура напоминает строение эндогенного лиганда. Результаты такого связывания могут быть различными. По своему влиянию на рецепторы лекарства разделяются на 3 типа: агонисты при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, присущие естественным лигандам (стимулирующие влияния); антагонисты, связываясь с рецептором не активируют его, но препятствуют действию естественных лигандов (блокирующие или ингибирующие влияния); агонисты-антагонисты обладают слабым стимулирующим влиянием на рецепторы, но при этом блокируют действие эндогенных активаторов. Очень часто, но не всегда точно, используют различные синонимы этих понятий, например агонисты называются стимуляторами (бета-адреностимуляторы) или миметиками (холиномиметики), а антагонисты обозначаются, как блокаторы (бета-адреноблокаторы), литики (холинолитики) или ингибиторы (ингибиторы протонной помпы). Лекарства-антагонисты разделяются на обратимые (конкурентные) и необратимые (неконкурентные). Последние, прочно связываясь рецепторами, исключают конкуренцию естественного лиганда за рецептор, что способствует большей длительности действия, так как для восстановления функции требуется время на синтез новых рецепторов. ^ Рецепторное взаимодействие несет в себе ряд характеристик и особенностей, о которых следует помнить. Аффинитет способность лиганда к связыванию с рецептором (степень сродства с ним). Чем выше аффинитет, тем выше связывание с рецептором при тех же копнет рациях лекарства. Это свойство играет важную роль при конкуренции лекарств за общий рецептор. Активность - оценивается по концентрации (БС50) или дозе (HD50) лекарства, требуемой для получения эффекта, равного половине (50%) максимального. Активность зависит от аффинитета лекарства и ответной реакции рецепторов. ^ сила фармакологического действия, зависящая не от активности, а от особенностей взаимодействия с рецепторами и работы пострецепторных механизмов (вторичных посредников, регуляторов и т.д.). Высокая активность не означает достаточной эффективности (т.е. максимальной силы действия). Максимальная эффективность обозначает предел, за которым дельнейшее увеличение дозы не вызовет прироста ответной реакции. Селективность - избирательность действия лекарства. Нередко она обусловлена преимущественным связыванием только с определенным типом (подтипом) рецепторов. Чем выше селективность препарата, тем меньше следует ожидать побочных эффектов в ходе его приема. Например: селективные бета-2-адреномиметики вызывают бронходилатацию, не оказывая при этом стимулирующего влияния на бета-1-рецепторы сердца, а кардиоселективные (бета-1-селективные) адреноблокаторы при выраженном воздействии на миокард обладают минимальным угнетающим влиянием на бета-2-рецепторы бронхов и сосудов. Следует, однако, заметить, что избирательность многих лекарств относительна и уменьшается при существенном увеличении дозы или при кумуляции в ходе длительного приема. ^ Десенситизация - механизм ауторегуляции, заключающийся в ослаблении действия лекарства при повторном приеме. Она может развиваться в различные сроки от начала приема лекарств (от нескольких минут до нескольких дней) и опосредоваться различными механизмами. Эти механизмы включают: обратимое погружение комплекса лиганд-рецептор в цитоплазму, уменьшение количества рецепторов в клетке, наконец, пострецепторные изменения активности вторичных посредников и эффекторов. Сенситизация - усиление действия агонистов соответствующих рецепторов. Наблюдается после продолжительного использования антагонистов, физической или фармакологической денервации органа. Феномены сенситизации и десенситизации лежат в основе ряда клинических феноменов, затрудняющих фармакологическое лечение, и вызывающих связанные с ним осложнения. ^ Для понимания влияния лекарства на целостный организм недостаточно представления о механизме его действия, т.к. произведенные им в отдельных клетках или тканях биохимические сдвиги вызывают разнообразные изменения на органном и системном уровнях, многие из которых носят вторичный (опосредованный) или реактивный характер. В общем случае различают следующие виды действия лекарств: местное и системное, центральное и периферическое, прямое (первичное) и опосредованное (вторичное), главное (основное), conymcmвующее, побочное. Местное действие лекарства означает эффект, развивающийся в месте введения или всасывания. После всасывания в кровь препарат уже оказывает системное или реферативное действие. Для некоторых лекарств местное действие является основным (антациды, сукральфат, натрия кромогликат) или наиболее желательным, т.к. позволяет избежать ряда системных побочных эффектов (ингаляционные кортикостероиды и бронхолитики, местные анестетики). Многие средства могут действовать как в месте введения, так и при всасывании в кровь (антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, гепарин), причем в ряде ситуаций именно местное действие оказывается нежелательным (язвообразование при приеме аспирина и других противовоспалительных средств, гематомы при подкожном введении генарина, некрозы при подкожном введении хлористого кальция, флебиты и т.д.). Следует помнить, что местное действие - это относительное понятие, т.к. некоторое количество лекарства всегда всасывается в кровь, поэтому при неконтролируемом местном использовании лекарств возможны токсические явления резорбтивной природы. Рефлекторное действие означает, что лечебный эффект препарата опосредуется физиологическими реакциями нервной системы, связанными, например, с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов (раздражающие средства, некоторые отхаркивающие и слабительные средства). По отношению к самой нервной системе выделяют центральное (на центральную нервную систему) и периферическое (на другие звенья системы) действие лекарств. Весьма часто используются термины прямое (или первичное) и опосредованное (вторичное действие). Очевидно, что под вторичным действием подразумевается косвенное влияние лекарства на данный орган или систему через другие системы, с которыми оно взаимодействует непосредственно. Лекарство способно вызывать в организме разнообразные изменения, однако не все из них являются полезными. На основе полезного действия формируются показания к назначению препарата. Нежелательные влияния называют побочными эффектами. Заболевания и состояния, при которых лекарство может вызывать опасные эффекты, являются противопоказаниями. Опасные реакции могут быть прямым продолжением основного фармакологического действия или обусловливаться побочными эффектаmиi лекарства. Существуют абсолютные и относительные противопоказания. ^ состояния, при которых использование лекарства запрещено. Среди их числа - указание на непереносимость препарата в прошлом. Относительные противопоказания - заболевания и состояния, при которых лекарство может быть использовано только в случае крайней необходимости и под тщательным наблюдением. ^ Побочные эффекты лекарств могут варьировать от самых безобидных, не требующих отмены препарата, до смертельно опасных реакций. Существует несколько разновидностей побочного действия. ^ эффекты наблюдаются при использовании лекарств в обычных терапевтических дозах и нередко связаны с их основным действием. Так, например, антигипертензивные препараты могут вызвать ортостатическую гипотензию (падение АД при переходе в вертикальное положение), а сахароспижающие средства - гипогликемию. Немалое число побочных эффектов обусловлено низкой селективностью лекарств, например - возникновение запоров при использовании кардиотропного средства верапамила, вызывающего блокаду медленных кальциевых каналов не только в клетках миокарда и сосудов, но и в гладких мышцах полых органов пищеварительного тракта. ^ может быть вызвано использованием высоких доз, относительной передозировкой в связи с замедленным выведением лекарства или индивидуальной гиперчувствительностью пациента. Индивидуальная, атипичная и бурно протекающая токсическая реакция больного на лекарство называется идиосинкразией. К специфическим видам токсичности относятся: аллергизующее, мутагепиое и канцерогенное действие, а у беременных - эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие лекарств. Аллергизующими свойствами может обладать практически любое лекарственное средство. Однако наиболее часто ceнсибилизацию (состояние повышенной чувствительности, выражающееся в возникновении аллергических реакций при повторном использовании) вызывают вещества белковой и полипептидной структур, антибиотики. При указаниях на лекарственную аллергию к препарату его использование недопустимо. В этом случае следует соблюдать особую осторожность в отношении других лекарств сходного химического строения, т.к. сенсибилизация нередко носит перекрестный характер. Так, при аллергии к пенициллину высока ее вероятность и к другим представителям группы бета-лактамов. Возникновение аллергических реакций возможно при минимальной дозе вводимого вещества, а их выраженность (от кожных проявлений до анафилактического шока) в некоторой степени зависит от пути введения - более тяжелые реакции чаще наблюдаются при внутривенном применении лекарств. К различным видам аллергических реакций относятся: крапивница, прочие лекарственные сыпи, ангионевротический отек, бронхоспазм, сывороточная болезнь, анафилактический шок, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, гемолиз). Высокий риск гематологических осложнений характерен для цитостатиков, антитиреоидных средств, фенилбутазона (бутадиона), препаратов золота, сульфаниламидов и левомицетина при длительном лечении. Мутагенное действие лекарств - свойство вызывать генетические нарушения в клетке, способные передаваться дочерним клеткам при делении и таким образом поддерживаться. В ряде случаев мутации приводят к формированию клона злокачественных клеток (канцерогенное действие). Эмбриотоксическими и фетотоксическими эффектами называют токсические влияния на зародыш или плод, соответственно. Они приводят к повреждению тканей или гибели плода, провоцируют прерывание беременности. Тератогенное действие ("тератос"- чудовище) - способность лекарства вызывать различные уродства в результате нарушений закладки органов на 3-10 неделях беременности (5-12 неделя после первого дня последней менструации). ^ Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию конечных проявлений болезни - симптомов. Ее цели: облегчение страданий больного, стабилизация состояния и предупреждение ближайших осложнений, например, обезболивание, снижение температуры, купирование аритмии, судорог, остановка кровотечения и т.д. ^ воздействует на ключевые механизмы развития и прогрессирования болезни (использование гиполипидемических препаратов для профилактики и лечения ишемической болезни сердца, аналогов естественных гормонов для коррекции их дефицита, другие виды “заместительной” терапии). ^ в идеале - воздействие на причину болезни. Примером этиотропного лечения может служить устранение причинного инфекционного агента (вирусы, микробы, паразиты). К сожалению, для большинства хронических заболеваний этиотропных средств не разработано и главенствующую роль играет патогенетическая терапия. ^ В количественном отношении фармакодинамика изучает зависимость “концентрация лекарства - эффект”. Все фармакологические ответные реакции имеют некий предел, отражающий максимальную эффективность данного препарата. Если при увеличении концентрации (дозы) лекарства не отмечается прироста реакции, велика вероятность того, что максимум действия уже достигнут. В этом случае дальнейшее увеличение концентрации (дозы) не только бесполезно, но и опасно. Для каждого лекарства существует своя кривая “доза-эффект”, по которой можно оценить его активность и эффективность. Следует заметить, что эта зависимость нелинейная, поэтому наиболее пропорциональные соотношения между концентрацией и эффектом будут отмечаться только в средней части кривой, в области близкой к ЕС50. В ряде ситуаций изменения интенсивности действия препарата запаздывают по отношению к изменениям его концентрации в плазме. “Задержка” эффекта составляет от минут до нескольких дней (непрямые антикоагулянты). Причиной служит медленное проникновение препарата из плазмы к месту действия в ткань (задержка распределения) или медленный оборот биологических субстанций, участвующих в реализации эффекта. Чувствительность органа-мишени к лекарству также можно оцепить количественно по концентрации, вызывающей эффект, равный половине максимального (ЕС50). Если наблюдается недостаточное действие при адекватной дозировке отмечают снижение чувствительности, при преувеличенной ответной реакции на малые или средине дозы - диагностируют гиперчувствительность. В основе изменений чувствительности лежат как врожденные особенности организма, так и приобретенные состояния (сенситизация и десенситизиция рецепторов, нарушения электролитного баланса, фармакологический антагонизм или синергизм с другими препаратами и др.). Не следует путать изменения чувствительности с ответными реакциями в результате неадекватной дозировки. ФАРМАКОКИНЕТИКА Фармакокинетика описывает процесс проникновения молекул лекарственных веществ через клеточные оболочки организма (абсорбция), их распределения в тканях и средах, метаболических превращений и удаления из организма (элиминации). В количественном аспекте исследуется зависимость “доза - концентрация”. ^ Эффективность лекарства во многом определяется путем его введения. Энтеральный путь введения Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта барьер, существенно ограничивающий поступление лекарств. Через эпителий не проходят заряженные нелипофильные препараты (миорелаксанты, отдельные антибиотики, гепарин и др.), многие вещества всасываются не полностью. После всасывания многие из них могут подвергаться метаболизму и частично инактивироваться в печени (эффект “первого прохождения”). Лекарственные вещества с высокополярными молекулами могут секретироваться гепатоцитами, с желчью вновь возвращаться в кишечник, а затем вновь всасываться и т.д. (“кишечно-печеночный кругооборот лекарств” или “гепато-энтеральная циркуляция”). Таким образом, всасываемость лекарств зависит от их свойств, состояния слизистой оболочки, двигательной активности желудка и кишечника, особенностей приема и характера пищи. На общую биодоступность препарата влияет характер первичного метаболизма при поступлении в печень. Пероральный путь Прием лекарств через рот (внутрь) называется пероральным путем введения. К преимуществам его относятся: простота использования, наличие естественных барьеров, делающих введение лекарств более безопасным, а также удобство для местного использования невсасывающихся лекарств (пассаж вместе с пищей). Недостатками перорального пути являются: неприменимость в ряде ситуаций (нарушение глотания, упорная рвота, бессознательное состояние, невсасывающиеся или разрушающиеся в ЖКТ лекарства): значительная вариабельность всасывания и биодоступности лекарств, медленное начало (через 15-40 мни после приема) и меньшая сила действия вводимых лекарств, что ограничивает использование этого пути в неотложной помощи. Особенности перорального использования лекарств:
Сублингвальный (подъязычный) путь Преимущества сублингвального пути следующие: пригодность благодаря быстроте всасывания для неотложной помощи (нитроглицерин: нифедипин, пропраполол), отсутствие эффекта “первого прохождения” (лекарства при всасывании минуют печень). Для плановой терапии он используется при введении стероидных гормонов и их производных, значительно разрушающихся в печени. Недостатками сублингвального приема препаратов являются неприменимость для средств с раздражающим действием или неприятным вкусом и плохая всасываемость многих лекарств. Ректальный путь Преимущества: возможность использования при недоступности перорального пути (рвота, нарушение глотания), быстрое всасывание при минимальном разрушении пищеварительными соками и печенью (всасывание и обход печени обусловливает силу действия примерно на треть выше, чем пpи пероральном приеме). Недостатки: неудобство применения, попадание части лекарства в портальный кровоток (при смещении свечи вверх), ограничение объема лечебной клизмы до 50-100 мл. ^ Инъекционные пути Преимущества: наиболее сильный и быстрый эффект (незаменим в неотложной помощи), высокая биодоступность, хороший контроль вводимой дозы, позволяет вводить невсасывающиеся лекарства. Недостатки: болезненность при введении, травматичность, риск интоксикации и тяжелых системных реакций, риск инфицирования, необходимость специальной подготовки растворов и их высокая стоимость, трудности длительною лечения. Внутривенный путь (особенности использования):
Внутримышечный путь (особенности использования):
Подкожный путь (особенности использования):
Неинъекциотпле пути (без нарушения покровов тела) Ингаляционный путь (особенности использования):
^ в клинике внутренних болезней может применяться трансдермальный. Его преимуществами являются нетравматичпость и отсутствие эффекта первичного прохождения через печень. Для чрескожного введения используются специальные пластыри с пролонгированным равномерным выделением лекарства, например “питродерм” - система для высвобождения нитроглицерина. ^ После всасывания или введения в кровь лекарства с кровотоком поступают в различные органы и ткани, несвободная (несвязанная с белком) фракция вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство. В первую очередь - лекарство постунает в наиболее кровоснабжаемые органы - сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы. Одновременно идут процессы биотрансформации и экскреции лекарства и его метаболитов, что, в конечном счете, приводит к удалению препарата из организма. Основным местом биотрансформации лекарств является печень. Неизмененное лекарство и метаболиты удаляются из организма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт. Для количественной характеристики этих сложных процессов используются следующие понятия. Биодостутность npeпарата. Часть неизмененного лекарства, достигающая системного кровотока после любого способа введения. При внутривенном введении лекарств биодоступность равна 1,0 (100%), при пероралыюм приеме она может значительно уменьшаться (< 1,0) по причине недостаточного всасывания или метаболизма в печени (эффект “первого прохождения”). Следует заметить, что на действие лекарства влияет не только всасываемость, но и скорость всасывания. Вещество с большей скоростью всасывания при равной биодоступности окажет действие раньше и будет дольше сохраняться выше минимальной эффективной концентрации, чем медленно всасывающееся. У ряда лекарств биодоступность определяется степенью разрушения в печени при первичном прохождении (морфии, бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, верапамил, амитриптилин, изониазид и пр.). Объем распределения (Vd). Определяется как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd = D/C (л). При равномерном распределении вещества в организме объем распределения будет примерно равен объему жидкости в организме. Если вещество полностью задерживается в сосудистом русле, Vd значительно уменьшится и будет равен объему плазмы. Если концентрация лекарства в тканях значительно выше, чем в плазме, Vd будет очень большим, т. к. для разведения вещества в тканях до уровня его концентрации в плазме требуется значительно больший объем, нежели объем жидкости в организме. Клиренс (CL). Равен отношению скорости элиминации (Vэ) лекарства из организма к его концентрации в плазме (С): CL= Vэ)/C (л/ч). Он означает условный объем крови (плазмы), который полностью очищается от лекарства за единицу времени. Основными органами элиминации являются печень и почки. Некоторые лекарства выводятся преимущественно печенью, другие почками. Общий клиренс препарата можно описать как сумму составляющих, включающих почечный, печеночный и связанный с работой других органов клиренс: CLобщ = СLпечени + СLпочек + CLдp. В большинстве случаев элиминация лекарств является ненасыщаемой. Это значит, что скорость выведения вещества (Vэ) повышается с ростом его концентрации в плазме (С). Чем выше содержание препарата в плазме, тем активнее он выводится: Vэ = CL*C. При выведении некоторых лекарств элиминация носит характер насыщаемой. Это означает, что при высоких дозах лекарства скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом концентрации и становится постоянной - достигается насыщение. В этой ситуации дозировка превышает возможности элиминации, равновесие между введением и выведением лекарства нарушается, и оно накапливается в организме. Указанный тип элиминации чреват передозировкой и характерен для этанола, аспирина. Период полувыведения (Т. ). Время, необходимое в процессе выведения лекарства для снижения его концентрации наполовину. Т1/2 - весьма полезная фармакодинамическая характеристика. Допустим, что после прекращения внутривенного введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полувыведения. После второго периода - она снизится еще на 25% (половина от оставшихся 50%), итого - на 75% от исходной. Через три периода - на 87,5%> от исходной (75%> + половина от оставшихся 25 %), а через четыре - на 94%. Следовательно, через 4 периода полувыведения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной. Изданной закономерности следует и другое утверждение: при постоянной скорости введения примерно через четыре Т1/2 лекарство достигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорости его выведения. Эта концентрация получила название равновесной или стационарной. Величина Т1/2 служит начальным ориентиром для выбора интервала между введениями лекарства. Вещества с коротким Т1/2 характеризуются быстрым и кратковременным действием (эффект АТФ после внутривенного введения продолжается несколько минут). Вещества с длительным Т1/2 действуют медленно и долго, имеют склонность к кумуляции (сердечные гликозиды). Вместе с тем Т1/2 зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения (Т1/2=0,7*Vd/С1). Так, при недостаточности кровообращения клиренс препаратов снижается из-за уменьшения почечного кровотока, а объем распределения - из-за ухудшения кровоснабжения тканей. В этой ситуации создаются предпосылки для задержки лекарств при неизменном периоде полувыведения. Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. На практике это означает, что если интервал между дозами короче, чем 4 Т1/2 может возникать кумуляция. В качестве количественного показателя кумуляции используется фактор кумуляции - обратная величина от выведенной части лекарства - 1/Fэ. Лекарство, которое назначается через каждый период полувыведения, имеет фактор кумуляции равный 2 (1/0,5=2). через 2 периода - равный 1,33 (1/0.75= 1,33) и т.д. Равновесная (стационарная) концентрация (Css). Концентрация лекарства, при которой количество препарата, поступающего в кровь, будет соответствовать количеству покидающего кровоток. При постоянной скорости введения она будет достигнута не раньше, чем через 4 периода полувыведения. Скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, по величина концентрации определяется количеством вводимого препарата. Устойчивая концентрация лекарства в крови, создающая основу для стабильного терапевтического эффекта, достигается только при постоянном внутривенном введении препарата. Если введение (прием) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то Css колеблется вокруг своего среднего уровня. Границы этих колебаний обозначают минимальная и максимальная равновесная концентрации. При более частом введении лекарства размах колебаний Css будет меньшим, нежели при более редком в эквивалентной дозе. ^ Эффективная концентрация (ЕС) Концентрация лекарства, обеспечивающая наибольший терапевтический эффект. Существует определенный диапазон эффективных концентраций, (терапевтический диапазон), нижней границей которого является минимальная терапевтическая концентрация, а верхней - максимальной переносимая (минимальная токсическая). Для антибиотиков принято рассматривать минимальную подавляющую концентрацию для данного типа микроорганизмов. Очевидно, что лекарства с широким терапевтическим диапазоном более безопасны в использовании. Цель рационального режима дозирования состоит в том, чтобы достигаемая равновесная концентрация препарата совпадала с его эффектнвной концентрацией. При этом важно, чтобы колебания равновесной концентрации не выходили за пределы терапевтического диапазона. Целевая концентрация (ТС) Концентрация препарата в плазме крови, которая будет обеспечивать нужный врачу эффект. Обычно начальная целевая концентрация выбирается от нижней границы диапазона эффективных концентраций. Доза Количество лекарства, вводимое в организм пациента. Дозы выражаются в весовых единицах, объемных (для газов) или единицах действия (для препаратов биологической природы). Более точно дозы лекарств рассчитываются с поправкой на массу или площадь поверхности тела. Для препаратов, вводимых внутривенио, используется понятие скорость введения, выражающее дозу препарата, поступающую в организм за данный промежуток времени (например, мкг/кг мин) Дозы делятся на минимальные действующие (пороговые) и средние терапевтическне (средние эффективные дозы), которые у большинства больных вызывают необходимый эффект без токсических влияний. Используется также понятие “эффективная доза - 50” (ED50), вызывающая оптимальный терапевтический -эффект у 50% пациентов. Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих средств (группа В) установлены высшие терапевтические дозы. С учетом времени, за которое вводится лекарство, выделяют дозы разовые, суточные, а также курсовые (для лекарств с кумулятивным эффектом). Принцип фармакотерапии заключается в том, чтобы доза поступающего в организм лекарства обеспечивала создание целевой концентрации в плазме. Рациональное дозирование лекарств Для сохранения стабильной концентрации препарата в крови необходимо, чтобы поступающая доза соответствовала количеству лекарства, выводимого за тот же промежуток времени. Такая доза называется поддерживающей. Однако при введении поддерживающей дозы равновесная целевая концентрация установится только через 4 периода полувыведения. Если клиническая ситуация требует более быстрого эффекта, то препарат вводят в начальной дозе, превышающей поддерживающую, это нагрузочная или ударная доза. После достижения результата переходят на поддерживающую дозу. Таким образом, расчет поддерживающей дозы является первостепенной задачей. Скорость введения (Vв) должна соответствовать скорости выведения лекарства, она равна произведению клиренса и концентрации (целевой концентрации): Vэ = Vв = CL*TC. Если желаемая концентрация известна, клиренс у данного пациента определяет скорость введения лекарства, но при биодоступности ниже 100% (или Е<1,0) в расчетную скорость вносится поправка: Vn = Vв/F. Если лекарство назначается через определенные промежутки времени, поддерживающая доза (D) будет равна произведению скорости введения на интервал между введениями: D=Vп * Т. Пример расчета поддерживающей дозы (Holford et al., 1993). Для купирования приступа бронхиальной астмы у больного N. необходима целевая концентрация теофиллипа в плазме 10 мг7л. Если пациент не курит и не имеет сопутствующей патологии, для расчета можно использовать показатель среднего клиренса: 2.8 л/ч/70кг. Так как лекарство вводится внутривенно, его биодоступность равна 100% (Е=1). Необходимая скорость инфузии препарата будет при этом равна ТС*СЕ = К) мг/л* 2,8 л/ч/70кг = 28 мг/ч/70 кг. В 1 мл 2,4% раствора эуфиллина содержится 19,3 мг теофиллина, поэтому скорость введения должна составлять - 28/19,3 =1,5 мл/ч. Если масса больного существенно меньше или больше 70 кг, нужно сделать соответствующие поправки. После купирования приступа астмы может возникнуть необходимость поддерживать полученный уровень теофиллина в плазме с помощью пероральной пролонгированной формы, которую назначают каждые 12 часов. Поскольку биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 96% (F=0,96), скорость введения будет несколько больше и составит: 28 мг/ч / 0.96 = 29,2 мг/ч. Тогда поддерживающая доза будет равна 29,2 мг/ч * 12 ч = 350 мг. Следовательно, для поддержания адекватной терапевтической концентрации теофиллина в плазме необходимо принимать каждые 12 часов но 350 мг препарата. Если используется 8-часовой интервал между введениями, идеальная разовая доза - 29.2 мг/ч * 8 ч=233 мг, если лекарство дают 1 раз в сутки 29,2 мг/ч * 24 ч= 700 мг. На практике значение F для теофиллина может быть опущено из расчетов, поскольку оно близко к 1,0. Зачем нужны объем распределения и время полу выведения? Из вышеприведенного примера видно, что для поддержания средней эффективной концентрации теофиллина не имеет значения интервал его приема. Однако при увеличении времени между приемами растет и размах колебаний концентрации вокруг средней равновесной. При этом возможна ситуация, когда минимальная равновесная концентрация окажется ниже минимальной эффективной, а максимальная выйдет за пределы минимальной токсической. Для определения колебания равновесных концентраций вокруг средней удобно ориентироваться на Т1/2. Так, если интервал между введениями равен одному Т1/2 минимальная концентрация составит 50% от максимальной. Интервал в один Т1/2 (и менее) считается оптимальным для средств с узким терапевтическим диапазоном. Если используются лекарства с продолжительным Т1/2 время достижения равновесной концентрации (4 периода) будет достаточно большим. Когда ситуация требует быстрого эффекта целесообразно ввести нагрузочную дозу, которая быстро повысит концентрацию лекарства в плазме до уровня целевой. Нагрузочная доза рассчитывается как произведение целевой концентрации на объем распределения: TC*Vd. В рассмотренном примере с теофиллином нагрузочная доза будет равна 350 мг(10 мг/л*35 л). Объем распределения в данном случае выступает в качестве фактора, который связывает концентрацию лекарства в плазме с его общим количеством в организме. Как видно из формулы, при вычислении нагрузочной дозы скорость введения в расчет не принимается, считается, что вводимое лекарство распределяется довольно быстро. Однако некоторые лекарства имеют длительную фазу распределения в тканях. И если скорость введения (всасывания) высока по сравнению с распределением, истинная концентрация препарата в плазме в течение некоторого времени будет выше расчетной, что чревато преходящим токсическим действием. Это особенно важно учитывать при введении противоаритмических средств, когда токсические эффекты могут развиться немедленно. Поэтому медленное внутривенное введение (в течение минут, а не секунд) почти всегда предпочтительно. Лекарства с длительной фазой распределения имеют двухфазную фармакокинетику (фазы распределения и элиминации). Фармакодинамика большинства лекарственных средств описывается однофазной моделью, где фаза распределения не учитывается, а скорость элиминации пропорциональна концентрации препарата в плазме. Стратегия целевой концентрации Очевидно, что эффект любого лекарства, в конечном счете, определяется его концентрацией в плазме. В количественном отношении фармакодинамика характеризует зависимость “концентрация - эффект”, а фармакокинетика - связь “доза - концентрация”. Для расчета дозы и интерпретации результатов измерения концентрации в клинике достаточно знать 3 основные фармакодинамические переменные: абсорбция (всасывание), клиренс и объем распределения (а также их производное - период полувыведения) и 2 фармакодинамические: максимальная эффективность препарата и чувствительность к нему ткани (органа). Стратегия целевой концентрации состоит из ряда этапов. 1. Выбор целевой концентрации (ТС). 2. Расчет объема распределения (Vd) и клиренса (CL) на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов, как масса тела и функция почек. 3. Назначение нагрузочной или поддерживающей дозы, рассчитанной с учетом значений ТС, Vd, CL (нагрузочная доза == TC*Vd, поддерживающая доза =TC*CL. а с учетом биодостуиности (F) и интервала введения(Т) = TC*Cl*T / F). 4. Оценка реакции больного и определение концентрации лекарства в плазме. 5. Пересмотр Vd и CL на основе результатов измерения концентрации (при необходимости). 6. Повторение шагов 3-6 в процессе подбора оптимальной поддерживающей дозы. К сожалению, в реальной практике измерения концентрации лекарства в плазме пока недоступны. Поэтому контролировать адекватность дозировки приходится только по клиническому эффекту. Однако преимущества первичного расчета дозы на основе указанного алгоритма несомненны. Конечно, они наиболее актуальны для сильнодействующих лекарств с узким терапевтическим диапазоном или склонностью к кумуляции. Для многих препаратов дозировка осуществляется эмпирически, с учетом рекомендуемых доз. Основные фармакокинетические и фармакодинамические параметры лекарств обычно приводятся в инструкциях к ним, предназначенных для врачей. В любом случае полезно знать период полувыведения лекарства для прогнозирования наступления максимального эффекта и выбора адекватного интервала между изменениями дозы (4 Т) при поддерживающей терапии. Внесение индивидуальных поправок к усредненным фармакокинетическим параметрам Всасывание лекарства в организм в значительной степени зависит от аккуратности больного при выполнении назначений. Если больной дисциплинирован, то причиной низких концентраций лекарства в крови может быть нарушение всасывания в тонкой кишке. Клиренс может меняться, когда у больного имеются серьезные нарушения функции почек, печени или сердца. Хорошим индикатором нарушения функции ночек является клиренс креатинина. Для лекарств, выводимых почками, требуются поправки на клиренс, учитывающие функциональное состояние почек.  Для женщин значение клиренса уменьшается на 10% вычисленного по формуле, т.к. у них меньше мышечная масса, определяющая продукцию креатинина. У тучных больных для расчета следует использовать идеальную массу тела (см. ниже), у тяжело больных - вносить поправку на атрофию мышц. Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения лекарств, элиминируемых печенью. Снижение скорости системного кровотока при недостаточности кровообращения приводит к уменьшению клиренса как за счет печеночного застоя, так и за счет снижения клубочковой фильтрации. На величину концентрации лекарств влияет не только клиренс, но и степень связывания с белками. Снижение уровня альбуминов плазмы при нефротическом синдроме, циррозах, кахексии ведет к уменьшению общей концентрации лекарств (фенитоин, салицилаты, дизопирамид) в плазме. Концентрация лекарств, связывающихся с альфа1-кислым гликопротеином (хинидин, лидокаин и пропраполол), уровень которого резко возрастает при острых воспалительных заболеваниях, может значительно увеличиваться. ^ меняется параллельно величине связывания лекарства тканями. У равномерно распределяющихся лекарств (теофиллин), Vd близок к общему содержанию жидкости в организме, поэтому поправка на объем пропорциональна массе тела. Так, если пациент весит 90 кг, а Vd теофнллина (35 л) дан для массы 70 кг, корригированный объем распределения составит (35 л* 90кг/70 кг) 45 л. Для лекарств, плохо проникающих в жировую ткань (дигоксин, аминогликозиды) у тучных больных при расчете поправки используется не истинная, а идеальная для данного роста масса тела, равная: для мужчин 48+1,1 кг, а для женщин 45+0,9 кг на каждый см роста выше 152 см. У больных с отеками, асцитом, гидротораксом значения объема распределения для аминогликозидных антибиотиков (гентамнцин, тобрамицин) рассчитывают, прибавляя к обычной массе тела объем избыточной жидкости. ^ Организм обладает мощной системой удаления (элиминации) чужеродных веществ (ксенобиотиков), попавших в его внутреннюю среду. К их числу относятся и лекарства. В неизменном виде с мочой экскретируется лишь малая часть препаратов, для этого необходима высокая гидрофильность (растворимость в воде) или матый размер молекул. Большинство же лекарств липофильны (жирорастворимы) и, как правило, сильно связаны с белком, поэтому плохо фильтруются почками. Для того, чтобы вывести эти вещества, необходимо сделать их более водорастворимыми в результате химических превращений -метаболизма. В процессе биотрансформации лекарств участвуют многие из тех ферментов, которые используются в синтезе эндогенных соединений (стероидные гормоны, холестерин, желчные кислоты) или экскреции эндогенных метаболитов (билирубин). Протекающие в ходе метаболических превращений реакции могут быть разделены на две фазы биотрансформации. В фазе I исходное вещество превращается в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы –ОН, -NH или -SH (реакции окисления, восстановления, гидролиза). Если при этом метаболит приобретает достаточную гидрофильность, то легко экскретируется почками. Если нет - подвергается последующей трансформации (II фаза) с помощью реакций соединения (конъюгации) с эндогенными глюкуроновой, серной, уксусной кислотами или аминокислотами. Эти реакции приводят к образованию высокорастворимых соединений, которые легко элиминируются. Большинство лекарств проходят обе фазы биотрансформации последовательно, однако возможна и обратная последовательность превращений. Продукты метаболизма часто фармакологически неактивны или менее активны, нежели исходное лекарство, однако могут иметь и более высокую активность, а подчас - даже вызывать токсические эффекты. Некоторые инертные вещества (пролекарства) в процессе метаболизма превращаются в высокоактивные дериваты, обеспечивающие собственно фармакологическое действие. Главным органом метаболизма является печень, однако ряд лекарств более интенсивно метаболизируются в кишечнике (хлорпромазин, клоназепам). Определенную роль в элиминации играют легкие, кожа, почки. Хотя биотрансформация лекарств может осуществляться путем спонтанных некатализируемых реакций, в большинстве случаев в роли катализатора выступают специфические клеточные белки - ферменты. Многие из них располагаются на липофильных мембранах эндонлазматического ретикулума печени и других тканей. При гомогенизации и фракционировании клетки эти мембраны приобретают вид везикул, названных микросомами. В микросомальной фракции локализованы ферменты-монооксидазы, катализирующие реакции окисления (I фаза). На каждую молекулу субстрата (лекарства) расходуется молекула кислорода, один атом из которой соединяется с субстратом, другой - с водородом. Для реакции необходимо присутствие ферментов: цитохрома Р-450, цитохром Р-450 редуктазы, а также восстанавливающего агента (НАДФ*Н) и молекулярного кислорода. Субстратная специфичность цитохрома Р-450 низка, поэтому он может взаимодействовать с широким кругом липофильных соединений - лекарств. Некоторые вещества при повторном введении могут повышать активность цнтохрома Р-450 путем увеличения скорости синтеза или замедления разрушения. Этот феномен, получивший название индукции, чаше приводит к ослаблению лечебного действия, но, если метаболиты активнее исходного лекарства, индукция может вызывать токсические эффекты. Способностью к индукции обладают барбитураты, рифампицин, противосудорожные средства и др. Некоторые лекарства обладают способностью ингибировать активность ферментов группы цитохрома Р-450 действием, противоположным индукции. Ингибированне цитохрома Р-450 приводит к замедлению метаболизма совместно вводимых лекарств и некоторых эндогенных веществ (тестостеропа), что чаще приводит к усилению их действия. Хотя результат может быть и обратным, если препарат представляет собой пролекарство. К числу ингибиторов микросомальной системы печени можно отнести некоторые антисекреторные средства (циметидин, омепразол), ряд антибиотиков и химиопренаратов, этанол. Феномены индукции и ингибирования цитохрома Р-450 объясняют некоторые важные механизмы взаимодействия лекарств. Конечным этапом метаболизма многих лекарств является их конъюгация с эндогенными соединениями (II фаза). Она осуществляется с помощью ферментов-трансфераз, локализованных в микросомах или в цитозоле гепатоцитов. В качестве эндогенных субстанций могут выступать УДФ-глюкуроновая кислота, ацетил-КоА, глутатиои, S-аденозилметионин и др. Подавляющее большинство конъюгатов неактивны, однако некоторые из них могут быть токсичными, например: ацилглюкурониды неспецифических противовоспалительных средств или N-ацетилат изониазида. Важную роль в регуляции процессов конъюгации играет питание, обеспечивающее поступление эндогенных участников реакции. При недостаточности процессов конъюгации в крови могут накапливаться токсичные продукты I фазы метаболизма. Типичным примером такой ситуации может быть метаболизм некоторых канцерогенов, когда в результате самоиндукции ускоряется их окисление, а конъюгация относительно запаздывает. Этому способствует дефицит эндогенного участника конъюгации - глутатиона. Накапливающиеся в крови продукты окисления (эпоксиды) оказывают токсическое действие. Метаболизм некоторых лекарств существенно изменяется при заболеваниях печени. Эти лекарства даже в обычных дозах могут вызвать интоксикацию у пациента с тяжелым поражением печени. При нарушении печеночного кровотока (портальная гипертензия, недостаточность кровообращения) значительно замедляется метаболизм лекарств, клиренс которых определяется интенсивностью кровотока через печень. Выраженность этих изменений трудно предвидеть и оценить количественно. ^ Общие подходы к лекарственной терапии Перед назначением лекарственного препарата врач в той или иной мере должен дать себе ответ на ряд вопросов. • Есть ли необходимость в назначении лекарств данному больному? • Какова цель лечения? • Какое лекарство является средством выбора для данного пациента? • Какие побочные эффекты при лечении препаратом наиболее вероятны? • Какой должна быть исходная доза, путь введения и режим дозирования лекарства? • Как препарат будет взаимодействовать с другими лекарствами при одновременном использовании? Прежде чем начинать фармакотерапию, следует решить действительно ли она необходима пациенту? Иногда, особенно при легких формах некоторых заболеваний, лекарственное лечение вовсе не требуется, в других случаях оно не оправдано сложившейся клинической ситуацией. Если же применение фармакологических препаратов необходимо, следует четко сформулировать цель лечения и ожидаемые результаты. Общими целями любой терапии являются удлинение жизни и повышение ее качества, профилактика осложнений заболевания, сохранение трудоспособности. При выборе лекарства необходимо стремиться к тому, чтобы оно по характеру лечебного действия максимально соответствовало проявлениям болезни, не влияя при этом отрицательно на сопутствующие расстройства или, что лучше, способствуя их ликвидации. Руководствуясь этим принципом, надо ограничить количество используемых препаратов до минимально требуемого. Немаловажно взвесить потенциальный риск и пользу, которую несет применение данного лекарства у пациента, а также принять в расчет стоимость лечения, качество жизни и переносимость терапии. Выбирая дозу и режим приема препарата следует по возможности учесть многочисленные факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику лекарств, а также и возможные взаимодействия избранного лекарства с другими препаратами. ^ Дозы лекарств, приведенные в фармакопее и справочниках, являются ориентировочными. В реальной практике их приходится корректировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Пол К числу особенностей реактивности женщин следует отнести:
Возраст Для лиц старше 60 лет характерец ряд особенностей.
Эти особенности диктуют необходимость уменьшения средних терапевтических доз на 1/3 - 1/2 от рекомендуемых. Сильнодействующие средства следует применять с чрезвычайной осторожностью. ^
При дозировке лекарств ориентируются на справочные пособия, при отсутствии нужных сведений можно использовать различные алгоритмы, например: - 1/14 дозы взрослого на каждый год жизни ребенка: - доза взрослого * возраст(г) / возраст (г) + 12: - доза взрослого * масса ребенка(кг) / 70. Беременность Трудности терапии связаны с риском для плода иди угрозой прерывания беременности. Важную роль играет здесь ряд факторов. Плацентарный барьер легко проницаем для большинства лекарственных средств, за исключением высокомолекулярных (гепарин) и некоторых высокополярных соединений (тубокурарин, сукцинилхолин). Концентрации препаратов, безопасные для матери, могут оказаться токсичными для плода. Риск неблагоприятных последствий растет с увеличением доз и длительности приема лекарств. Наиболее уязвимый период беременности - первые 12 недель (в этот период не следует применять никаких лекарств). При необходимости назначения какого-либо средства беременным врачу следует обязательно ознакомиться с инструкцией к препарату. Особенная осторожность требуется для лекарств, безвредность которых не доказана опытом длительного использования. По потенциальной опасности использования у беременных лекарства делятся на 4 группы. ^ часто вызывающие врожденные уродства и пороки развития (цитостатики и другие средства, подавляющие рост и деление клеток, андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды, диэтиастильбэстрол, изотретипоин, варфарип, этанол, иигибиторы АПФ), требуют при использовании прерывания беременности. Опасные, с высокой вероятностью пороков развития (большинство противоэпилептических и пероральиых противодиабетических средств, прогестагены и эстрогены), назначаются только в крайнем случае. ^ опасные при наличии предрасполагающих факторов: возраст беременной моложе 17 и старше 35 лет, тяжелые заболевания, требующие длительного и активного лечения, нарушения функции печени и почек (антибиотики группы тетрациклина, аминогликозиды, левомицетин, сульфаниламиды, салицилаты, противомалярийные и противотуберкулезные средства, непрямые антикоагуляпты, некоторые нейролептики, снотворные, антигистаминные, прогестины, эстрогены), можно использовать только при угрозе здоровью беременной, значительно превышающей риск неблагоприятных последствий для плода. ^ при длительном употреблении (этанол, барбитураты, опиаты). Лактация В период вскармливания лекарства могут проникать в молоко и попадать в организм ребенка. Другая опасность фармакотерапии -подавление лактации вследствие побочного действия лекарств. Противопоказаны:
К потенциально опасным средствам относятся: противоэпилептические, пероральные сахаропонижающие средства, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, резерпин, наркотические и ненаркотические анальгетики, бромиды, некоторые нейролептики и транквилизаторы, снотворные, бромиды, алкалоиды спорыньи, теофиллин, налидиксовая кислота, изопиазид, антиаритмики, кортикостероиды, стероидные анаболики. М-холинолитики, некоторые гистаминоблокаторы, непрямые антикоагулянты, амантадин и ремантадин. При использовании этих средств нужна большая осторожность, следует стремиться к минимальным дозировкам и длительности лечения. Кормление ребенка должно совершаться непосредственно перед очередным приемом лекарства. При необходимости длительного лечения или применения противопоказанных средств следует перевести ребенка на искусственное вскармливание. Генетические особенности Изучением генетических особенностей реакции на лекарства занимается фирмакогенетика. Аномальные реакции на различные вещества нередко связаны с генетическим полиморфизмом метаболизма лекарств, который чаще всего реализуются через вариации синтеза ферментов, ответственных за химические превращения того или иного препарата. На практике можно выделить 2 крайние категории (фенотипы) пациентов: лиц с быстрым и медленным метаболизмом данного лекарства. Резко выраженная наследственная недостаточность определенных ферментов получила название ферментопатии. Это состояние встречается относительно редко, однако может вызвать тяжелые токсические реакции при употреблении некоторых лекарств. Существуют фермептопатии, которые не связаны с метаболизмом лекарств, но способствуют медикаментозной интоксикации, и другие генетические варианты фармакологической реактивности организма (печеночная порфирия, злокачественная гинертермия и т.д.). Определенный интерес представляет феномен врожденного снижения реакции на такие лекарственные средства, как: непрямые антикоагулянты, суксаметоний (дитилин), мидриатики, витамин D. Состояние больного Нарушения функционального состояния органов и систем вследствие различных заболеваний оказывают не только количественное, но и качественное влияние на реактивность больного по отношению к лекарствам. В качестве примера можно выделить ряд общих положений. Снижение функций почек или печени предрасполагает к интоксикации, способствуя нарушению метаболизма и экскреции лекарственных средств, особая осторожность необходима при введении средств с потенциальным нефротоксичееким или гепатотоксическим действием. Обезвоживание и истощение приводит к уменьшению объема распределения и способствует повышению концентрации лекарств. Гипоальбумипемия обусловливает снижение связывания лекарств с белками плазмы и повышение их свободной (активной) фракции, что может приводить к усилению действия. • Электролитные расстройства могут резко изменять чувствительность тканей, особенно к карднотропным препаратам, так, гипокалиемия резко повышает риск интоксикации сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами. • Тяжелые нарушения кровообращения повышают чувствительность к лекарствам, угнетающим сердечно-сосудистую и нервную системы, приводят к ослаблению эффектов сосудосуживающих препаратов и кардиотоников и росту их токсических влияний. • У больных с дыхательной недостаточностью седативные средства и опиаты вызывают тяжелое угнетение дыхания. • Повышение функции щитовидной железы ведет к ускорению метаболизма и ослаблению эффекта ряда препаратов. Гипотиреоз замедляет метаболизм и способствует кумуляции препаратов. • При гиперплазии предстательной железы применение холинолитиков или симпатомиметиков может вызвать острую задержку мочи. • Аллергические заболевания способствуют развитию гипериммунных реакций на различные препараты. Курение и алкоголизм индуцируют систему метаболизирующих ферментов: у курильщиков ускорен метаболизм эуфиллина и некоторых других препаратов, у алкоголиков снижена чувствительность к седативным средствам и транквилизаторам, к анестетикам. Биологические ритмы Ритмические изменения физиологической активности организма оказывают существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов. Эффективность и токсичность ряда лекарств может различаться в несколько раз при изменении времени приема в течение суток. Это может использоваться на практике. Примером может служить прием пероральпых кортикостероидов в утренние часы, что соответствует физиологическому максимуму эндогенного ритма и способствует уменьшению вторичного подавления надпочечников. Однако в большинстве клинических ситуаций хронобиологический фактор никак не учитывается. Так, у многих пациентов с гипертонической болезнью ночью АД обычно снижается (в ряде случаев до нормальных значений), между чем гипотензивные средства зачастую назначаются вечером или на ночь, что представляется не только малоэффективным, но иногда и опасным. При назначении лечения следует стремиться к максимальному учету индивидуальных ритмических колебании параметров гомеостаза. ^ В большинстве ситуаний при лечении болезней внутренних органов пациентам назначаются от 2 до 6 и более лекарств одновременно. Насколько адекватен подобный подход к лечению зависит от конкретной клинической ситуации, однако в ряде случаев допускается необоснованное назначение большого количества лекарств одновременно - полипрагмазия. Объективные предпосылки для роста частоты комбинированной лекарственной терапии связаны с увеличением числа сопутствующих заболеваний, особенно у лиц старших возрастных групп, с недостаточной эффективностью монотерапии при ряде широко распространенных болезней, с широким многообразием предлагаемых на рынке лекарств. Растущая необходимость в сочетании лекарств требует тщательного учета их взаимодействия. Выделяют типы такого взаимодействия: фармацевтическое (непосредственное физико-химическое), фармакокинетическое, фармакодинамнческое. Фармацевтическое взаимодействие может возникнуть при смешивании лекарств перед введением в организм. Чаше оно приводит к инактивации лекарств, реже - к образованию токсических субстанций. Такие взаимодействия могут оказаться полезными при использовании лекарств в качестве антиидотов при отравлениях. Препараты могут взаимодействовать друг с другом в процессе всасывания, распределения, метаболических превращений и экскреции. В процессе распределения одни лекарства могут вытеснять другие при связывании с белком, что приводит к повышению концентрации свободной фракции вытесненного вещества. Наибольшее клиническое значение имеют взаимодействия лекарств в процессе метаболизма. Одни средства могут стимулировать или ингибировать метаболизм других. Индукция ферментов происходит медленно, максимальный эффект развивается в течение 7-10 дней и так же долго сохраняется после отмены препарата-индуктора. Ингибирование микросомальных ферментов возникает быстрее - при достижении нужной концентрации лекарства-ингибитора, однако изменение концентрации зависимого лекарства будет определяться длительностью периода его полувыведения (в среднем 4 T1/2). Сопутствующая лекарственная терапия может нарушать почечную экскрецию активного препарата. Все многообразие лекарственных взаимодействий по качественному признаку можно условно объединить в несколько видов. 1. Синергизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования превышает эффект наиболее активного из препаратов: a) аддитивное взаимодействие - общий эффект взаимодействия меньше суммы эффектов каждого из препаратов; b) суммация - общий эффект взаимодействия равен сумме эффектов каждого из препаратов: c) потенциирование - общий эффект взаимодействия больше суммы эффектов каждого из препаратов. 2. Антагонизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования меньше эффекта какого-либо из препаратов: a) частичный антагонизм - приводит к ослаблению действия лекарств; b) полный антагонизм - означает полную взаимную инактивацию лекарств. Как синергизм, так и антагонизм могут быть прямыми и непрямыми. В первом случае взаимодействующие лекарства имеют единую точку приложения, во втором - реализуют свои эффекты через различные механизмы. Взаимодействие лекарств может наблюдаться не только в отношении полезного, но и побочного действии. При комбинировании большого числа лекарств результаты их взаимодействия предсказать практически невозможно, поэтому оправдано стремление к минимизации числа назначаемых препаратов. Вот некоторые из возможных способов:
Сведения об основных взаимодействиях препарата с другими лекарствами можно обнаружить и инструкции к нему или в фармакологических справочниках. ^ Феномен кумуляции Избыточное накопление лекарства в организме, вызывающее побочные, токсические реакции или осложнения. Стабильная поддерживающая доза препарата при достижении равновесной терапевтической концентрации обеспечивает устойчивое содержание лекарства в организме. Однако превышение дозы, колебания скорости инактивации или выведения лекарства могут приводить к избыточной его задержке в организме. Потенциальная опасность кумуляции выше для медленно метаболизируемых и элиминируемых лекарств, препаратов с отсроченным по времени действием, веществ, прочно связывающихся с различными тканями и средами организма. В их число входят: сердечные гликозиды, кордарон, непрямые антикоагулянты, витамины А и D, некоторые барбитураты и другие лекарства с большим периодом полувыведения. Для предупреждения кумуляции при назначении потенциально опасного препарата следует:
Существует понятие функциональной кумуляции - нарастания лечебного или токсического эффекта в отсутствие накопления лекарства. Подобное действие характерно для противоопухолевых средств, некоторых антигипертензивных препаратов, адаптогенов и др. Феномен толерантности Феномен толерантности или привыкания характеризуется постепенным ослаблением действия препарата вплоть до полной утраты активности. При развитии лекарственной устойчивости у микроорганизмов или опухолевых клеток используется термин резистентность (к антибиотикам, химиотсрапевтическим препаратам). Быстрое развитие толерантности после приема одной или нескольких доз лекарства называется тахифилаксией. Этот феномен весьма характерен для эфедрина, нитратов пролонгированного действия. У лекарств с общей точкой приложения или сходным химическим строением нередко наблюдается перекрестная толерантность (антибиотики). Профилактика и преодоление толерантности представляет собой сложную задачу, возможными способами ее решения могут быть:
Феномен рефрактерности Исходная нечувствительность пациента к данному лекарству. Она может быть мнимой, если обусловлена неадекватной дозировкой, лекарственной формой или путем введения препарата, а также антагонистическим взаимодействием с другими средствами. Истинная рефрактериость требует отмены лекарства. Синдром “отмены” Объединяет в себе 2 феномена, возникающих после прекращения длительной (недели, месяцы) фармакотерапии. ^ резкое обострение симптомов болезни, по поводу которых препарат был назначен. Характерен для бета-адреноблокаторов, клофеллина, H2-гистаминоблокаторов, кортикостероидов, снотворных средств - после длительного использования их следует отменять постепенно. ^ чаще наблюдается при терапии гормональными средствами, связан с выпадением физиологической функции, вторично подавленной в процессе лечения. При этом отмечается появление симптомов, ранее не наблюдавшихся при данном заболевании. Типичный пример синдрома - развитие острой недостаточности коры надпочечников при резкой отмене кортикостероидов. Феномен “отрицательного последействия” Усугубление симптомов заболевания, следующее после положительной фазы лечебного действия препарата (пролонгированных нитратов, ингаляционных бета-агонистов). Может наблюдаться при однократном приеме лекарства. Парадоксальный эффект Обострение симптомов заболевания, по поводу которого назначено лечение. Примером может быть проаритмогенное действие антиаритмических средств. Феномен лекарственной зависимости Проявляется ухудшением психического и физического состояния больного при отмене препарата, наиболее актуален для психотропных средств, наркотиков и алкоголя. Для профилактики его возникновения потенциально опасные средства следует назначать по веским показаниям и максимально короткими курсами. ^ 1. Число используемых препаратов следует ограничить до минимально необходимого, нежелательно одновременное назначение более трех лекарств амбулаторно. 2. При комбинировании лекарств-синергистов дозу каждого из них уменьшают в 1,5-2 раза. 3. Желательно максимально упростить режим приема лекарств, отдавая предпочтение препаратам длительного действия. 4. При необходимости длительной терапии следует принять в расчет соотношение “стоимость - эффективность” лекарств и финансовые возможности пациента. 5. Необходимо проинформировать пациента о целях и длительности лечения, ожидаемых результатах, принципе действия назначаемых лекарств, предупредить о возможных побочных эффектах и их распознавании. взаимодействии препаратов с алкоголем, влиянии на вождение автомобиля и т.д. Подробно следует обсудить (и записать!) режим приема препаратов, указать время и способ приема лекарства, действия пациента при вынужденном или случайном пропуске приема. 6. Следует стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей действующей дозой лекарства. 7. Тактика дозирования (постепенное наращивание дозы. ударная с переходом на поддерживающие дозы, стабильная поддерживающая доза, постепенное уменьшение дозы и др.) зависит от специфики используемого препарата и клинической ситуации. 8. При коррекции дозы не рекомендуется увеличивать ее более, чем на 50% от исходной. 9. Адекватная оценка результатов коррекции дозы возможна не ранее, чем через 4 периода полувыведения препарата при условии регулярного приема (необходимо также внести поправку на сроки развития фармакологического эффекта). 10. Отмена некоторых лекарств должна выполняться постепенно (кортикостероиды, бета-адреноблокаторы, клофеллип, Н2-блокаторы). Необходимо предупредить об этом больного. 11. Необходимо сформировать у больного высокую приверженность к назначенному лечению. 12. При отсутствии ожидаемого эффекта следует проанализировать возможныe причины. Причины неэффективности лекарственной терапии 1. Неверно установленный диагноз. 2. Неадекватиый выбор лекарственного препарата (препаратов). 3. Нерациональный или трудно выполнимым режим приема препаратов (слишком частый прием, большое количество лекарств, неудобные лекарственные формы, высокая стоимость лечения и т.д.). 4. Неблагоприятное взаимодействие лекарств; нерациональное сочетание или антагонизм с другими лекарствами, используемыми одновременно для других целей. 5. Недостаточные дозы лекарств. 6. Heгaтивное влияние сопутствующей патологии. 7. Феномены, развивающиеся при длительном приеме лекарств: развитие толерантности (эффект “ускользания”), выраженный феномен “последействия”, синдром “отмены” и др. 8. Низкая приверженность больного к лечению (нерегулярный прием лекарств, преждевременное прекращение лечения, отказ от него, слабоумие и психические отклонения, аггравация к симуляция). ^ Низкая приверженность нацистов к проводимому лечению одна из важнейших причин неэффективности или недостаточной эффективности медикаментозной терапии различных хронических заболеваний. Способы, с помощью которых можно улучшить ситуацию.
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям