Иммунологические аспекты предрака и рака молочной железы
|
|
Скачать 377.96 Kb.
|
|
Содержание
Адоптивная иммунотерапия (АИТ).Перспективы развития онкологической иммунологии. Иммуногенетические исследования Специфическая противоопухолевая терапия. Иммитаторы опухолевых антигенов. |
|
Иммунологические аспекты предрака и рака молочной железы. Ю.А. Гриневич, И.О. Пономарёв В 1796 г., Э. Дженнер предложил способ предохранения от оспы, основанный на использовании опыта традиционной (народной) медицины, о приобретении устойчивости части людей к заболеванию оспой, после контакта с больными. В 1881 г. Л. Пастер провёл серию опытов по заражению кур возбудителем куриной холеры, в результате чего птицы приобретали устойчивость к заболеванию этой патологией. Он же сформулировал общие принципы создания вакцин из микробов с ослабленной вирулентностью. Классический научный подход этих авторов «наблюдение – эксперимент - практика», стал основой для появления принципиально нового научно-практического направления – иммунологии. Иммунология – наука об иммунитете, т.е. индивидуальной биологической неприкосновенности организма. Иммунитет является основой поддержания гомеостаза – постоянства клеточной массы, структуры и функций организма. В прошлом приоритетом в развитии иммунологии были исследования и практическое использовнаие их результатов в отношении инфекционных заболеваний, что обосновывалось потребностями практической медицины, в связи с опережающим другие классы болезней уровнями заболеваемости и смертности населения от инфекционной патологии. Параллельно шло накопление знаний. К середине 60-х годов ХХ столетия окончательно сформировалось понятие «неинфекционная иммунология». Новая парадигма иммунологии обоснована тем, что в начале ХХ века удельный вес «острой» патологии, в т.ч. инфекционной, составлял 90%, а хронической – 10%. К концу ХХ столетия ситуация изменилась на прямо противоположную – 90% всей патологии человека составляет хроническая неинфекционная патология (ХНП). В структуре ХНП приоритетными являются проблемы, связанные з заболевание населения злокачественными новообразованиями (ЗН). При удельном весе ЗН среди всех болезней человека 17 – 19%, смертность от них занимает 2-е место после сердечно-сосудистой патологии, а по прогнозам к середине ХХ века, может выйти на 1-е место.Это усреднённые данные, но уже сейчас среди женщин трудоспособного возраста смертность от РМЖ опережает смертность от всех других причин, в т.ч. и сердечно-сосудистых заболеваний. Смертность от ЗН и состояние рождаемости являются основными факторами, определяющими численность населения. Поэтому вопросы, связанные с поражением населения ЗН выходят далеко за рамки узкобиологических и узкомедицинских проблем. История совершила виток «инфекционной иммунологии» к «неинфекционной иммунологии». Достижения иммунологии позволили решить проблему массовых инфекций. В конце ХХ – начале Ххi века приоритет иммунологии обусловлен проблемой ЗН. Поэтому в специальной медико-биологической литературе содержится колоссальное количество публикаций на тему «иммунология и рак», число которых в настоящее время уже не поддаётся количественному учёту. По этой же причине иммунология является научно-практической основой современной теоретической, экспериментальной и практической онкологии и определяет развитие всех без исключения медико-биологических направлений при ЗН – от описания процессов геномики и протеомики, до рутинного использования исследования опухолевых маркеров и иммунологических методов терапии (биотерапии) в онкологической клинике. Междисциплинарная обширность контактов имммунологии с различными «узкими» напрвлениями в ряде случаев затрудняет понимание возможностей и значения иммунологии для онкологии. Во второй половине ХХ столетия достижения иммунологии послужили основой развития трансплантологии. Принципы, сформулированные в понятиях «иммунодепрессия, «иммунологическая толерантность» позволили преодолеть в клинике конфликт между достаточной хирургической и терапевтической техникой при пересадках тканей и органов и реакциями их отторжения организмом. Предтечей иммунологического вала в онкологии стали успехи трансплантологии, которые базировались на использовании в практике иммунодепрессивного подхода. При накоплении клинического материала выяснилось, что при подавлении реакций отторжения пересаженных тканей и органов у реципиентов частота злокачественных новообразований возрастает в 35 – 350 раз. У детей с генетически обусловленными иммунодефицитными состояниями частота ЗН возрастает до 1000 раз. Общей закономерностью иммуностатуса онкологических больных также является иммунодепрессия. Поэтому к середине 70-х годов ХХ века сформировалось убеждение о необходимости иммуностимуляции при лечении онкологических больных. Но уже в начале 80-х годов ХХ столетия стало ясно, что применение иммуностимулирующих препаратов в онкологической клинике может приводить и к стимуляции опухолевого роста. Кроме того, описаны случаи, когда эффекты стимуляции приводили к ускорению злокачественной трансформации предопухолевой патологии. Поэтому иммунологические исследования при ЗН начительно разветвились, появилась серия новых подходов, определяемых терминами «иммунокоррекция», «иммуномодуляция», «иммунореабилитация» и другими. Базовым иммунологическим принципом являются отношения в системе «антиген-антитело». В экспериментальной и клинической онкологии опухоль рассматривается как эндогенный антигенпродуцирующий биологический объект. Исходя из этого на уровне организма должно происходить распознавание опухоли как антигенно чужеродного субстрата. Соответсвенно должна происходить активизация реакций выработки противоопухолевых антител. В реальных условиях этот механизм срабатывает всегда, но процесс «опухолеродный антиген → противоопухолевое антитело → нейтрализация антигена → элиминация из организма» остаётся незавершённым. Сбои в распознавании ассоциированных с опухолью антигенов и приводят к неконтролируемому опухолевому росту. Такую незавершённость реакций противоопухолевой защиты можно объяснить следующим образом. Каждый организм является генетически детерминированным объектом. Совокупность наследственных признаков передаётся по нисходящей вертикали (из поколения в поколение). Это обеспечивает видовую устойчивость. На уровне отдельного организма стабильност поддерживается иммунной системой. Частично опухолевое носительство запрограммировано генетически. При РМЖ это установленные генетические варианты BRCA-1 (впервые выявлен в 1990г.) и BRCA-2 (впервые выявлен в 1994г.). В настоящее время продолжает изучаться вариант BRCA-3. В различных популяциях женского населения вертикальная передача BRCA-1 регистрируется у 5% - 30%. У части из них в процессе онтогенеза происходит активизация онкогенеза. Поэтому от 5% до 10% вновь возникших случаев РМЖ рассматриваются как «наследственный РМЖ». В пересчёте на популяцию частота «наследственного РМЖ» составляет 0,00015 - 0,0002. То есть, далеко не все носители генетических опухолевых мутаций фактически заболевают РМЖ. Для того, чтобы «сработала» генетическая вертикаль в индивидуальном варианте, необходим комплекс условий для активизации экспрессии онкогенов. С точки зрения клинической практики процесс онкогнеза можно объяснить снижением иммунологического резерва. В литературе, посвященной ПР и РМЖ содержится большое число сведений о фактрах риска (ФР). Любой экзо- или эндогенный ФР вызывает неспецифическую или специфическую реакцию иммунной системы. Анамнестически накопленные ФР и/или их патогеннный синергизм предъявляет повышенные требования к резервности иммунной системы. Реакции антиген-антитело «не успевают» за развитием патогенетического сценария. Создаются условия для формирования иммунодефицитных состояний. Фазы инициации и промоции канцерогенеза частично выпадают из-под иммунного контроля, и переходят в фазу опухолевого роста, вначале доклинического, затем проявляющегося клинически. Для РМЖ период доклинической недостаточности противоопухолевого иммунитета занимает в среднем 8 – 12 лет, в самых неблагоприятных случаях – около 2-х лет. То, что потенциально онкогенные участки генетической цепи (наследственные и/или филогенетически мутировавшие) находятся под постоянным иммунологическим надзором, подтверждает факт превышения пограничных значений ряда онкомаркеров не только у больных ЗН, но и при ряде доброкачественных и воспалительных заболеваний, предраковой патологии и у клинически здоровых лиц. То есть, снижение иммунологической резервности под прессингом потенциально канцерогены ФР, приводит к изменению иммунокомпетентности, развитию иммунотолерантности к опухоли, частичной утрате способности формировать специфические иммунологические реакции. Вместе с тем, эти реакции никогда полностью не утрачиваются. Даже в фазе диссеминации опухолевые клетки, попавшие в кровеносное русло, уничтожаются системой противоопухолевой защиты. Онкомаркеры. Определение понятия об онкомаркерах связано с выделением в первой трети прошлого века молекулы хорионического гонадотропина (ХГЧ) человека и последующим установлением связи с хориокарциномой (Асхейм и Зондек, 1928). В последующем ХГЧ выявлен и при ряде других ЗН и неопухолевой патологии. Ещё 15 – 20 лет назад сведения о маркерах опухолевого роста - онкомаркерах (ОМ) имели преимущественно исследовательско-экспериментальный характер. В последнее 10-летие проявлен повышенный интерес к оперделению возможности клинического использования ОМ. Наибольший сектор клинического использования ОМ связан с РМЖ. Используемые в клинической онкологии ОМ подразделяют на следующие классы:
Кроме того, ОМ подразделяют на главные, второстепенные и дополнительные. Следует отметить, что выделенные классы относительно условны, т.к. во всех классах основной является иммунологический принцип: реакция «антиген – антитело», реализуемая in vitro с помощью моноклональных антител. Исследования возможностей использования ОМ при РМЖ проводятся в следующих направлениях. 1. Выделение опухолеспецифических антгенов и антигенных комплексов, с целью получения специфических моноклональных антител. 2. Дифференцировочные антигены – опухолеассоциированные антигены, зависящие от степени дифференцировки (злокачественности) опухоли МЖ, для выбора индивидуальной тактики лечения и прогноза, связанного с лечением. 3. Белки жидкости кист МЖ – продукты дифференцировки эпителиальных клеток МЖ. Определение этих белков позволяет проводить дифференциальную диагностику между цистоаденопапилломой и цистоаденокарциномой. Белки жидкости кист можно использовать для ранней диагностики рецидивов и метастазов РМЖ, поскольку их содержание зависит от стадии болезни и молекулярной массы белков жидкости кист. К настоящему времени при ПР и РМЖ установлены иммунологические реакции для ряда ОМ (табл. 1).
Основной проблемой ОМ является их низкая специфичность. Любой из известных ОМ перекрывает спектр онкологической и неонкологической патологии. Одним из первых ОМ, получивших распространение в практике при РМЖ был МСА. В результате исследований возможностей ОМ при различных локализациях ЗН, выделены ОМ, исследование которых рекомендуется при РМЖ (табл. 2). Овладение методикой исследования ОМ, умение устанавливать показания, правильно интерпретировать получаемые результаты, и принимать на этом основании клинические решния, требует специального обучения онкологов.
Обсуждаются следующие направления использования ОМ: скрининг, диагностика, изменение классификационных критериев при РМЖ, прогноз лечения, иммуномониторинг. Скрининг. Скрининг – обследование населения для выявления лиц с доклинической фазе заболевания. Теоретически использование ОМ в качестве скринингового теста выглядит весьма привлекательным. Однако, в настоящее время нет практически ни одной иммунологической реакции (в т.ч. и среди практически используемых для ОМ), которая обладала бы качествами Ск теста – нозоспецифичностью, локализационной специфичностью, необходимой для Ск точностью. Н  апример, при использовании СА15-3 отмечается корреляция со степенью распространённости процесса (рис 1). Однако, точность крайне низкая – на 1 правильное заключние приходится 66 ложных. Эти характеристики принципиально противоречат основной идее скрининга – выявлению патологии в доклинической стадии или периоде.Использование ОМ для скрининга продолжает интенсивно изучаться. Методики для практического иммунологического скрининга в настоящее время всё ещё отсутствуют. Диагностика. Рецепторы. В 1898 г. П. Эрлих предложил гипотезу, известную под названеим «теория боковых цепей». Согласно этой теории, на поверхности клетки существуют особые структуры – рецепторы, которые не создаются вновь под возникающую ситуацию появления антигена, а имеются постоянно. Согласно этой гипотезе, под влиянием антигена рецепторы клеток продуцируют вещества, названные П. Эрлихом антителами. Антиген соединяется с рецепторными структурами и блокирует выработку антител. Избыток антител, продуцируемых клеткой свободно циркулирует в крови. Приблизительно в одно время с П. Эрлихом, английский хирург J. Beatson, в 1896 г. продемонстрировал на заседании Королевского медицинского общества Англии больную РМЖ, у которой удалось достичь ремиссии при распространённом РМЖ после овариоэктомии. Таким образом, было показано, что некоторая часть женщин при РМЖ чувствительна к гормонотерапии. В дальнейшем это позволило отнести РМЖ в категорию гормонозависимых опухолей. Много десятилетий теория П. Эрдиха считалась «наивной». В наше время вопросы, связанные с клеточной рецепцией имеют первостепенное значение для определения прогноза и выбора тактики лечения больных РМЖ. Конечно, со времени П. Эрлиха знания о клеточной рецепции претерпели значительные изменения, но общая идея рецепции как основы жизнедеятельности клетки уже не кажется наивной. Антителообразующая же функция принадлежит плазматическим клеткам. Так история совершила ещё один причудливый виток от иммунологической гипотезы к клинической практике определения рецепторов при РМЖ при помощи иммунологических методик. Трансформация биологических знаний о клеточных рецепторах, привела к появлению совершенно нового разделы морфологии – иммуногистохимии, в основе которой находится всё та же иммунологическая реакция «антиген-антитело». Закономерности окраски препарата при воздействии на него моноклональными антителами позволяют при светооптической микроскопии сделать заключение о наличии или отсутствии рецепторов в опухоли. Получение информации об особенностях клеточной рецепции позволило получить ответ на кардинальный вопрос об обосновании показаний к выбору терапии (гормональной и цитостатической) при РМЖ. В настоящее время в рутинной клинической практике используется определение рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и экспрессии онкогена HER-2new (синонимы: HER-2, c-erbB-2, c- new). Иммуногистохимическое определение спектра этих рецепторов является основой для принятия решений о выборе метода гормонотерапии при РМЖ, в частности о показаниях к назначению модуляторов сигнальной трансдукции (антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы). Положительная реакция РЭ и РП является основанием для назначения модуляторов сигнальной трансдукции. Кроме того, повышение РЭ и РП является признаком относительно хорошего истинного прогноза (прогноза без лечения). РЭ негативные опухоли имеют худший истиный прогноз, менее чувствительны к гормонотерапии, их отсутствие является критерием лечебного приоритета по выбору цитостатической терапии. При сочетанном повышении экпрессии РЭ и HER-2new эффективность гормонотерапии снижается, но часто высокая экспрессия HER-2new сочетается с РЭ негативным статусом. В последние годы появились сведения о значении показателей HER-2new для выбора типа цитостатиков. При повышении экспрессии HER-2new снижается эффективность адьювантной полихимиотерапии с использованием алкилирующих препаратов, эта ситуация свидетельствует в пользу выбора антрациклинсодержащих схем. Продолжается изучение значения экспресии HER-2new для принятия решений по использованию таксанов. Исследования показаний к объёму лечения, основанные на обследовании ОМ продолжаются в следующих направлениях:
Индекс амплификации. Одним из генетических механизмов канцерогенеза может быть амплификация – дублирование генов, каждый из которых не изменён, но возникший фрагмент генетической цепи является онкогеном. К настоящему времени разработаны тест-системы для практического использования, основанные на монокланальных антителах, позволяющие при светооптической микроскопии определить интенсивность амплификации. Отношение амплифицированные ген/нормальные гены выражается индексом амплификации. Чем выше индекс амплификации, тем активнее экспрессия онкогенов, агрессивнее опухолевый рост, хуже истинный и лечебный пронозы. Учёт показателя индекса амплификации является основанием для принятия решений по интенсификации специального лечения. Продолжает изучаться связь этого показателя с другими ОМ, значение сочетаний для выбора тактики лечения и последующего мониторирования. Классификационные критерии при РМЖ. Определение уровня ОМ стало одним из критериев для установления стадии при РМЖ. Соответственно с установленной стадией изменяется выбор схемы лечения и прогноз. Учёт имуногистохимических данных в TNM-классификации VI пересмотра позволил изменить ряд критериев для установления стадии РМЖ. Иммуномониторинг (ИМ). При регулярном исследовании ОМ определить прогрессирование болезни можно за 4 – 6 месяцев до регистрации метастазов другими известными диагностическими методами. Показания и ритм исследования ОМ несколько меняются в зависимости от клинического этапа лечения. Наиболее обоснованным и целесообразным является использовнаие ОМ при диспансеризации (III клиническая группа). Согласно рекомендаций экспертов ВОЗ исследование ОМ проводится в первый год наблюдения 1 раз в лесяц, 2-й год – 1 раз в два месяца, 3-й год, и в последующем – 1 раз в три месяца. Бессистемное исследование ОМ, или каких-либо других показателей состояния иммунитета у больной РМЖ срвершенно не имет смысла. При проведении ИМ обязательными являются следующие условия:
Следует особо отметить, что динамика индивидуальных иммунологичских показателей является более важным критерием, чем факт однократного повышения ОМ. К сожалению, до настоящего времени типичными ошибками являются бессистемное определение ОМ, переход от одного ОМ к другому, попытки принятия клинических решений на основании повышения ОМ при однократном исследовании. Это формирует ятрогению и приводит к клиническим ошибкам. Нет ОМ «хуже» или «лучше». Имеет значение умение правильно пользоваться принципами ИМ. В настоящее время ИМ позволил существенно изменить принципы диспансеризации в клинической онкологии. От ранее известного подхода «посешение для регистрации уже имеющегося метастаза» диспансеризация перешла на уровень «посещение для определения доклинических предпосылок к возобновлению опухоли». Кроме того, ИМ позволяет перевести ритм диспансеризации больной РМЖ со «среднекалендарного» (посещение через фиксированный промежуток времени) к индивидуальному (время посещения обоснованое личной биологической характеристикой). С    Больная РМЖ (III клиническая группа Диспансерный контроль Известный ранее принцип Есть метастазы Нет метастазов Иммунологические подходы Специальное лечение Иммуномониторинг Стабилизация Отклонения Изменение ритма иммуномониторинга Контроль симультанной патологии (соответственно характеристикам онкомаркера) Иммунопрофилактика, иммунотерапия (деблокирующая, неспецифическая – специфическая, адоптивная и др.)           Стабилизация иммунологических показателей  Сохранение (нарастание) иммунных девиаций Дополнительное обследование   Подтверждение продолжения болезни   истемный ИМ также принципиально изменил третичную профилактику (рис. 2). Рис. 2. Рекомендуемая схема принятия решений при иммуномониторинге. До настоящего времени неизвестны средства, обладающие «абсолютным» профилактическим эффектом у больных ЗН, что связано с общетеоретическими неясностями этиологии ЗН. Применение ИМ позволяет перейти от уровня возобновления специального лечения при появлении метастазов, именно к уровню профилактики их возникновения через систему комплексной фоновой коррекции канцерогенных условий. Ранее понятие «третичная профилактика» в онкологии имело исключительно теоретическое значение. Вхождение в онкологическую клинику иммунологических методов наполнило это понятие конкретным практическим смыслом. Прогноз. В настоящее время понятие «прогноз» имеет разные значения. Появились понятия прогноз болезни (истинный прогноз) – прогноз развития опухолевой болезни без лечения, и прогноз лечения – ожидаемый исход при лечении. Иммунодиагностика позволяет биологически контролировать и обосновывать оба вида прогноза у больных РМЖ. Используемые для этого приёмы крайне разнообразные, что зависит от конкретной клинической ситуации. Впервые в истории онкологии методы иммунодиагностики позволили показать в клинике, что в ряде случаев оба вида прогноза могут совпадать. Например, повышение экспрессии онкогенов, определяемое иммуногистохимически (HER-2 new и/или индекс амплификации) свидетельствует о неблагоприятном истинном прогнозе. Эти же показатели свидетельствуют и о неблагоприятном лечебном прогнозе при неадекватном выборе схемы лечения (например, алкилирующие препараты, модуляторы сигнальной трансдукции) и относительном улучшении лечебного прогноза при выборе схемы в соответствии с иммуногистохимическими данными (антрациклинсодержащие схемы, таржетные препараты). Иммунотерапия. Класссификация методов иммунотерапии (Гриневич Ю.А. с соавт., 1990) А. Активная иммунотерапия I. Специфическая (иммунизация). 1. Неизменёнными аутологичними опухолевыми клетками. 2. Неизменёнными аллогенными клетками опухоли того же гистологического типа. 3. Модифицированными опухолевыми клетками. 4. Растворимыми опухолевыми антигенами. 5. Онкогенными вирусами. II. Неспецифическая. 1. Вакциной БЦЖ и другими микобактериальными препаратами. 2. Corynebacterium parvum и другими бактериальными препаратами. 3. Полисахаридными адъювантами. 4. Интерфероном и индукторами интерферонообразования. 5. Биологически активными факторами тимуса и индукторами эндогенной тимической сывороточной активности. 6. Левамизолом и другими синтетическими иммуномодуляторами. 7. Другими неспецифическими методами активирования противоопухолевого иммунитета. Б. Пассивная иммунотерапия. I. Иммуноглобулинотерапия. 1. Аллогенными или ксеногенными антителами к HLA-антигенам. 2. Аллогенными или ксеногенными противоопухолевыми антиетлами, моноклональными антителами. 3. Конъюгированными с химиопрепаратом или меченными радионуклидом специфическими моноклональными антиетлами против ассоциированных с опухолью антигенов. II. Адоптивная иммунотерапия. 1. Специфическая:
2. Неспецифическая:
Следует подчеркнуть, что несмотря на бурное развитие онкологической иммунологии, предложенная классификация не претерпела принципиальных изменений до настоящего времени. Некоторые рубрикации уточнились и получили дальнейшее развитие, что не изменило принципиальную структуру классификации. Представить, даже кратко, все разделы лечебной иммунологической классификации в объёме одной лекции практически невозможно. Поэтому остановимся на некоторых подходах, имеющих установленное значение в патогенезе опухолевой болезни, разработанных методах иммунотерапии, доступных клиническому использованию у больных РМЖ. Деблокирующая терапия. Одной из закономерностей опухолевого роста является повышение в крови онкологических больных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Это понятие включает белковые фрагменты, состоящие из экспрессированных онкобелков, а также белков, накапливающихся в организме под влиянием опухолевого эндотоксикоза и лечебного экзотоксикоза. Ведущее значение в патогенезе имеют среднемолекулярные белковые фракции, представленнные белковыми фрагментами с большим количеством свободных радикалов. Свободнорадикальная конфигурация этих белков обеспечивает их высокий патогенетический потенциал. Кроме того, среднемолекулярные белки практически не элиминируются из организма естественными системами самоочищения. Нарастание фракций среднемолекулярных белков сопровождается усилением процессов переокисления. При прогрессировании болезни интенсивно нарастаниет интоксикация. В итоге замыкается порочный круг, когда экзо- и эндотоксикоз способствует повышению уровня ЦИК, которые, в свою очередь, способствуют интоксикации и создают условия для прогрессирования опухоли. Кроме того, убедительно доказано, что повышение уровня ЦИК соответствует прогрессированию опухоли при РМЖ, степени её злокачественности, и распространённости процесса в организме (опухолевой массой). Повышение уровня ЦИК свидетельтвует об опухолевом рецидиве, даже до клинических проявлений. После хирургического удаления опухоли отмечается снижение ЦИК (уменьшение опухолевой массы). То есть, исследование уровня ЦИК может использоваться как маркер онкологического радикализма и принятия решений о необходимости адъювантной цитостаттической терапии и контроля её эффективности. Иммунологические методы определения ЦИК хорошо разработаны и известны. При нарастании ЦИК необходимо проведение детоксикации. Трансфузионные растворы в такой ситуации малоэффективы, в лучшем случае дают нестойкий ситуационный результат. Для стабильного снижения ЦИК применяются методы энтеросорбции, гемосорбции, плазмафереза и лимфофереза. Все эти методики также известны, технологии хорошо разработаны и доступны в клинике. Сорбционные методы направленные на снижение уровня ЦИК, обозначаются общим понятием деблокирующая терапия (ДТ). Вместе с тем, эффект от её проведения кратковременный, если она не сочетается с противоопухолевой терапией. Энтеросорбция. В норме у здорового, взрослого, ничем не болеющего человека за сутки через кишечную трубку фильтруется 8 – 12 литров жидкости (без учёта жидкости пищи), из которых 3 – 4 литра составляют пищевариетльные соки и слюна, а 6 – 8 литров – плазменно-сывороточный состав крови. Создание условий по связыванию токсинов в кишечной трубке позволяет эффективно решать проблемы энтеродетоксикации у онкологических больных. Гемосорбция. Заключается в фильтрации крови через специальные сорбционные колонки. Неоднократно показано оседание на сорбенте не только неорганических токсинов (продуктов метаболизма цитостатиков), но и среднемолекулярных фракций белков и опухолевых клеток. П  рименение гемосорбции у больных РМЖ приводит к статистически достоверному снижению уровня ЦИК, при этом количество лейкоцитов не снижается (рис. 3). Начиная с 1986 г., метод гемосорбции используется в некоторых онкологических клиниках Украины (Б.Т. Билынский, Львов, А.П. Кабан, Киев).Плазмаферез. Методика сорбции фракций плазмы. Более эффективна в сравнении с гемосорбцией. Лимфоферез. Методика сорбции лимфы. Технология заключается в дренировании грудного лимфатического протока и пропускании лимфы через сорбент. Применение мтодов ДТ позволяет решить комплекс проблем клинической онкологии:
Применение ДТ безусловно показано больным РМЖ на всех этапах лечения – до начала курса терапии, при проведении терапии (с учётом временных закономерностей фармакодинамики цитостатиков), в межкурсовой период, на этапе диспансеризации (преимущественно энтеросорбция). ДТ выполняется при обязательном мониторировании уровня ЦИК и некоторых других показателей состояния иммунной системы больной РМЖ. Выбор методики ДТ зависит от степени эндотоксикоза, этапа и метода специального лечения, технических возможностей. К сожалению, несмотря на хорошую изученность, многократно доказанную противоопухолевую эффективность ДТ, практическую доступность иммуномониторинга, как минимум определения ЦИК, методы ДТ в клинике у болных РМЖ используются недостаточно. Биологичеки активные факторы тимуса (БАФТ). В 1969 г. И. Ройт введены в иммунологическую практику обозначения Т- и В-лимфоциты. Символ Т происходит от «thymus-dependent system» – тимусозависимая система лимфоидных клеток. В вилочковой железе происходит их созревание, генерация (в корковом слое) и последующее поступление в кровь (из мозгового слоя). Символ В происходит от «bursa-dependent system» - бурсазависимая система лимфоидных клеток. Обозначение В связано с первичным выявлением этого типа лимфоцитов в сумке Фабрициуса у птиц. У млекопетающих, в т.ч. у человека продукция В-лимфоцитов происходит во внетимических структурах иммунной системы. Предполагается, что центральным органом для этих лимфоцитов является костный мозг. По характеру реакций Т и В ситемы обозначаются как «клеточный» и «гуморальный» иммунитет, соответственно. Взаимоотношениям и функционированию этих систем посвящена отдельная специальная лиетратура. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что при раке угнетаются клеточно-опосредованные и не изменяются, или даже усиливаются гуморальные реакции иммунитета. То есть, возникает дисбаланс Т-, В-лимфоцитов и макрофагов, что в клинической практике и характеризуется общим понятием «иммунодепрессия». У  больных РМЖ, по мере увеличения распространения процесса, прогресивно уменьшается количество Т-лимфоцитов, при этом нарастает количество 0 (нулевых)-лимфоцитов (рис. 4).В настоящее время активно обсуждается значение в патогенезе ПР и РМЖ пролактина. Всё более понятным становится значение внегипофизарного синтеза пролактина, что имеет первостепенное значение в поддержании гомеостаза покоящейся молочной железы. Недавно получены данные о том, что генетическое кодирование пролактина происходит в Т-лимфоцитах. В связи с этим вероятным направлением в терапии ПР и РМЖ может стать коррекция диспролактинемических расстройств, и связанной с этим гиперэстрогенизации опосредованно, наиболее вероятно путём коррекции Т-В-лимфоцитарного дисбаланса. Это принципиально новое направление исследований влияния на эндокринную систему, опосредованно через иммунную систему на уровне генетической кодировки отдельных иммунокомпетентных популяций лимфоцитов. В связи с этим, особое значение имеет коррекция Т-лимфоцитдефицитных состояний при ПР и РМЖ. К ранним попыткам иммунотерапии онкологических больных при помощи БАФТ относится трансплантация эмбрионального или неонатального тимуса (Г.Я. Свет-Молавский, 1966). Клинический эффект такой трансплантации – замедление опухолевого роста и увеличение выживаемости больных ЗН. К недостаткам такого подхода можно отнести:
В  настоящее время направление трансплантации ткани тимуса имеет преимущественн исторический и исследовательский интерес. В клинической практике стандартными подходами является использование экстрагированных препаратов БАФТ, таких как тималин, тактивин, тимозин, тимостимулин, вилозен и ряда других, свободных от недостатков тканевой трансплантации. При использовании этих препаратов, а также синтетичеких аналогов, таких как тимоген, кроме увеличения общей 5-летней выживаемости больных РМЖ при III стадии РМЖ с 51,1%±7,5% (без БАФТ) до 78,6%±8,6% (с БАФТ), особенно важной является динамика улучшения результатов по мере увеличения возраста больных РМЖ (рис. 5).С учётом общепопуляционных эпидемиологических закономерностей нарастания заболеваемости РМЖ по мере увеличения возраста, а также нарастания частоты сопутствующей патологии у больных старших возрастных групп, эта закономерность иммунотерапии в ряде случаев становится принципиально важной не только с точки зрения улучшения результатов специального лечения, но также вообще возможности его проведения. Дело в том, что 60% женщин, страдающих ПР и РМЖ в возрасте старше 40 лет, имеют сопутствующую полипатологию, что в ряде случаев является ограничением для проведения специального лечения вообще, или в объёме адекватном онкологической ситуации. При прекращении введений БАФТ, показатели состояния иммунной системы обычно возвращаются к исходным. Поэтому показано проводить иммунотерапию с применением БАФТ пожизненно, в пульсирующем режиме (2-3 мес. – иммунотерапия, 2-3 мес. – перерыв), под контролем показателей иммунограммы соответствующим механизму действия конкретно применяемого препарата. Такое лечение оказывается безальтернативным для болных РМЖ, находящихся в III клинической группе (период диспансерного наблюдения). Второй вариант иммунотерапии БАФТ – в межкурсовой период при адьювантной ПХТ (иммунореабилитация). Противоопухолевый иммунитет и кортикостероидные гормоны. При повышении уровня глюкокортикоидных гормонов коркового слоя надпочечников закономерным является развитие иммунодепрессии. Длительное время взаимоотношения «кортикостероидные гормоны – иммунная система» оставались неясным. Теоретически допускалось, что снижение глюкокортикоидных гомонов коркового вещества надпочечников снимет их депрессивное влияние на лимфоциты, что, в свою очередь, будет способствовать усилению функций иммунной системы и улучшению результатов лечения больных РМЖ. Считалось, что повышение уровня кортикостероидов является плохим прогностическим признаком. С другой стороны, корткостероидные гормоны явялются стартовым звеном ответа при стрессовой реакции, которая характеризуется триадой: атрофия тимуса, гипертрофия коры надпочечников, образование рецидивирующих язв желудка. Больные ЗН подвергаются комбинированному психосоматическому стрссу, усиливающемуся под влиянием специальных методов лечения, и нуждаются в коррекции психологического здоровья. В связи с эволюцией теоретических и экспериментальных данных, происходила клиническая эволюция – от аблятивной к лекарственной адреналэктомии, и далее к ингибиторам ароматазы. При лечении больных РМЖ получили распространение хлодитан и оримитен – ингибиторы эндокринной функции коры надпочечников. Одна из первых схем применения хлодитана при комплксной терапии больных РМЖ была разработана в Институте онкологии ещё в конце 70-х годов прошлого столетия (П.Я.Некрасов, 1979), а обоснование его примененеия с позиций активации эндокринной функции тимуса дано нами (Ю.А. Гриневич, 1983). Ещё раньше в психиатрической практике использовалось противосудорожное средство - хлоралгидрат, впоследствии изъятое из употребления в психиатрии, так как применение препарата приводило к кортикоадреналовой недостаточности. Интерс к хлоралгидрату возобновиля со стороны онкологов. Хлоралгидрат возвратился в клиническую практику при лечении больных РМЖ в 1967г., но уже под названием «аминоглютетимид». Его стали примнять для лекарственной адреналэктомии при распространенном РМЖ. Изучение аминоглютетемида показало, что положительный эффект при РМЖ связан со снижением уровня эстрогенов в плазме крови в результате ингибирования ароматазы, блокадой ароматизации и нарушением превращения надпочечниковых и овариальных андрогенов в этстрогены у женщин в менопаузе. Кардинальным недостатоком аминоглютетемида являлась не только блокада ароматизации, но и подавление ряда других ферментов, участвующих в стероидогенезе, что в клинике требовало его применения под прикрытие кортикостероидов. При этом отмечалась эффективность аминоглютетемида сопоставимая с эффективностью прогестинов и антиэстрогенов. Последующие исследования позволили уточнить особенности выработки андростендиона у женщин в менопаузе, роль P-450 цитохрома. Позже это привело к созданию селективных ингибиторов ароматазы. В настоящее время среди класса модуляторов сигнальной трансдукции заметное место в лечении больных РМЖ занимает группа ингибиторов ароматазы. Эта история прекрасный пример того, как предпосылки теоретической иммунологии, экспериментальные иммунологические исследования и основанные на этом ранние клинические успехи, привели к появлению принципиально новой группы препаратов – ингибиторов ароматазы, и позволили перейти к новому этапу при лечении больных РМЖ. ^ Смысл АИТ заключается в активации эффекторных клеток иммунной системы in vitro, с последующей их инфузией онкологическому больному. Для этого используются различные подходы, представленные в классификации иммунотерапии. Активирование клеток усиливает их цитотоксичность и позволяет повысить противоопухолевую активность других клеток–эффекторов (КЭ). Теоретически возможно получение любого необходимого количества клеток–эффекторов, обладающих противоопухолевыми функциями. При проведении такой терапии разрушение опухолевых клеток происходит под действием различных противоопухолевых клеток–эффекторов - цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных киллерных клеток, макрофагов, с участием медиаторов клеточного иммунитета. ЛАК-терапия. В качестве наиболее перспективного рассматривается использование лимфокинактивированных киллеров (ЛАК). Методика заключается в активации естественных киллерных клеток при инкубации in vitro в присутствии цитокина - рекомбинантного интерлейкина-2 (ИЛ-2). Трансфузия таких клеток больному даёт противометастатический эффект. Такая терапия получила название ЛАК-терапии. В результате ЛАК-биотехнологического процесса решаются вопросы противоопухлевой терапии не опосредованные через выбор известных цитостатиков, а непосредственно собственными противопухолевыми иммунокомпетентными клетками. ЛАК-терапия представляет собой вариант клеточной терапии в онкологии. Это принципиально новый уровень «онкологической иммунологии», который предусматривает не подбор «усреднённых» схем цитотоксической терапии через оценку исследования ОМ, а исключительно индивидуальную заместительную противоопухолевую цитотерапию. В настоящее время в Институте онкологии АМН Украины, в отделе клинической иммунологии отработана технология активации лимфоцитов онкологических больных в присутствии ИЛ-2 и опухолевых клеток, проведено применение в клинике, у больных РМЖ и раком лёгкого. В настоящее время в отделе интенсивно разрабатывается методика иммунологического лечения больных с использованием акцессорных (дендритных) клеток. ^ Можно выделить три основных направления исследований в области онкологической иммунологии:
Первые два направления являются вспомогательными к уже известным методам диагностики и оценки эффективности лечения при РМЖ. Работы в этих направлениях проводятся весьма активно. Ежегодно появляются сообщения о нескольких сотнях новых ОМ, которые при последующей проверке оказываются неперспективными. Цитокины. Продолжают изучаться факторы роста, влияющие на клетки МЖ: - эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста альфа (TGF-альфа), трансформирующий фактор роста - бета (TGF-бета), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1 и IGF-2). Перспективность направления заключается в том, что клетки, не имеющие РЭ и /или РП, подвержены гормональным влияниям через факторы роста. Возможно появление нового типа модуляторов сигнальной трансдукции, с другим принципом биологического действия. ^ . Продолжает изучаться домен CRD-BP (coding region determinant-binding protein), который локализуется вблизи онкогена HER-2/new. Повышение экспрессии зафиксировано при РМЖ и раке толстой кишки. В перспективе CRD-BP может стать ОМ при РМЖ. Основная сложность таких исследований заключается в теоретической нерешённости многих вопросов канцерогенеза, в частности генетического кодирования экспрессии онкобелков, в связи с чем начинает развиваться протеомика, т.е субуровень генетического строения. Кроме того, что особенно важно при РМЖ, гормональный кацерогенез также имеет серию теоретически нерешённых вопросов, что требует продолжения фундаментальных исследований. Поэтому иммунологические исследования являются основой процесса фундаментальных исследований в этих направлениях. ^ Противоопухолевые вакцины. Работы, посвящённые противоопухолевым вакцинам представляют отдельный раздел в онкологической иммунологии. Для изготовления вакцин используют либо собственную ткань опухоли больного (аутовакцина), либо ткань опухоли, аналогичной морфологичекой структуре другого больного (алловакцина). Продолжаются работы по созданию поливалентных вакцин с использованием «смеси» опухолевых тканей из банка опухолей. Для приготовления противовопухолевых вакцин обработка клеточного цитозоля выполняется различными методами: радиологическими, химическими, механическими, бактериальными. Этот подход сохраняет в себе общую идею «инфекционной иммунологии» – тренировку иммунного ответа посредством введения в орагнизм опухолевых клеток с изменёнными антигенными свойствами в сторону гетерогенизации. К сожалению, результаты при противоопухолевой вакцинации в клинике нуждаются в совершенствовании. Интерес к этому направлению продолжает сохраняться, но всё ещё нисит больше экспериментальный, чем клинический характер. ^ Одно из развивающихся направлений иммунотерапии ЗН. Принцип заключается в создании антигенов, которые при введении в орагнизм симулируют несколько модифицированную опухолевую активнсть. При этом, in vivo, происходит активация противоопухолевых клеток-эффекторов. В настоящее время появились первые препараты для лечения больных РМЖ, которые проходят клинические испытания. В качестве перспективы рассматривается их применение и для лечения некоторых форм ПР, в частности пролиферативных форм фиброаденоматозов. Заключение. Итак, за относительно короткий исторический период времени, около 100 лет, иммунология прошла путь от первых теоретических предпосылок, до клинических успехов. Произошло разделение понятий «инфекционная» и «неинфекционная» иммунология. В неинфекционной иммунологии выделился раздел «онкологическая» иммунология. Методы онкологической иммунологии являются основой описания и мониторинга в экспериментальной онкологии. Их роль для диагностики и лечения постоянно возрастает в связи со всё большим переходом изучения канцерогенеза на геномный и протеомный уровни. Иммунологические методы в экспериментальной онкологии наиболее доступны и экстраполируются для практического использования. Достижения онкологической иммунологии в клинической практике очевидны. Неконкретное понятие «иммуностимуляция» к настоящему времени заменено широким спектром иммунологических подходов, каждый из которых имеет свою цель и ожидаемый результат: иммунокоррекция, иммунореабилитация, иммуностимуляция, иммуномодуляция. При РМЖ иммунологически подходы стали базовыми на всех этапах оказания медицинской помощи этой категории больных. Совершенно чётко сформировалось понятие «онкомаркеры». Применение онкомаркеров в клинике обосновано от этапа первичной диагностики до иммуномониторинга на этапе диспансеризации. Иммуногистохимические исследования опухоли при РМЖ являются основой для индивидуального выбора лечебной тактики, обоснования показаний к гормонотерапии, выбора показаний к адъювантной и лечебной ПХТ. Произошли классификационные изменения при РМЖ. Наряду с традиционной оценкой онкологичекой ситуации по системе TNM, стадирование РМЖ происходит с учётом иммуногистохомических данных. Изменились критерии прогноза для больных РМЖ, вследствие учёта рецепторного статуса опухоли и/или экспрессии онкогенов. Уже хорошо изучены и неоднократно доказана эффективность методов деблокирующей терапии, неспецифической иммунотерапии больных РМЖ. Все эти подходы, их выбор и контроль эффективности основываются на биотехнологических и клинических достижениях онкологической иммунологии. Из эксперимента в клиническую онкологию в настоящее время передаётся метод адоптивной иммунотерапии, в частности ЛАК-терапия. Это принципиально новый уровень лечения, который не имеет аналогов среди известных методов специальной терапии в онкологии. Широко развивается биотерапия с применением лимфокинов, дендритных клеток и др. Развивается таржетная терапия, в основе которой также находятся иммунологические принципы выбора и контроля за ходом лечения и биотехнологического проектирования препаратов. При РМЖ используется принцип «онокмаркер – таржетный препарат» Иммуномониторинг с сипользовнаием онкомаркеров позволил перейти при диспансеризации больных РМЖ с уровня «наблюдение для регистрации опухоли» на уровень «контроль для предупреждения продолжения болезни». Активизация предложений иммунологичсеких подходов для клинической онкологии произошла за последние 15 – 20 лет. За этот период времени не произошла смена одного поколения онкологов. В этом состоит основная проблема психологического конфликта между устоявшимися стереотипами лечебной практики ранее известными специальными методами лечения онкологических больных и множеством новых лечебно-диагностических предложений для рутинного использования, основанных на теоретических достижениях общей и прикладной онкологии и генетики. Овладение методами исследования онкомаркеров, проведения неспецифической иммунотерапии, принятие решений по эндокринной, таржетной, известной химиотерапии и рядом других, требуют спецального обучения онкологов. В настоящее время в Украине развивается онкомаммологическая служба. Среди серии мер по её совершенствованию, в Институте онкологии АМН Украины пересмотрены программы подготовки на рабочем месте специалистов онкологов-маммологов. Значительный раздел в обучающих программах посвящён вопросам иммунодиагностики, иммунотерапии и иммунореабилитации при предраковых и раквых заболеваниях молочной железы. Статья опубликована в книге «Вибрані лекції з онкомамології”, Інститут онкології АМН України, 2004. с. 57-72. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям