Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине icon

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине





Скачать 131.69 Kb.
НазваниеСостояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине
Дата01.07.2013
Размер131.69 Kb.
ТипДокументы
Состояние проблемы имплантантов

на основе ПОС эластомеров в медицине


Горшков А.В.


Медицинское применение синтетических полимеров значительно возросло в последние два десятилетия. В настоящее время полимеры все больше используются для замены дефектных или поврежденных тканей или органов. По данным (1) в период 1971-1980 гг. было проведено 4182 имплантирования искусственных органов или их частей. По этим же данным рост применения полимерных биоматериалов в медицине увеличивается по экспоненте: если в 1972-1976 гг. их применение при имплантации по отношению к общему количеству пересадок искусственных органов, составило лишь 9 – 16 %, то в 1980 г. эта цифра возросла до 37%.

Силоксановые эластомеры и эластичные материалы на их основе стали применяться в медицине более 30 лет назад, после длительного поиска инертного по отношению к организму материала и до сегодняшнего дня они остаются наиболее распространенными полимерами для использования в биомедицинских целях.

Быстрое и широкое внедрение в клиническую практику биоматериалов на основе ПОС эластомеров, несмотря на относительно высокую стоимость (2), обусловлено специфическими свойствами этого класса полимеров: физиологической инертностью, гидрофобностью, относительно хорошей гемо- и тканесовместимостью. Важным преимуществом ПОС эластомеров о сравнению с другими биоинертными имплантируемыми материалами является то, что их консистенция близка к консистенции окружающих тканей.

Одним из первых силоксановых эластомеров, используемых для имплантации, был полидиметилсилоксан. Он не утратил своего значения и в настоящее время, однако неудовлетворительные тромборезистентные свойс-тва получаемых резин ограничивают его применение в эндопротезировании, в частности в сердечно-сосудистой хирургии и ортопедии. Для повышения физико-механических показателей резин и технологических свойств резино-вых смесей на основе полидиметилсилоксанов в них вводят до 1% (мол.) метилвинилсилокси-звеньев.

Замена диметилоксисилокси-звеньев в полидиметилсилоксановом каучуке на 3,3,3 – трифторпропильные значительно снижает склонность таких материало к адгезии тромбоцитов, что, очевидно связано с меньшей поверхностью энергией получаемых резин (17). Такие эластомеры обладают (за счет высокой концентрации в цепи перфторалкильных групп) более высокой химической стабильностью (со сравнению с алкилсилоксанами), сохраняя присуще силоксанам, за счет основной полимерной цепи, ценные свойства.

Введение в боковое обрамление 7-20% (мол).метилфенилсилокси-звеньев не только повышает тромборезистентность, но и значительно улучшает оптические показатели резин. Можно полагать, что материалы на основе модифицированных таким образом силоксановых эластомеров найдут применение для изготовления эндопротезов, длительно контактирующих с кровью.

Биоматериалы на основе высокомолекулярных ПОС эластомеров широко применяются для изготовления клапанов и деталей искусственного сердца, изоляции электрокардиостимуляторов и различных датчиков, имплантируемых на различные сроки в организм протезов молочных желез, артерий, трубок для переливания крови и для аппаратом вспомогательного кровообращения, различных дренажей, шунтирующих систем и катетеров, мягких контактных линз, имплантатов для хирургии отслоения сетчатки глаза, подкожных имплантатов для лицевой восстановительной хирургии, протезы межфаланговых суставов, мужских яичек и мужского полового члена, резервуаров для противозачаточного имплантата (3-4). Для нормального функционирования имплантата в течение всего периода его использования в организме, полимерные биоматериалы должна обладать целым комплексом необходимых свойств, связанных с различными свойствами и функциями протезируемого органа или ткани. Так, сердечно-сосудистая хирургия нуждается в высокопрочных материалах, обладающих гемосовместимыми свойствами, Пластическая хирургия требует создания мягких объемных протезов и материалов, формирующихся непосредственно в организме и имеющих широкий диапазон эластичности.

Для пломбировки протоков поджелудочной железы, окклюзии аневризм, просветов артеривенозных свищей нужны рентгеноконтрастные компаунды, длительно сохраняющие текучесть на воздухе и быстро отверждающиеся в организме. Протезы суставов для ортопедических операций должны иметь высокую прочность на разрыв, изгиб, истирание.

Естественно, что современное применение ПОС материалов настолько широко и разнообразно, что трудно составить единые требования, предъявляемые к ним, не выделяя какие-либо особенности для каждого конкретного случая. В общем виде все требования можно разделить на три группы: 1) совместимость материалов и окружающей среды, в которой он должен функционировать; 2) механические и физические свойства, необходимые для выполнения определенных функций; 3) относительная простота производства.

Рассматривая перспективы использования ПОС эластомеров в пластической хирургии Mullison (4) отмечал, что «весь процесс возникающий после имплантации ПОС биоматериалов, интерпретируется как процесс нормального заживления тканей в стерильной ране». Это наблюдение подтверждает большое число других исследований (5-6). При этом, материал проявляет высокую стабильность при контакте биосредами и тканями организма в течение 2-х лет (7).

Морфологические исследования тканей, окружающих протезы, показали минимальную ответную реакцию организма на имплантацию, которую позволительно считать закономерной физиологической реакцией. После извлечения катетеров через 22 месяца вокруг имплантата обнаружили соединительные ткани в капсуле. При изучении изменения физико-механических показателей катетеров, имплантируемых в брюшную полость собаки, было установлено, что через 2 года прочность при растяжении снижается на 8%, а относительное удлинение на 15 % (7). При имплантации сроком на 11 лет, прочностные показатели резин снижаются на 30%, а степень сшивания – на 50 %.

Анализ золь-фракции образцов, находящихся в организме от 7 до 4000 суток показал нличие в них большого количества липидов и низкомолекулярных силоксанов. По-видимому, наблюдаемое увеличение концентрации низкомолекулярных силоксанов в золь-фракции ПОС вулканизатов, находящихся длительное время в контакте с биологическими тканями организма, обусловлено гетеролитическим разрушением молекулярных цепей каучука, эрозией поверхности имплантата, отрывом от нее микроскопических частиц и попаданием их в ткани внутренних органов. Так, при обследовании группы из 78 пациентов, длительное время подвергавшихся гемодиализу, у 37 % пациентов были обнаружены микроскопические включения материала во внутренних органах. Наиболее часто эти микрочастицы обнаруживают при гистологическом исследовании в печени и селезенке.

При подкожной имплантации (морские свинки) существенные изменения в физико-механических показателях ПОС резин наблюдались только после 300 дней контакта с организмом: условная прочность при разрыве, относительное удлинение и плотность поперечного сшивания уменьшились соответственно на 20, 23 и 20%, так как сопротивление раздиру оставалось практически без изменений (8).

При этом наблюдалось увеличение веса образцов, что обусловлено, как считают авторы, поглощением липидов, количество которых возрастало в течение первых 100 дней имплантации до 0,5%, а затем оставалось практически без изменения. Исследование поверхности ПОС имплантатов длительно находящихся в организме показало наличие на ней минеральных отложений содержащих кальций, фосфор, кремний (9). Особенно сильно кальцифицируется работающие на изгиб подвижные элементы с большой площадью контакта с кровью (10). Такие элементы используются во многих устройствах вспомогательного кровообращения, рассчитанных на длительную напряженную работу. Изучение поверхности имплантируемых материалов после удаления отложений методом электронной сканирующей микроскопии (11) также обнаружело эрозию поверхности, приводящую к образованию на ней глубоких раковин и вмятин. Очевидно, именно такие дефекты являются одной из причин снижения условной прочности и относительного удлинения резин после длительной имплантации.

Из 1400 аортальных шариковых протезов, извлеченных и исследованных in vivov 29 случаях выявлении изменение цвета, веса, твердости и поверхности запирающего элемента клапана (12). Во всех случаях не было отмечено изменений поверхности, если материал не адсорбировал какую-либо субстанцию, которая затем определяла изменение цвета и делала его непрозрачной. При анализе протезов было выявлено наличие свободных жирных кислот, эфиров жирных кислот, холестерина, триглициридов и других соединений. Можно заключить, что адсорбция вызывает существенные структурные изменения в материалах на основе ПОС эластомеров, длительно находящихся в организме, что делает поверхность материалов чувствительной к механическим повреждениям. Причина, которая ведет к тому, что повреждение возникает только на аортальнх шариковых клапанах и никогда не появляется на митральных протезах ясна не полностью. Предполагается, то это связано с окислением липидов кислородом, находящихся в токе крови (13). Важную роль при этом, в инициировании адсорбции белков играет физико-химический состав поверхности имплантата (14).

При этом условии изготовления имплантатов (формование, вулканизация и т.п.) оказывает существенное влияние на процесс адсорбции белковых компонентов биосреды, контактирующей с имплантатом.

Так, например, эластичные контактные линзы, полученные механической обработкой, адсорбируют из слезной жидкости большое количество белка по сравнению с линзами, изготовленными формованием в пресс-форме (18). Полученные авторы объясняют тем, что при механической обработке образуется поверхность с большим количеством дефектов, которые значительно увеличивают площадь поверхности, контактирующей м жидкостью и, соответственно приводит к возрастанию числа мест на поверхности, способных взаимодействовать с молекулами белка.

Весьма существенное значение в стабильности свойств, проявляемых имплантатами на основе ПОС эластомеров при взаимодействии с кровью и биосубстратами имеет уровень низкомолекулярных продуктов, содержащихся в исходном каучуке (циклотри- и циклотетрасилоксаны, остатки катализаторов и стабилизаторов), которые могут мигрировать из полимера в окружающие ткани и вызывать отрицательные реакции организма (19).

Как установлено в (20), при клиническом использовании в востановтельной хирургии композиций на основе низкомолекулярных ПОС эластомеров, наблюдается миграция из полимера, не вошедших в пространственную сетку молекул, в окружающие ткани, что вызывает серьезные осложнения с развитием гранулемы после инъекции полимера.

При имплантации протеза молочной железы было обнаружено проникновение низкомолекулярных фракций через оболочку протеза в организм, приводящее к образованию плотной,, достаточно жестко стянутой капсулы вокруг имплантата (21).

При этом, как показано в экспериментах на животных, были обнаружены соединения кремния в лимфатических узлах через 5 лет после заживления таких протезов (21).

При исследовании методами биохимического и гистологического анализа реакций роговицы кролика при контакте с низкомолекулярными силоксанами было установлено, что через 3-6 дней контакта наблюдается отек эпителия роговицы, причем реакция наиболее ярко выражена для соединений с небольшой молекулярной массой. При этом происходит уменьшение содержания гликогена в эпителии роговицы (22).

В связи с этим, снижение концентрации низкомолекулярных веществ в ПОС эластомерах должно способствовать снижению его токсичности. Так, сообщается о разработке (23) и выпуске ПОС эластомеров (СКТВ-М, СКТН-М, СКТВ-1М, СКТВ-2б и др., предназначенных для эндопротезрования и не содержащих остатков катализатора и каких-либо стабилизирующих добавок. Содержание примесей в каучуках контролировалось хроматографическим, оптическим и спектральным методами.

Однако, высокое качество каучука не всегда однозначно гарантирует чистоту и биоэнертность готового изделия, поскольку эндопротез – продукт сложного многостадийного синтеза из ингредиентов различной степени чистоты и токсичности ( наполнители, антиструктуирующие добавки, вулканизующие агенты и т.п.). Все это и определяет концентрацию и качественный состав соединений выделяющихся из протеза в биосреду после его имплантации.

Из всех материалов на основе ПОС эластомеров, наиболее высокую гемосовместмость имеют полидиметилсилоксаны, не содержащие наполнителя (15). Однако, основным припятствием для использования ненаполненных композиций на основе ПОС эластомеров при изготовлении устройств, контактирующих с кровью являются низкие прочностные показатели получаемых вулканизатов.

В качестве наполнителя силоксановых эластомеров наиболее широко используют тонкодисперсный аэросил [11, c.34], представляющий собой поликремниевую кислоту высокой степени чистоты.

Для улучшения технологических свойств наполненных композиций на основе высокомолекулярных полисилоксанов и физико-механических свойств их вулканизатов в композиции вводят специальные добавки, улучшающие смачивание и распределение аэросила. С этой целью применяют кремнийорганические эфиры пинакона [12, c.39], алкилсилоксаны и силаны [13], эфиры дикарбоновых кислот [14]. Наиболее практическое значение в качестве антиструктурирующей добавки наполненных аэросилом резиновых смесей имеют α,ω- дигидроксиполидиметилсилоксаны [15, c.16].

Для создания резиновых изделий, наилучшим образом отвечающих требованиям эксплуатации, важен правильный выбор агента вулканизации, так как в зависимости от способа вылканизации можно в широких пределах изменять свойства резин на основе одного и того же каучука.

Изделия из высокомолекулярных силоксановых каучуков получают в основном радикальной и аддационной вулканизацией. В первом случае боковые винильные или метильные группы каучука вступают в радикальные реакции с химическими или физическими источниками радикалов (пероксиды, излучение высокой энергии), во втором протекает реакция боковых винильных групп каучука с гидридсодержащим сшивающим агентом).

Для вулканизации композиций на основе диметилметилвинилсилоксанового каучука одними из первых были использованы органические пероксиды, в частности пероксиды бензоила и 2,4-дихлорбензоила, вводимые в композицию в небольших количествах (~2%) в виде 30-40-ной пасты в силиконовом масле. При вулканизации 2,4-дихлорбензоилпероксидом образуется ряд токсичных продуктов (2,4- дихлорбензойная кислота, 2,4-дихлорбензол, формальдегид и др.), которые необходимо удалять. С этой целью на второй стадии вулканизации изделия прогревают при повышенных температурах (обычно 200-250º С) в течение 4-20 ч. Однако при этом резко изменяется окраска готового изделия (от бесцветной до темно-коричневой), причем эффект окращивания усиливается с увеличением содержания наполнителя.

В этом отношении вулканизация силоксановых эластомеров кремнегидридами имеет ряд преимуществ перед пероксидной: отсутствие продуктов разложения вулканизующих агентов, высокие прочностные показатели резин, низкое содержание эстрагируемых из готового изделия веществ, отсутствие запаха и изменения окраски резин при термообработке, хорошая поверхность экструдируемых изделий, возможность в ряде случаев уменьшить продолжительность второй стадии вулканизации [16]. По данным санитарно-химических исследований уровни миграции из резин, полученных этим способом, вдвое ниже, чем из аналогичных пероксидных резин [17 ]. Установлено, что уже после вулканизации в течение 15 мин они превосходят по своим гигиеническим характеристикам резины, вулканизованные в 2 стадии 2,4-дихлорбензоил-пероксидом. Увеличение продолжительности термообработки от 15 мин до 2 ч существенно не влияет на санитарно-гигиенические свойства кремнегидридных резин.

Имеются данные [18] о влиянии способа вулканизации на реакции живых тканей при контакте наполненных аэросилом резин на основе диметилметилвинилсилоксанового каучука. Было установлено, что радиационные резины (доза облучения 20 Мрад) в значительно меньшей степени вызывают отрицательные реакции тканей, чем аналогичные пероксидные (2% бензоилпероксида), что связано с отсутствием в радиационных резинах продуктов разложения вулканизующего агента.

Резины на основе силоксановых эластомеров относительно биоинертны. Как известно[19], катетеры из такой резины были имплантированы в кору головного мозга и брюшную полость собак. После извлечения через 22 мес. Вокруг имплантата обнаружили соединительные ткани в капсуле. При изучении изменения физико-механических свойств катетеров, имплантируемых в брюшную полость собаки, было установлено, что через 2 года прочность при растяжении снижается на 8%, а относительное удлинение – на 15%[20].

Замечено также, что эндопротезы, имплантируемые в организм, со временем изменяют цвет, твердость и массу, что связано с адсорбцией различных веществ, в частности липидов, из окружающих тканей. Методом электронной микроскопии было обнаружено, что более быстрое изменение цвета эндопротезов, изготовленных из отечественного сырья, по сравнению с эндопротезами из «Силастика-372»(США) [21], связано с образованием большого количества микротрещин на поверхности образцов, которые появляются при выделении летучих продуктов разложения вулканизующего агента. В этом отношении резины, полученные по реакции гидросилилирования, могут оказаться более стойкими, поскольку при их вулканизации продукты разложения вулканизующего агента отсутствуют.


Библиографический список


1.Rogny W.S./Rubb. J. 1968.№9.P.73-74.

2.Carson S./Polym.Prer. Amer. Chem.Soc.: Div. Polim. 1976. №17.З.Р. 17-18.

3.Roggendorf E//|J. Biomed.. Mater. Res.1976.№10. P.123-128.

4.Braley S.A.//RUbb. Chem. Techn.1971.№44.Р.333-340.

5.Шумаков В.И.. Егоров Т.Л., Дробышев А.А., Хазен Л.З.// Медицинская техника.1976.№4.С.30-34.

6.Они же//Кардиология.1974 №14 С.120-123.

7. Bernett M.К., Zisman W.A.//Fed. Proc/ Fed. Amer.Soc.Exper.: Biol.1971 №30.Р. 1633-1637.

8.Горшков А.В. Хазен Л.З., Южелевский Ю.А.,Севостьянов В.И.//Медицинская техника.1984. №1.С.39-41.

9. .Braley S.A//Acceptable Plastic Implants Reprint from Modern Trends in Biomechanics. Great Britain: Pade Bros, 1976. P.36-37/

10. Южелевский Ю.А., Лебедева З.С., Федосеева Н.Н., Соколов С.В.//Каучук и резина.1984.№4. С.6-8.

11. Долгов О.Н., Воронков М.Г., Гринблат М.П. Кремнийорганические жидкие каучукаи и материалы на их основе.Л.: Химия, 1975. -112 с.

12. Гармонов И.В. Каучук специального назначения. Л.: Химия, 1976. – 168 с.

13.Гусейн-Заде А.Ф., Нудельман З.Н.// Качук и резина. 1970 №1 С.6-9.

14.Пат.2938007, 1960 г. (США).

15.Фомичева М.М., Тренке Ю.В., Карлин А.В.// Кремнийорганические соединения: Труды совещания. М.:Химия,1966. Вып.5.-54с.

16. Горшков А.В., Хазен Л.З., Копылов В.М.// Кабельная техника.1981. №11.С.5-8.

17. Ланина С.Я., Горшков А.В., Хазен Л.З., Самарина Л.А.//Тезисы докл.V. Всес.симп. «Синтетические полимеры медицинского назначении». Рига: Ин-т механики полимеров А.Н. Латв ССР, 1981. С.36-37.

18.Gifford G.H.//J. Biomed. Mater. Res. 1967. №10. Р.857-865.

19.Agnew W.F.//J. Surg.Res.1962.№2.P. 356-360/

20. Swanson J. W.//J. . Biomed. Mater. Res.1974. №8. Р.357-358.

21. Гаврюшенко Н.С.//Тезисы докл.V Всес.симп. «Синтетические полимеры медицинского назначения» Рига: Ин-т механики полимеров АН ЛатвССР,1981. С.70-71.

22.Rilly W.//Chem. Week. 1981. №18. Р.54-55.

23. Rodney W.A.//J. Biomater.1982. №3. Р.145-149.

24.Платэ Н.А., Валуев Л.И.// тезисы докл.Ш Всес.науч.симп. «Получение и применение иммобилизованных ферментов в научных исследованиях, промышленности и медицине». Л.: Химия, 1980.С.27.

25.Sasaki T., Rather В.D., Hoffman A.J.//Amer.Chem,Soc. Symp. 1976. №31.Р.283-290.

26.Hoffman A.S., Harris C.//Amer. Chem.Soc.Polim. Prepr. 1972.№13. P. 740-742.

27. Ehrlich J.//Polim. Eng.Sci.1975 № 15. Р.281-283.

28.Платэ Н.А., Валуев Л.И.// Тезисы докл. V Всес.симп. «Синтетические полимеры медицинского назначения». Рига: Ин-т механики полимеров АН ЛатвССР, 1981. С.133.

29. Пат.3826678, 1974 г.(США).

30. Пат.102396, 1968 г. (США).

31. Мельникова Г.К., Смагин Е.Н., Захаренко Н.В.,Жигалкина И.Я.//Тезисы докл. V Всес.симп.»Синтетические полимеры медицинского назначения», Рига:Ин-т механики полимеров АН ЛатвССР,1981, С.12-13.

32.Пат.2711383,1977 г.(ФРГ).

33.Пат.102396,1968г. (Великобритания)

34.Пат.3663973, 1972 г.(США).

35.Пат.33350216, 1976 г. (США).

36.Пат.3808178, 1974 г.(США).

37.Swanson J.//Chem.Ind.1981. № 22.P.796-800.

38. Rivi W.//Chem. Business. 1983. №6. Р.35-36.

39.Гербова Л.В., Рушанова И.М. Производство изделий медицинского назначения на основе силоксановых каучуков. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1982.С.5-10.

40.Пат.4001265, 1972 г.(США).

41.Robin K.Chem. Week.1983. № 24. Р.84-85.

42.Пивоваров Н.Н., Багдасарова Т.А. Хирургия отслоек сетчатки с применением силиконовых имплантатов: Метод.реком.М.: Медицина, 1983.-14 с.

43.Багдасарова Т.А..Хирургическое лечение отслоек сетчатки с применением отечественной силиконовой резины: Дис. ...канд.мед.наук: 2.06.78.М.:ВНИИ глазных болезней,1978.

44. Пашинин В.Г., Козлов В.Т., Тарасова З.И., Сафонова Г.В.// Каучук и резина. 1981. №10.С17-20.

45. Пат. 4026843,1975 г.(США).

46. Пат.4026835, 1977 г.(США).

47.Lee C.L..//J. Cell.Plast.1983.V.19.№1.Р.29-33.

48.Schecter L.W.//J.Amer.Surg.1967.№113.Р.846-850.

49.Роскин Г.Е.//Тезисы докл.1V Всес.науч.симп. «Синтетические полимеры медицинского назначения». Дзержинск: НИИ полимеров,1979.С.141.

50.Lee W.//Design News.1981.V.24.P.32-33.

51.Robson J.//Rubb.Plast.News.1981. №7. P/11-13.

52. Swan L.//Chem. Eng./ News.1981. №1. P/23-24.

53.Kojima K.., Imai Y., Masuhara E.//Kubunshi Ronbunshu. №34.P.267-270.

54. Lew O.//Chem.Week. 1982.№1.P.48-49.

55. Burus N.//Mech. Dev.Cardiop. Assist.Proc.Symp. 1971.№58. P.1970-1971.

56. Gurba G., Avad J.Can. France.1972.№1.Р.842-843.

57. Пат.3489647, 1977 г.(США).

58.Davis B.K./Prostaglandis. 1974. №7.Р.393-396.

59.Gdow B//Plast.Design Forum.1981.№24.P.30.

60.Drink P.//Chem.Market.Report.1981. №7. P.17-22.

61.Gadinella T.S. //Res. Comm.Chem.Pathol.Pharmacol. 1974. №7 Р.213-215.

62. Пат.4273902, 1979 г.(США).

63.Пат.3832252, 1974 г.(США).

64.Noefful J.B.//J.Amer. Dental. Assoc. 1968 №76. Р.582-583.

65.Пат.1089009,1967 г.(Великобритания).

66. Шетц М. Силиконовый каучук: Пер. с чешск.Л.: Химия, 1975-192 с.

67. Пат. 4026218, 1974., 4035453, 1975 (США); заявка 2249822, 1972 г. (ФРГ).

68.Новаковская Ж.М., Фролов В.Г., Хазен Л.З.// Кабельная техника. 1981 №8.С.31-32.

69.Mendelson B.//Plast. Rec.Surg. 1977. №59. Р.538-540.

70.Swanson A.B.//Surg. Clinics NortAmer.1968. N48. P.1113-1115.

71.Courtemanche A.D. Tompson G.B.//Plast. Rec.Surg.1968. №41.Р.165-168.

72.Davis P.K.., Jones S.M.//British J. of Plast. Surg.1971. №24.Рю405-406.

73. Пат.1002018, 1965 г. (Великобритания).

74.Вильямс Д.Ф., Роуф Р. Имплантаты в хирургии: Пер.с анг. М.:Медицина, 1978.-552 с.

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconВреферате описаны некоторые факторы влияющие и повышающие остеоинтеграцию стоматологических имплантантов
Повышение остеоинтегративных свойств имплантантов с плазменным гидроксиаппатитным покрытием
Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconАнемии Анемия (малокровие) патологическое состояние, в основе которого лежит уменьшение содержания
Анемия (малокровие) патологическое состояние, в основе которого лежит уменьшение содержания гемоглобина...
Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconОпухоли головного мозга: современное состояние проблемы

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconСовременное состояние, проблемы и перспективы стоматологического образования в республике казахстан

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconДнк-диагностика наследственных заболеваний у детей в Российской Федерации: состояние и проблемы

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconНаучно-практическая конференция «спортивная медицина. Современное состояние, проблемы и перспективы.

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconЭкстремальное состояние организма элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconВысокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза при лечении

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconСовременное состояние онкологии, проблемы и перспективы развития организация онкологической помощи.

Состояние проблемы имплантантов на основе пос эластомеров в медицине iconЭффективность силиконово-гелевых эластомеров при лечении гипертрофических и келоидных рубцов и эритемы,

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы