Гистологический диагноз
|
|
Скачать 270.07 Kb.
|
Злокачественные опухоли: лечение, введениеСовершенствование противоопухолевой терапии - одно из главных направлений фундаментальных и прикладных исследований, сделавших излечимыми некоторые онкологические заболевания, в прошлом смертельные. Выбор мишени лечебного воздействия основан на знании молекулярных механизмов злокачественной трансформации. Быстро растет число вновь открытых биологических лекарственных средств, пригодных для клинического применения. В стадии лабораторного и доклинического изучения находится противоопухолевая вакцинация и генотерапия. Клинические испытания проходит ряд новых противоопухолевых средств, многие их которых обладают ранее не известным механизмом действия. Для клинического применения был официально рекомендован первый препарат, стимулирующий дифференцировку опухолевых клеток. ^ Гистологическая верификация диагноза онкологического заболевания и определение типа опухоли - это исходные моменты для разработки плана обследования и лечения. Гистологическому диагнозу часто свойственна категоричность, однако нельзя забывать и об его ограниченности. Определение подтипа опухоли по ее гистохимическим и иммуногистохимическим свойствам обеспечивает более высокий, чем в прошлом, уровень дифференциальной гистологической диагностики. Помимо подтверждения злокачественности опухолевого роста оно дает информацию, которая способствует правильному лечению. Особенно важны различия между опухолями одного гистологического типа, поскольку именно они определяют выбор того или иного метода лечения. Если же гистохимическое и иммуногистохимическое исследования не удалось провести сразу, целесообразно привлечь более опытного онколога и выполнить повторную биопсию опухоли, чтобы выяснить, не требуется ли иной способ лечения. ^ При планировании лечения принимается во внимание прежде всего стадия онкологического заболевания. Ею определяется не только выбор метода лечения, но и прогноз, что позволяет свести к минимуму неизбежные осложнения. Важность проблемы стала поводом для попыток разработать единые международные критерии стадий заболевания. Стандартного набора исследований, подходящего для всех онкологических больных, не существует. В каждом отдельном случае выбирают те из них, которые позволяют установить тканевую принадлежность первичной опухоли, степень поражения регионарных лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов. Опасность, которую таит в себе любой инвазивный диагностический метод, должна быть оправдана ценностью получаемой информации. ^ Хирургическое вмешательство - радикальный метод лечения локализованных в первичном очаге и местнораспространенных опухолей. Однако более чем у половины больных на момент постановки диагноза распространенность опухоли такова, что одного лишь хирургического вмешательства недостаточно. Следовательно, задача сводится к тому, чтобы выявить больных, излечимых хирургическими методами, и тем самым избавить от напрасного вмешательства остальных больных, в большинстве своем обреченных на рецидив. Радикальная операция возможна в отсутствие отдаленных метастазов и прорастания первичной опухолью окружающих тканей. Для большинства солидных опухолей распространение процесса за пределы первичного очага делает радикальную операцию невозможной. Для того, чтобы грамотно провести предоперационное обследование, нужно быть знакомым с основными путями распространения злокачественных опухолей. Их четыре: - непосредственное прорастание в соседние ткани; - метастазирование по лимфатическим сосудам в регионарные лимфоузлы; - прорастание стенок кровеносных сосудов и гематогенное метастазирование; - прорастание в серозные полости и имплантационное метастазирование. Нередко опухоль распространяется одновременно несколькими путями. Для решения вопроса о целесообразности хирургического вмешательства необходимо определить стадию заболевания на основе данных анамнеза и результатов физикального, лабораторных и инструментальных исследований. Когда решение о хирургическом вмешательстве принято, важно поручить его достаточно опытному хирургу, так как лучшая и часто единственная возможность излечения - это первая операция. Хирурги-онкологи делают все, чтобы уменьшить риск диссеминации опухолевых клеток во время операции. Опухоль подвергают минимальным воздействиям, старательно изолируют от окружающих тканей и как можно раньше перевязывают кровоснабжающие ее сосуды. Большинство солидных опухолей удаляют единым блоком с окружающими тканями. Расстояние от края опухоли до границ резекции зависит в основном от ее гистологического типа. Первоначальный план операции может быть скорректирован в ходе ее выполнения, когда станет очевидной реальная распространенность опухоли. Поскольку внешне здоровые ткани могут быть инфильтрированы опухолевыми клетками, для определения объема операции может потребоваться интраоперационная микроскопия замороженных срезов. Обычно принято удалять и регионарные лимфоузлы. Расширение объема операции за счет удаления других пораженных групп лимфоузлов не оправдано, поскольку не увеличивает выживаемость. Радикальный характер могут носить и операции, направленные на удаление метастазов. Обычно это бывает при медленно растущих опухолях, когда после удаления первичного очага единственным проявлением заболевания оказывается одиночный метастаз. Отсутствие других отдаленных метастазов должно быть подтверждено инструментальными и лабораторными исследованиями, а сам метастаз должен локализоваться в доступном месте. Примерами могут служить метастазы остеогенной саркомы в легкие и метастазы рака толстой кишки в печень. У небольшой части больных удаление таких метастазов обеспечивает длительный безрецидивный период. Хирургическое вмешательство может носить и паллиативный характер. Чтобы выбрать больных, которым пойдет на пользу такая операция, требуются значительный опыт и здравый смысл. Разумное применение хирургических методов при метастатических опухолях способно ослабить симптоматику и улучшить общее состояние больного. Хирургические методы применяются для утоления боли, остановки кровотечения, устранения обструкции полых органов. Например, иссечение опухоли, закрывающей просвет ободочной кишки, существенно облегчает состояние больного даже при наличии метастазов. Однако слишком обширные паллиативные операции чреваты продолжительной госпитализацией, ненужными страданиями и дополнительными финансовыми расходами для больного и его семьи. Современная хирургия - один из компонентов комбинированного лечения злокачественных опухолей, остальные компоненты которого направлены на сокращение объема операции и улучшение ее результатов. Хирург, онколог и специалист по лучевой терапии вместе выбирают наиболее эффективную тактику лечения. Поиски путей комбинированного воздействия на опухоль привели к разработке ряда вспомогательных методов лечения, прежде всего - адъювантной химиотерапии, которую применяют после радикальной операции в отсутствие клинических, рентгенологических и гистологических признаков остаточной опухоли. Ее цель - устранить микрометастазы. Неоадъювантной химиотерапией называют химиотерапию, проводимую перед радикальной операцией. Если неоадъювантная химиотерапия оказывается успешной, она позволяет сократить объем хирургического вмешательства. Примером комбинированного лечения может служить терапия ранних стадий рака молочной железы : вместо радикальной мастэктомии сейчас часто проводят радикальную резекцию молочной железы с облучением ложа опухоли, а затем при необходимости - адъювантную химиотерапию. При некоторых опухолях, когда радикальная операция невозможна, в рамках комбинированного лечения проводят циторедуктивную операцию. Такой подход оказался наиболее успешным в детской онкологии. Примером может служить удаление основной массы нефробластомы ( опухоли Вильмса ) перед началом химиотерапии . У взрослых циторедуктивные операции применяются при раке яичников и лимфоме Беркитга . Возможности и недостатки подобной тактики показывает следующий расчет. Предположим, что опухоль диаметром 10 см, содержащую приблизительно 10 в 12-ой степени клеток, хирургическим путем удалось уменьшить до фрагмента диаметром 1 см. Это означает, что число опухолевых клеток сократилось на 3 порядка, то есть в организме осталось 10 в 9-ой степени опухолевых клеток. После радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии, приведшей к некрозу тканей, может возникнуть необходимость в реконструктивной операции. Восстановление утраченных функций и устранение косметических дефектов благотворно влияют на душевное состояние больного. Использование кожно-мышечных лоскутов и микрохирургической техники наложения сосудистых анастомозов значительно расширило возможности реконструктивной хирургии. К ее помощи прибегают также для укрепления опорных костей, пораженных метастазами. ^ Роль хирургических методов профилактики злокачественных новообразований все более возрастает. К ним прибегают при наследственных опухолевых синдромах и предраковых заболеваниях . Чаще всего используется хирургическое лечение предраковых заболеваний кожи , в частности диспластических невусов и солнечного кератоза . Профилактическая колэктомия может спасти жизнь больным аденоматозным полипозом толстой кишки , синдромом Линча , неспецифическим язвенным колитом . При наличии у женщины многих факторов риска рака молочной железы проводится профилактическая мастэктомия. Поскольку профилактическое вмешательство по объему больше, чем удаление уже существующей опухоли, большинство специалистов рекомендуют прибегать к ней, когда риск заболевания на ближайшие 5 лет оценивается в 20% и выше. При семейном раке яичников рекомендуется профилактическая овариэктомия. При крипторхизме для снижения риска герминогенных опухолей яичка до начала полового созревания проводят орхипексию; если же это не было сделано и время упущено, проводят орхиэктомию. В семьях, страдающих МЭН типа II , для предупреждения медуллярного рака щитовидной железы детям показана профилактическая тиреоэктомия. ^ Как и хирургическое вмешательство, облучение относится к методам местного воздействия на опухоль. В основе лучевой терапии лежит различие в радиочувствительности между клетками опухоли и окружающих тканей. В идеале облучение должно разрушать только опухолевые клетки, не нанося вреда нормальным. На практике обычно довольствуются тем, чтобы лучевое повреждение окружающих опухоль тканей не было слишком тяжелым и необратимым и по возможности не затрагивало жизненно важных органов. Для лечения солидных опухолей чаще всего применяют рентгеновское и гамма-излучение . При дистанционной лучевой терапии источник ионизирующего излучения располагается вне тела больного, при контактной лучевой терапии источником излучения служат капсулы с радиоактивным изотопом, помещаемые непосредственно в ткань опухоли или рядом с ней. Такой способ позволяет сконцентрировать облучение на опухолевом очаге. Контактная лучевая терапия может быть внутриполостной (когда источник излучения помещают в полость органа, как, например, при раке шейки матки и раке влагалища ) и внутритканевой (когда источник имплантируют в опухолевую ткань, например, при раке предстательной железы ). При лечении некоторых заболеваний, например злокачественных опухолей головы и шеи , сочетают дистанционное и контактное облучение. Лучевую терапию планирует и проводит бригада специалистов, состоящая из врача, медицинской сестры, дозиметриста и инженера-физика. Цель - равномерно облучить весь объем опухоли, оберегая прилежащие ткани, - вполне достижима, если имеется грамотный план лечения, основанный на данных КТ, МРТ и других методов лучевой диагностики. Прежде чем приступить к лучевой терапии, проводят ее имитацию пучками излучения низкой энергии. Полученные при этом рентгенограммы воспроизводят дозное поле. Чтобы добиться максимальной эффективности, во время каждого сеанса лучевой терапии больной должен занимать то же положение, что и во время имитации. Суммарную дозу облучения обычно дробят на отдельные фракции, например, по 1,8-3 Гр /сут пять раз в неделю в течение 5-8 нед. Фракционирование расширяет терапевтический диапазон и повышает эффективность лучевой терапии, по-видимому, за счет лучшей репарации нормальных клеток, регенерации поврежденных тканей и оксигенации участков опухоли, ранее находящихся в условиях гипоксии . При ускоренном фракционировании используют более высокие суточные дозы, а продолжительность курса сокращают. Этот режим сопряжен с более тяжелыми ранними осложнениями, однако может оказаться полезным при быстро растущих новообразованиях, например злокачественных опухолях головы и шеи . При гиперфракционировании используют меньшие разовые дозы, но облучение проводят несколько раз в сутки, таким образом, общее число сеансов увеличивается. Полагают, что эта мера повышает эффективность лечения некоторых опухолей. Излучение подводится к опухоли через несколько входных полей, каждое из которых облучается своим источником. Это позволяет распределить лучевую нагрузку на нормальные ткани и свести к минимуму дозу облучения, поглощаемую жизненно важными органами. С увеличением числа полей облучения возрастает и объем облучаемых нормальных тканей, но повреждаются они в меньшей степени. Радикальная лучевая терапия в качестве самостоятельного метода лечения применяется при ранних стадиях лимфогранулематоза , некоторых лимфомах , некоторых злокачественных опухолях головы и шеи , при ранних стадиях рака предстательной железы , опухолях женских половых органов , опухолях ЦНС и некоторых злокачественных опухолях кожи . Кроме того, лучевая терапия широко применяется в рамках комбинированного лечения. Так, при плоскоклеточном раке заднепроходного канала на смену хирургическому вмешательству сейчас пришло сочетание лучевой и химиотерапии. В комбинированном лечении рака молочной железы лучевая терапия играет не менее важную роль, чем органосохраняющая операция. Лучевая терапия может носить и паллиативный характер. Облучение костных метастазов применяют для устранения боли и укрепления опорных костей с целью предотвращения патологических переломов, облучение внутримозговых метастазов - для смягчения симптоматики и профилактики неврологических осложнений. К облучению прибегают при сильных кровотечениях , упорной висцеральной боли , обструкции полых органов . При паллиативной лучевой терапии, как правило, применяют более низкие дозы облучения, чем при радикальной. В результате больные в меньшей степени страдают от ранних осложнений. Лучевая терапия используется и как средство неотложной помощи при осложнениях онкологических заболеваний, в частности при сдавлении спинного мозга метастазами, обструкции дыхательных путей, синдроме верхней полой вены . Принцип лучевой терапии заключается в подведении к тканям энергии, которая в итоге повреждает биологические структуры. Поглощенная доза излучения измеряется в грэях : 1 Гр соответствует поглощению 1 Дж энергии одним килограммом ткани. Ранее использовалась другая единица - рад , эквивалентная 0,01 Гр(1 Гр= 100 рад). Одна и та же доза излучения уничтожает постоянную долю клеток, но не одинаковое их число. При высоких дозах зависимость доли выживших клеток от дозы описывается экспоненциальной функцией и в полулогарифмических координатах имеет вид прямой линии. При низких дозах кривая выживания носит криволинейный характер, что, по всей вероятности, обусловлено репарацией поврежденных клеток. Главная внутриклеточная мишень ионизирующего излучения - ДНК. Под действием излучения образуются свободные радикалы (в частности, кислородные радикалы ), которые повреждают клеточные структуры, особенно ДНК. Разрыв обеих ее цепей считается критическим повреждением, ведущим клетку к гибели. Гибель может наступить в течение ближайших часов или только после очередного митоза - это явление известно как митотическая гибель. В обоих случаях происходит запуск апоптоза (запрограммированной гибели) как опухолевых, так и нормальных клеток. Быстро обновляющиеся нормальные ткани, в частности слизистая кишечника, костный мозг и эпидермис, особенно чувствительны к ионизирующему излучению. Лучевое повреждение этих тканей проявляется быстро. Напротив, в медленно обновляющихся тканях лучевое повреждение развивается гораздо позже, а иногда - только после дополнительного болезнетворного воздействия. Например, лучевое повреждение длинных трубчатых костей может проявиться одним лишь замедленным срастанием переломов. Радиочувствительность как опухолевой, так и нормальной ткани отчасти зависит от действенности механизмов репарации. Клетки нормальных тканей обычно восстанавливаются полностью через 4-6 ч после облучения. Кроме того, на радиочувствительность влияет концентрация кислорода в тканях, от которой зависят вызванное облучением образование свободных радикалов и их концентрация. В состоянии гипоксии ткани относительно устойчивы к облучению: для гибели клеток при этом требуется в 2-3 раза большая доза облучения. Поэтому скудно васкуляризованные центральные области крупных опухолей плохо поддаются лучевой терапии. ^ Лучевая терапия вызывает ранние и поздние осложнения. Ранние осложнения возникают во время или сразу после облучения из- за нарушения регенерации быстро обновляющихся тканей. Они разрешаются самостоятельно и обычно не препятствуют проведению лучевой терапии в запланированном объеме. Ранние осложнения бывают системными (как, например, утомляемость ) и местными. Среди местных чаще всего встречается поражение кожи - от эритемы до отслойки эпидермиса и мокнущих эрозий . Облучение живота и таза сопровождается желудочно-кишечными нарушениями: тошнотой , рвотой , дисфагией , поносом ; облучение головы и шеи - ксеростомией и воспалением слизистой рта и глотки . Выраженное угнетение кроветворения с лейкопенией , тромбоцитопенией и анемией обычно наблюдается лишь при облучении значительного объема костного мозга. Если ранние осложнения становятся слишком тяжелыми, курс лучевой терапии можно на время прервать для восстановления нормальных тканей. Поздние осложнения возникают через много месяцев или лет после завершения лучевой терапии. Именно ими определяется максимальная доза облучения. Частота поздних осложнений возрастает по мере приближения к предельным дозам, переносимым нормальными тканями. Поздние осложнения не разрешаются сами по себе, наоборот, они склонны со временем прогрессировать. Их развитие никак не связано с наличием и тяжестью ранних осложнений лучевой терапии. Патогенез, как полагают, связан с разрушением эндотелия или исчерпанием запаса стволовых клеток в здоровых тканях. В табл. 86.1 приведены дозы облучения, переносимые нормальными тканями человека с приемлемой частотой поздних осложнений (то есть не более чем у 5% больных в течение 5 лет после завершения лучевой терапии). Продолжительность восстановительного периода в нормальных тканях зависит от числа сохранившихся стволовых клеток . Кроме того, скорость восстановления и тяжесть побочных эффектов лучевой терапии зависит от объема облученных тканей. Если в облученных тканях не осталось стволовых клеток, а замещения за счет окружающих тканей не происходит, лучевые повреждения будут сохраняться долго. Поздние лучевые реакции никак не зависят от ранних и возникают несмотря на восстановление после острого поражения. Лучевая терапия оказывает мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие. Она сопряжена с повышенным риском вторичных лейкозов и солидных опухолей . Сроки их возникновения наиболее полно прослежены у больных лимфогранулематозом , достигших после лучевой терапии длительной ремиссии. Вторичные лейкозы возникают уже в первые несколько лет, однако средний срок возникновения вторичных солидных опухолей превышает десятилетие. Риск вторичных опухолей у больных лимфогранулематозом зависит от суммарной дозы облучения, применения других методов лечения, возраста и пола. У женщин он выше за счет вторичного рака молочной железы , возникающего после облучения мантиевидного поля. В табл. 396.4 приведены данные об осложнениях лучевой терапии, развивающихся в течение 5 лет после нее. Приведенные цифры весьма приблизительны: риск и тяжесть лучевых поражений зависят от объема облучаемых тканей, общей дозы, разовой дозы и продолжительности облучения. Кроме того, молекулярно-клеточные нарушения, вызванные облучением, могут постепенно прогрессировать, поэтому для оценки после облучения необходимо длительное наблюдение. ^ Химиотерапия - основной метод лечения диссеминированных опухолей. Для многих опухолей к настоящему времени удалось разработать схемы радикальной химиотерапии ( табл. 86.2 ), при других она применяется в качестве паллиативной меры, нередко существенно продлевающей жизнь. К сожалению, некоторые весьма распространенные солидные опухоли почти не чувствительны к современным противоопухолевым средствам. Важная роль принадлежит химиотерапии и как составляющей комбинированного лечения. В табл. 86.2 перечислены опухоли, при которых эффективна адъювантная химиотерапия. Радикальная и паллиативная химиотерапия обычно проводится в виде нескольких курсов. Часто бывает нужно оценить эффективность лечения задолго до его завершения. Своевременно прекратив неэффективное лечение, можно прибегнуть к резервным схемам химиотерапии или, по крайней мере, избавить больного от напрасных страданий, связанных с побочными эффектами. Эффективность лечения оценивается путем пальпации поверхностных новообразований или методами лучевой диагностики. Можно воспользоваться и косвенными признаками, хотя такая оценка наименее желательна. Для оценки эффективности химиотерапии и сравнения между собой разных схем используются стандартные показатели. Под полной ремиссией понимают исчезновение всех признаков онкологического заболевания. Под частичной ремиссией понимают уменьшение суммы произведений двух взаимно перпендикулярных диаметров всех измеряемых образований более чем на 50%; при этом не должно быть ни разрастания старых, ни появления новых очагов опухолевого роста. О стабилизации говорят при сохранении всех измеряемых образований в неизменном виде. Прогрессирование заболевания означает появление новых образований либо увеличение суммы произведений двух взаимно перпендикулярных диаметров всех измеряемых образований более чем на 25%. Иприт , примененный в качестве боевого отравляющего вещества во время Первой мировой войны, как выяснилось, вызывает гипоплазию костного мозга и лимфоузлов. Этим наблюдением было положено начало современной химиотерапии. В начале 40-х гг. Гилмен в Йельском университете первым применил хлорметин (азотистое производное иприта) для лечения лимфомы . Чуть позже Фарбер в Гарвардском университете впервые добился ремиссии острого лейкоза у ребенка, применив аминоптерин (4-аминоптероилглутаминовую кислоту), антагонист фолиевой кислоты. В 1955 г. химиотерапии была впервые подвергнута солидная опухоль - хориокарцинома . В 60-х гг. были разработаны полихимиотерапевтические схемы для лечения острых лейкозов у детей и лимфогранулематоза . С их помощью была доказана возможность излечения большой доли больных с чувствительными к химиотерапии опухолями. ^ Эффект противоопухолевых средств зависит от их дозы ( рис. 86.3 ). В низких концентрациях они почти не оказывают цитотоксического действия, по мере увеличения концентрации убивают все большую долю опухолевых клеток (прямолинейный участок), в высоких концентрациях цитотоксическое действие перестает нарастать, и кривая доза-эффект выходит на плато. Нормальные клетки тоже чувствительны к цитостатикам , но кривая доза-эффект для них сдвинута вправо ( рис. 86.3 ). Величина этого сдвига соответствует терапевтическому диапазону препарата. У многих цитостатиков он весьма узок, что затрудняет их применение. Побочное действие препарата на нормальные ткани, препятствующее повышению его дозы, называют дозолимитирующим. Предельную дозу препарата, которую еще можно ввести, не вызвав этого побочного действия, называют максимальной переносимой дозой. Среди нормальных тканей к цитостатикам наиболее чувствительны те, которые быстро обновляются, например, костный мозг и слизистая ЖКТ. Для разработки схем химиотерапии особенно важен интервал доз, в пределах которого кривая доза-эффект носит прямолинейный характер. У алкилирующих средств эта кривая, как правило, поднимается круто: увеличение дозы на порядок и более сопровождается резким усилением цитотоксического действия. Напротив, у фазоспецифических препаратов , в частности у антиметаболитов , кривая доза-эффект пологая, и увеличение дозы препарата не приводит к существенному усилению его действия. Однако эффективность фазоспецифических препаратов можно повысить путем увеличения времени введения. При этом возрастает доля опухолевых клеток, вступивших в митотический цикл и, следовательно, ставших чувствительными к цитотоксическому действию. Такие препараты часто называют схемозависимыми. Способность химиотерапии устранять опухолевые клетки, не нанося смертельных повреждений организму, обусловлена избирательностью действия цитостатиков , природа которой до конца не ясна. Решающее значение имеют различия между опухолевыми и нормальными клетками в кинетике пролиферации, метаболизме и подверженности апоптозу . Большинство противоопухолевых средств являются индукторами апоптоза. Алкилирующие средства , аналоги пуринов и пиримидинов и ингибиторы ДНК-топоизомераз вызывают повреждение ДНК. В ответ на повреждение ДНК клетка может задержаться в двух контрольных точках митотического цикла: при переходе от периода G1 к периоду S и при переходе от периода G2 к митозу. Задержка в периоде G1 отчасти опосредуется белком-супрессором опухолевого роста р53 , который запускает синтез белка р21(CIPI) - ингибитора циклинзависимых киназ. При задержке в периоде G1 клетка получает возможность провести репарацию ДНК до начала ее репликации, а при задержке в периоде G2 - до начала митоза. Если репарации ДНК не происходит, запускается апоптоз (опосредуемый белком р53 или иными механизмами). ^ Антиметаболиты оказывают цитотоксическое действие, замещая близкие им по структуре естественные субстраты в биохимических реакциях. Это фазоспецифические препараты , действующие главным образом в периоде S. Среди них много аналогов нуклеозидов, которые встраиваются в ДНК или РНК, тем самым подавляя синтез нуклеиновых кислот. Другие антиметаболиты ингибируют ферменты, участвующие в биосинтезе нуклеотидов. ^ Алкалоиды розового барвинка - винкристин и винбластин были выделены из растения Саtharanthus roseus. Новое полусинтетическое производное винбластина названо винорельбином . Это фазоспецифические противоопухолевые средства, действующие преимущественно во время митоза. Связываясь с тубулином, они останавливают сборку микротрубочек. Паклитаксел и доцетаксел относятся к таксанам . Первый получают из коротколистного тисса ( Taxus brevifolia ), а второй синтезируют из не обладающего цитотоксичностью алкалоида ягодного тисса ( Taxus baccata ). Ягодный тисс распространен значительно шире, чем коротколистный. Таксаны препятствуют разборке микротрубочек. Дозолимитирующее побочное действие винкристина - нейротоксичность, которая проявляется сенсорной и вегетативной нейропатией . При продолжительном лечении возможна моторная нейропатия. Легкая нейропатия обычно разрешается после отмены препарата. Другой побочный эффект винкристина - синдром гиперсекреции АДГ . Угнетение кроветворения этому препарату обычно не свойственно. У винбластина и винорельбина , напротив, основным побочным эффектом служит гипоплазия костного мозга; нейротоксическое действие они оказывают реже винкристина. Инфузия паклитаксела и доцетаксела может вызвать аллергические реакции, в том числе на растворитель ( Кремофор EL , Твин-80 ). Предотвратить их можно с помощью глюкокортикоидов . Паклитаксел, кроме того, вызывает атипичную боль в груди , брадиаритмии (особенно АВ-блокаду ), в редких случаях - более тяжелое поражение сердца. Дозолимитирующее действие обоих препаратов - угнетение кроветворения . К тому же оба препарата часто вызывают нейропатию и алопецию . ^ Во время транскрипции и репликации наряду с разделением цепей ДНК должно происходить и раскручивание спирали. Для этого нужны ДНК-топоизомеразы - ферменты, которые сначала вносят, а затем устраняют разрывы в одной или обеих цепях ДНК. Вещества, ингибирующие ДНК-топоизомеразы, обладают противоопухолевой активностью. Ингибитор ДНК-топоизомеразы I - камптотецин , выделенный из кустарника семейства ниссовых Camptotheca accumitata , послужил прототипом для 9-аминокамптотецина , топотекана и иринотекана , проходящих клинические испытания. Некоторые из самых популярных противоопухолевых средств, а именно эпиподофиллотоксины и антрациклины , представляют собой ингибиторы ДНК-топоизомеразы II. Они угнетают ее способность устранять разрывы, что приводит к фрагментации ДНК и неминуемой гибели клеток. Ингибиторы ДНК-топоизомеразы II вызывают вторичные лейкозы . Это тяжелое осложнение противоопухолевой химиотерапии впервые было замечено при использовании эпиподофиллотоксинов, а впоследствии и антрациклинов. Острый миелоидный лейкоз , вызванный эпиподофиллотоксинами , возникает в течение 3 лет после завершения лечения и сопровождается аберрацией в сегменте 11q23. Он наблюдается с частотой свыше 5%, которая зависит от дозы препарата и режима введения. Частота вторичных лейкозов, вызванных антрациклинами , намного ниже. См. BM-26 . Эпиподофиллотоксины этопозид и тенипозид - это полусинтетические производные природного подофиллотоксина , который был выделен из подофилла щитовидного ( Podophyllum peltatum ). Дозолимитирующее побочное действие обоих препаратов - лейкопения , достигающая максимума примерно через 14 сут. Внутривенное введение этопозида и тенипозида сопровождается лихорадкой , артериальной гипотонией , бронхоспазмом и, изредка, анафилактическим шоком . Для снижения риска этих побочных эффектов препарат вводят медленно, на протяжении 1 ч. К антрациклинам относятся доксорубицин , даунорубицин и идарубицин , а также применяемый за пределами США эпирубицин . Антрациклины не только угнетают ДНК-топоизомеразу II, но и подвергаются одно- и двухэлектронному окислению. В результате образуются свободные радикалы , в частности гидроксильные, обладающие высокой цитотоксичностью. Эти препараты оказывают токсическое действие на костный мозг и ЖКТ. Им свойственно мощное кожно-нарывное действие: при попадании препарата во время в/в инфузии в подкожную клетчатку и другие ткани возникает некроз , для излечения которого может потребоваться аутотрансплантация кожи. Антрациклины метаболизируются в печени, поэтому при гипербилирубинемии необходимо снижение дозы. При длительном лечении антрациклинами по мере увеличения общей дозы препарата проявляется их кардиотоксическое действие: развивается неизлечимая дилатационная (доксорубициновая) кардиомиопатия . Ее риск высок у больных, получивших доксорубицин или даунорубицин в общей дозе свыше 500-550 мг/кв.м. Одновременное применение циклофосфамида и предшествующее облучение грудной клетки снижают максимальную переносимую общую дозу антрациклинов. Кардиомиопатию можно предотвратить с помощью комплексобразующего средства - дексразоксана . На эффективность химиотерапии этот препарат, по-видимому, не влияет, хотя строгих доказательств пока нет. Дексразоксан рекомендуют назначать после того, как общая доза антрациклина достигнет 300 мг/кв.м. Митоксантрон относится к антрацендионам и по структуре близок антрациклинам . Он реже доксорубицина вызывает дилатационную кардиомиопатию, но ее риск все же сохраняется при общей дозе свыше 125 мг/кв.м. Кроме того, препарат сильно угнетает кроветворение. Дактиномицин в настоящее время имеет ограниченное применение; препарат угнетает кроветворение и обладает токсическим действием на ЖКТ. Как выяснилось из исследований лаборатории Разина, ДНК-топоизомераза II ядерного матрикса находится в местах прикрепления петель ДНК к матриксу и служит катализатором рекомбинации петель. Наблюдается колокализация мест частого разрыва хромосом и мест прикрепления петель ДНК к матиксу см. ПЕТЛИ ДНК: ВЫРЕЗАНИЕ ТОПОИЗОМЕРАЗОЙ II ИЗ ЯДЕРНОГО МАТРИКСА ^ Это одни из самых широко используемых противоопухолевых средств. Большинство алкилирующих средств, обладая двумя алкильными группами, образуют перекрестные сшивки цепей ДНК, приводящие к разрывам цепей и гибели клетки. Алкильные группы присоединяются прежде всего к атому азота в седьмом положении или к атому кислорода в шестом положении молекулы гуанина, а также к атомам азота и кислорода молекул аденина и цитозина. Алкилирование ДНК происходит в любом периоде клеточного цикла, поэтому алкилирующие средства считаются фазонеспецифическими. Однако делящиеся клетки наиболее чувствительны к повреждающему действию алкилирующих средств. Кроме того, алкилирование ДНК оказывает мутагенное и канцерогенное действие. Применение алкилирующих средств чревато тяжелыми отдаленными последствиями - нарушениями сперматогенеза и оогенеза , вторичными лейкозами . После лечения лимфом и лимфогранулематоза алкилирующими средствами у мужчин наблюдается азооспермия , нередко необратимая. Тяжесть этого осложнения, по-видимому, зависит от дозы препарата. У женщин алкилирующие средства вызывают аменорею и бесплодие . Вероятность восстановления менструального цикла находится в обратной зависимости от возраста больной и общей дозы препарата. Вторичные лейкозы - другое отдаленное осложнение лечения алкилирующими средствами. Вторичные острые миелоидные лейкозы наблюдаются примерно у 2% больных, получавших полихимиотерапию по поводу лимфогранулематоза или лимфом . Сочетание химиотерапии с лучевой терапией повышает частоту этого осложнения. Вторичные лейкозы возникают также после химиотерапии миеломной болезни и рака яичников . Не все алкилирующие средства вызывают вторичные лейкозы с одинаковой частотой. Например, у больных раком яичников вторичные лейкозы после лечения мелфаланом встречаются чаще, чем после лечения циклофосфамидом . Дозолимитирующим побочным действием, как правило, оказывается угнетение кроветворения. Его тяжесть и продолжительность для разных алкилирующих средств различны. Большинство препаратов обладает сильным рвотным действием, что требует предварительного введения противорвотных средств . В то же время алкилирующие средства не вызывают выраженного повреждения слизистой ЖКТ. ^ Среди тяжелых металлов только соединения платины - цисплатин и карбоплатин - нашли применение в качестве противоопухолевых средств. Эти препараты не относятся к алкилирующим средствам , но и они образуют перекрестные сшивки цепей ДНК. Цисплатин повреждает эпителий проксимальных и дистальных почечных канальцев. Частоту нефротоксического действия удается уменьшить с помощью солевого диуреза, фуросемида , маннитола . Многие больные испытывают сильную тошноту и рвоту . Нередко после нескольких курсов химиотерапии возникают сенсорная нейропатия и двусторонняя тугоухость на звуки высоких частот . Цисплатин слегка угнетает кроветворение. Аналог цисплатина - карбоплатин - менее нефротоксичен, менее ототоксичен, реже вызывает рвоту, но сильнее угнетает кроветворение . ПолихимиотерапияБольшинство онкологических заболеваний лечат одновременно несколькими противоопухолевыми средствами. Многие полихимиотерапевтические схемы были разработаны эмпирически, тем не менее почти все они удовлетворяют изложенным ниже принципам: - Каждый препарат в отдельности должен быть активен в отношении данной опухоли. Нельзя включать в схему неактивные препараты, уповая исключительно на синергизм ; скорее всего, это приведет к усилению побочных эффектов, не принеся никакой пользы. - Препараты должны иметь разные механизмы действия. Желательно, чтобы они прерывали разные биохимические реакции. Препараты, подавляющие один и тот же фермент или обладающие одинаковым механизмом действия, вряд ли окажут дополнительный противоопухолевый эффект. - К препаратам не должно быть перекрестной устойчивости. Субпопуляция опухолевых клеток, приобретшая устойчивость к одному препарату, вряд ли окажется устойчивой к остальным, если они обладают иным механизмом действия. - Препараты должны иметь разные дозолимитирующие побочные эффекты. Использование двух препаратов со сходным профилем токсичности в максимальных переносимых дозах сопряжено с тяжелейшими побочными эффектами. К сожалению, следовать этим принципам на практике гораздо труднее, чем кажется. Еще один подход к лечению онкологических заболеваний - высокодозная химиотерапия (или сочетание химио и лучевой терапии) с последующей трансплантацией костного мозга для восстановления кроветворения. Из цитостатиков при этом обычно используют алкилирующие средства , в частности бусульфан и циклофосфамид , у которых кривая доза-эффект носит прямолинейный характер. Подобный подход позволяет увеличить долю гибнущих опухолевых клеток. Аутотрансплантация подразумевает использование заранее заготовленных собственных стволовых клеток крови или костного мозга больного, которые хранятся в замороженном состоянии. При аллотрансплантации больной получает костный мозг от совместимого по антигенам HLA донора. Имеется немало данных о том, что у реципиентов аллогенного костного мозга в искоренении злокачественной опухоли участвуют также иммунные механизмы. Конкретные медиаторы этой реакции, которая получила название " трансплантат против опухоли ", пока неизвестны. Трансплантация костного мозга наиболее эффективна при изначально чувствительных к химиотерапии опухолях - острых лейкозах , лимфогранулематозе , лимфомах , герминогенных опухолях яичка . При многих опухолях эпителиального происхождения , в частности при немелкоклеточном раке легкого и раке толстой кишки , она неэффективна. ^ У гормонально-зависимых опухолей часто бывают сохранены механизмы регуляции пролиферации, присущие исходным нормальным тканям. На них и призвана воздействовать гормональная терапия. Так, чувствительность к ней рака молочной железы предопределена наличием у опухолевых клеток эстрогеновых и прогестероновых рецепторов . Многие гормональные противоопухолевые средства ведут себя как агонисты или антагонисты стероидных гормонов . После связывания их со специфическими внутриклеточными рецепторами происходят конформационные изменения. Комплексы гормон-рецептор связываются с ДНК и, будучи факторами транскрипции, регулируют экспрессию генов. ^ Главная цель иммунотерапии - запуск иммунного ответа, направленного на опухолевые клетки. В экспериментах на животных доказано, что иммунная система способна распознавать и уничтожать опухолевые клетки in vivo. За уничтожение опухоли, очевидно, ответственны цитотоксические лимфоциты, в том числе цитотоксические Т-лимфоциты и NK-лимфоциты . Прочие эффекторные клетки - Т-хелперы , В-лимфоциты и макрофаги - также могут принимать участие в этом процессе. Однако у онкологических больных противоопухолевый иммунный ответ выявить трудно. Кроме того, распознавание опухолевых клеток иммунокомпетентными не обязательно приводит к уничтожению опухоли. Иммунотерапия направлена на запуск эффективного противоопухолевого иммунного ответа, для чего используются моноклональные антитела , цитокины , аутологичные или аллогенные иммунокомпетентные клетки и противоопухолевые вакцины . |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям