Оглавление
Механизмы развития половой системы 2
Гермафродитизм 2
Гермафродитизм — наличие у одной и той же особи мужских и женских половых признаков. Дифференциация первичных половых признаков начинается уже с 3-й нед. эмбрионального развития. С этого времени намечаются половые различия в строении зачатков половой железы, преобладающее развитие получает либо мезонефральный (в мужском эмбрионе), либо парамезонефральный (в женском эмбрионе) протоки. При развитии па-рамезонефрального протока формируются матка, яйцеводы, влагалище, а ме-зонефральные протоки атрофируются. В некоторых случаях процессы «двуполого» развития в той или иной форме продолжаются и на более поздних стадиях, и ребенок рождается с признаками того и другого пола, сочетания и степень выраженности которых чрезвычайно разнообразны. Лиц, у которых имеется несоответствие между строением половых желез и внешним видом половых органов или вторичными половыми признаками, называют гермафродитами. Различают гермафродитизм истинный и ложный. 2
Дифференциальная диагностика различных форм гермафродитизма. Выбор половой принадлежности 4
Синдром дисгенезии яичек (этиология) 6
Синдром дисгенезии яичек (патогенез) 7
Синдром дисгенезии яичек (клиническая симптоматика) 7
Синдром дисгенезии яичек (диагностика) 8
Синдром дисгенезии яичек (рентгенологические исследования) 9
Синдром дисгенезии яичников 10
Лечение нарушения половой дифференцировки 11
Лечение дисгенезии яичников 13
Лечение тестикулярной феминизации 13
Литература 15
^
Диагностика и клинические проблемы, связанные с искажённой половой дифференцировкой, требуют понимания механизмов развития половых желез и протоков.
Нормальная половая дифференцировка. Зачатки гонад у человека не имеют половой дифференцировки до 45-50 дня внутриутробного развития. На ранних стадиях присутствуют внутренние половые протоки: как мужские (вольфов, или мезонефральный проток), так и женские (мюллеров, или парамезонефрический проток) и недифференцированные гонады (половые валики). Позднее (критическая фаза - 8 нед внутриутробного развития) различными путями, диктуемыми генетическими и гормональными факторами, происходит дифференцировка мужских и женских половых органов.
Дифференцировка по мужскому типу. Генотип -46,XY Y-xp. - детерминанта мужского пола. Под влиянием регуляторного фактора (определяющий развитие яичек фактор), кодируемого Y-xp., половые валики развиваются как яички; при отсутствии фактора развиваются яичники
Клетки Ляйдига яичек плода под контролем гонадотропи-нов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка, семенные пузырьки 5а-редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ), необходимый для завершающейся к 12-14 нед внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член) Клетки Сертоли яичек плода секретируютмюллеровский ингибирующий фактор (МИФ), вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола.
Дифференцировка по женскому типу (генотип -46,ХХ) происходит при отсутствии определяющего разви тие яичек фактора Y-xp., тестостерона, ДГТ и МИФ При отсутствии Y-xp. половые валики развиваются как яичники
При отсутствии МИФ мюллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища При отсутствии тестостерона и ДГТ вольфов проток дегенерирует и развиваются клитор, большие и малые половые губы, влагалище Яичники начинают функционировать в пубертате; формирование по женскому фенотипу идёт автономно, под влиянием гормонов плаценты и материнского организма.
Искажения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты и мужского, и женского пола, но не являющегося полностью (фенотипически!) ни мужчиной, ни женщиной.
Гермафродитизм
Гермафродитизм — наличие у одной и той же особи мужских и женских половых признаков. Дифференциация первичных половых признаков начинается уже с 3-й нед. эмбрионального развития. С этого времени намечаются половые различия в строении зачатков половой железы, преобладающее развитие получает либо мезонефральный (в мужском эмбрионе), либо парамезонефральный (в женском эмбрионе) протоки. При развитии па-рамезонефрального протока формируются матка, яйцеводы, влагалище, а ме-зонефральные протоки атрофируются. В некоторых случаях процессы «двуполого» развития в той или иной форме продолжаются и на более поздних стадиях, и ребенок рождается с признаками того и другого пола, сочетания и степень выраженности которых чрезвычайно разнообразны. Лиц, у которых имеется несоответствие между строением половых желез и внешним видом половых органов или вторичными половыми признаками, называют гермафродитами. Различают гермафродитизм истинный и ложный.
Истинный гермафродитизм характеризуется одновременным наличием у одного и того же субъекта железистой ткани гонад обоих полов, т. е. фолликулов с яйцеклетками и извитых канальцев со сперматогониями. Встречается крайне редко. Обычно имеются матка, трубы, своды влагалища; вторичные половые признаки, как правило, относятся к обоим полам.
Кариотип: приблизительно в 80% - 46,ХХ, остальные случаи - 46.XY или мозаицизм. Этиология неясна Обычно выражена значительная вирилизация, вследствие чего большинство истинных гермафродитов воспитываются как мужчины. Могут возникать гинекомастия и циклическая гематурия как результат маточного кровотечения Серьёзное подозрение в истинном гермафродитизме должно возникнуть, если у ребёнка гениталии переходного типа, ХХ-кариотип и нормальный уровень 17-гид-роксипрогестерона, что исключает недостаточность 21-гидро-ксилазы. Окончательный диагноз базируется на хирургическом исследовании и обнаружении половых желез, содержащих ткани как яичника, так и семенников.
Смешанный дисгенез половых желез наблюдается при кариотипе 45,X/46,XY Клиника: широкий спектр строения внешних половых органов - от полностью мужских до полностью женских Половые железы могут выглядеть различно: от узнаваемых внешне яичников до дисгенетических яичек; часто наблюдают асимметричность гонад Эффекты клеточной линии 45,Х могут имитировать фенотип синдрома Тёрне-ра Диагноз устанавливают кариотипированием.
Различают двусторонний (с каждой стороны имеется по яичку и яичнику) и односторонний (на одной стороне находится яичко и яичник, на другой — либо яичко, либо яичник) истинный гермафродитизм. Выделяют еще латеральный гермафродитизм, когда на одной стороне находится яичник, а на другой — яичко и особую форму — билатеральный гермафродитизм (ovotestis), при котором половая железа имеет смешанный характер: одна ее часть построена как яичник, другая — как семенник.
При истинном гермафродитизме нарушается равновесие между корковой и мозговой зонами эмбриональной гонады, в результате чего гоноциты находятся как в одной, так и в другой зоне, индуцируя развитие овариальных и тестикулярных структур.
Больные обращаются к врачу по поводу аномалии наружных половых органов или недоразвития женских признаков (если воспитывались как женщины). У детей истинный гермафродитизм диагностируется на основании двойственности наружных половых органов. Нередко гермафродитизм встречается среди членов одной семьи.
При гермафродитизме различают четыре типа половых органов.
Тип 1 — дифференциация в женскую сторону: отдельное устье мочеиспускательного канала на промежности, отдельный вход во влагалище, хорошо сформированное преддверие влагалища; клитор обычно гипертрофирован.
Тип 2 — отдельны устье мочеиспускательного канала и вход во влагалище на участке рудиментарного мочеполового синуса; гипертрофированный клитор похож на половой член.
Тип 3 — высокое расположение устья мочеиспускательного канала во влагалище, сформирован малый половой член; иногда обнаруживают предстательную железу.
Тип 4 — дифференциация наружных половых органов в мужскую сторону: имеется мошонка, устье мочеиспускательного канала в головке полового члена; матка и влагалище рудиментарны.
^
Рождение ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий является ситуацией, требующей быстрой врачебной реакции в определении формы гермафродитизма и выборе половой принадлежности.
Прежде всего нужно исключить врожденную дисфункцию коры надпочечников, так как это заболевание требует немедленной терапии глюко-, а в ряде случаев и минералокортикоидными препаратами. Первым шагом в диагностике являются тщательный осмотр наружных гениталий и пальпация гонад. Отсутствие гонад при наружной пальпации позволяет предположить наличие ложного женского гермафродитизма, в то время как пальпируемые гонады следует рассматривать как яички (дисгенетические или нормальные) и предполагать в этом случае наличие ложного мужского гермафродитизма. Следует также проводить немедленное кариотипирование, позволяющее выделить все случаи ложного женского гермафродитизма, основной причиной которого является врожденная дисфункция коры надпочечников. Окончательный диагноз дефицита 21-гидроксилазы подтверждается при проведении гормонального исследования и обнаружении значительного повышения уровня 17-гадропрогестерона. На этом основан постнатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы, осуществляемый во многих странах. Современная пренатальная диагностика основана на ДНК-анализе с определением возможных аномалий в структуре гена CYP21B. Анализ осуществляется в первом триместре беременности при биопсии ворсинок хориона. Параллельно определяется генетический пол будущего ребенка. При выявлении выраженных структурных изменений CYP21B при кариотипе 46 XX назначается пренатальная терапия дексаметазоном в до: 20 мкг/кг массы тела в день в 2—3 приема.
Подобная терапия позволяет избежать вирилизации гениталий плода женского пола.
В тех случаях, когда гонады пальпируются и определен кариотип 46 XY, предполагается наличие ложного мужского гермафродитизма или тестикулярной дисгенезии. Следующей ступенью диагностики является исследование внутренних половых органов с помощью ультразвукового сканирования. Наличие производных мюллеровых протоков (матки, маточных труб, верхней трети влагалища) характерно для тестикулярного дисгенеза. Отсутствие мюллеровых производных при наличии слепо заканчивающегося влагалищного отростка характерно для синдрома резистентности к андрогенам и дефектов биосинтеза и клеточного метаболизма тестостерона. Ранняя диагностика дефицита 5-осредуктазы чрезвычайно важна, так как эти больные очень хорошо адаптируются в мужском поле, не требуя дополнительной гормональной коррекции. Диагноз основывается на обнаружении повышения показателей соотношения тестостерон/дигидротестостерон в ответ на стимуляцию хорионическим гонадотропином.
Синдром тестикулярной феминизации — наиболее частая причина ложного мужского гермафродитизма. Заболевание часто поражает членов одной семьи, поэтому семейный анамнез принципиально важен для диагностики этой формы заболевания. Полные формы тестикулярной феминизации обычно диагностируются лишь в пубертатном возрасте. Основой диагностики служит определение кариотипа 46 XY у «пациентки» с первичной аменореей и отсутствием полового оволосения. Неполные формы тестикулярной феминизации клинически невозможно отличить от других форм ложного мужского гермафродитизма. Основным методом диагностики является определение связывания андрогенов в культуре ткани фибробластов кожи гениталий. Этот метод выявляет как качественный, так и количественный дефекты андрогенных рецепторов. Современная диагностика тестикулярной феминизации основана на выявлении дефекта в структуре гена, кодирующего рецептор к андрогенам, с использованием методов молекулярно-генетического анализа. Ответить на вопрос о степени чувствительности к андрогенам помогает короткая проба с введением пролонгированных препаратов тестостерона — сустанона в дозе 100 мг в/м 4 раза с 15-дневным интервалом. Хороший эффект дает введение тестостерона при дефиците 17-Р-гидроксилазы, 5-ос-ре-дуктазы, синдроме Рейфенштейна. В этих случаях можно ожидать удовлетворительных результатов в мужском поле.
В основе выбора пола ребенка лежит не только патогенез заболевания, который может реализоваться широким диапазоном клинических проявлений, но и возможность гормональной, физиологической, психической адаптации пациента в выбранном поле. Во всех случаях ложного женского гермафродитизма следует выбирать женский тип воспитания.
Своевременная хирургическая коррекция наружных гениталий и патогенетическая терапия глюкокортикоидными препаратами при дефиците 21-гидроксилазы создадут все условия для гармоничной адаптации в женском поле. Терапия глюкокортикоидами назначается в первые дни после рождения девочки. Феминизирующая коррекция наружных гениталий проводится позже, но желательно до 2 лет жизни ребенка, до завершения процесса полового самосознания.
Значительно сложнее решается вопрос о выборе пола у больных с тестикулярным дисгенезом и ложным мужским гермафродитизмом. При смешанной тестикулярной дисгенезии обычно имеются одно функционально активное яичко и удовлетворительная маскулинизация наружных гениталий, позволяющие избрать мужской пол воспитания. В допубертатном возрасте проводятся хирургическое удаление 2-й рудиментарной гонады и мюллеровых производных, маскулинизирующая пластика наружных гениталий. В пубертатном возрасте гормональная активность сохраненного тестикула обычно достаточна для полового созревания. В некоторых случаях возможно введение пролонгированных препаратов тестостерона. При двустороннем тестикулярном дисгенезе (синдроме рудиментарных яичек) следует избрать женский тип воспитания. Рудиментарные яички подлежат удалению, производится феминизирующая пластика наружных гениталий. С пубертатного возраста проводится заместительная терапия женскими половыми гормонами, обеспечивающая развитие женских половых признаков. Наличие матки и влагалища обеспечивает регулярные менструальноподобные реакции. Социальная и сексуальная адаптация в женском поле вполне удовлетворительна.
Дифференциальный диагноз различных форм ложного мужского гермафродитизма чрезвычайно сложен, поэтому выбор половой принадлежности решается в основном в пользу женского пола, априори подразумевая, что большинство случаев ложного мужского гермафродитизма обусловлены нечувствительностью к андрогенам и плохой адаптацией в мужском поле. Лишь в не которых случаях (при достаточно удовлетворительном развитии кавернозных тел полового члена) ребенок воспитывается в мужском поле. Выбор женского пола требует феминизирующей коррекции наружных гениталий и обязательного удаления гонад в максимально раннем возрасте. При полной форме тестикулярной феминизации коррекции наружных гениталий не требуется, но яички следует удалить, так как имеется высокая вероятность их малигнизации. С пубертатного возраста проводится заместительная терапия женскими половыми гормонами. Всем больным с ложным мужским гермафродитизмом, адаптированным в женском поле, показано оперативное удлинение влагалища (кольпопоэз), которое целесообразно проводить в постпубертатном возрасте после начала эстрогенотерапии.
Больных с истинным гермафродитизмом, особенно с кариотипом 46 XX или химеризмом 46 XX/XY целесообразно адаптировать в женском поле. Ovotestis и тестикулярная часть гонады подлежат обязательному удалению. Наличие матки, влагалища и овариальной ткани позволяет пациентам адаптироватся в женском поле. В тех случаях, когда маскулинизация наружных гениталий удовлетворительна, возможен выбор мужского пола воспитания, однако удаление гонад—как ovotestis, так и яичек — обязательно, так как имеется высокий риск малигнизации тестикулярной ткани.
^
Синдром дисгенезии яичек называют также смешанной дисгенезией гонад, асимметричной дисгенезией гонад, атипичной дисгенезией гонад, синдромом эмбриональных яичек, синдромом рудиментарных яичек, смешанной дисгенезией яичек. С 1962 г. И. В. Голубева, М. А. Жуковский наблюдают и описывают больных с синдромом дисгенезии яичек.
^ — «синдром рудиментарных яичек» (I. Boczkowski, J. Teter). Э. П. Касаткина считает более целесообразным вместо обозначения «смешанная дисгенезия гонад» употреблять термин «смешанная дисгенезия яичек» (1979).
^ — довольно редкая патология» хотя статистических данных о его частоте в популяции и среди лиц с эндокринными заболеваниями нет, что, видимо, связано с описанием этих больных под самыми разными названиям» и отсутствием четкой классификации нарушений формирования пола. Тем не менее у больных с так называемым ложным мужским гермафродитизмом синдром дисгенезии яичек встречается наиболее часто.
Причиной недоразвития фетального яичка могут быть количественные и структурные хромосомные аберрации.
^ —XXY, XY/XXY, XY/XYY. В большинстве случаев определяют нормальный мужской кариотип 46XY, что затрудняет выявление причины эмбриональной дисгенезии яичка. При этом не исключена генная мутация.
^ — период эмбриональной дифференцировки яичка. Дисгенетичные яички, видимо, не способные выделять в достаточном количестве активный антимюллеров фактор и адрогены, не обеспечивают регресс парамезонефральных (мюллеровых) протоков и нормальную маскулинизацию наружных гениталий в эмбриональном периоде, что вызывает неправильное формирование как внутренних, так а наружных половых органов.
Развиваются дериваты парамезонефральных протоков (рудиментарная матка, маточные трубы, влагалище) наряду с придатками яичка, семявыносящим протоком. Наружные гениталии имеют более или менее незавершенную эмбриональную маскулинизацию. Степень маскулинизации урогенитального синуса, а также размеры полового члена ребенка могут служить своеобразным критерием в прогнозировании функциональной (андрогенной) активности дисгенетичных яичек.
Однако довольно часто встречаются случаи несоответствия маскулинизации урогенитального синуса и полового члена, что, возможно, связано с более медленным нарастанием функциональной активности яичек по сравнению с нормой. Андрогенная активность гонад в период маскулинизации урогенитального синуса значительно слабее, чем в период увеличения полового члена [Голубева И. В., 1980].
^
Развитие вторичных половых признаков также отображает функциональную активность дисгенетичных яичек в пубертатном и юношеском возрасте. Появление мужских вторичных, половых признаков (низкий тембр голоса, половое оволосение, мужская архитектоника скелета, увеличение полового члена) в нормальные сроки или немного позже указывает на безусловную андрогенную активность дисгенетичных гонад.
Представляют интерес морфологические особенности тестикулярной ткани при данной патологии. Преобладают нарушения герминативного компонента яичка, вследствие чего страдает его генеративная функция. Элементы гонад, осуществляющие эндокринную функцию, более сохранны и функционально достаточно активны [Юрьева Н. П., 1978]. Эти особенности тестикулярной ткани свойственны как билатеральным, так и унилатеральным яичкам [Юрьева Н. П., 1978].
Опухолевые изменения дисгенетичных яичек развиваются часто. Большинство исследователей считают источником этих опухолей герминативный компонент гонад. Опухоли дисгенетичных яичек в большинстве случаев являются гоноцитомами, чаще обнаруживаются при абдоминальном и билатеральном расположении яичек [Юрьева Н. П., 1978]. При опухоли в дисгенетичных яичках маскулинизация выражена мало. Опухолевые процессы в дисгенетичных яичках чаще доброкачественны {Юрьева Н. П., 1978; Murie N.. 1975].
Одним из факторов, влияющих на формирование опухоли в дисгенетичных гонадах, считают повышенную гонадотропную активность гипофиза, что подтверждается высоким уровнем гонадотропных гормонов у больных. Опухоли дисгенетичных яичек чаще возникают в пубертатном и юношеском возрасте. Не исключены и биологическое детерминирование опухолей дисгенетичных гонад, а также нарушение нисхождения дисгенетичных яичек.
Большинство исследователей считают, что дисгенетичные яички в любом случае нужно удалять. Однако в связи с достаточно высокой активностью гонад при дисгенезии яичек в период полового созревания следует более дифференцированно подходить к удалению гонад [Жуковский М. А., 1971; Юрьева Н. П., 1978; Голубева И. В., 1980].
Поскольку никогда и никакой гормональный препарат не может обладать тем диапазоном биологического действия, каким обладает живая ткань половой железы в обеспечении гомеостаза, выделяющая всю гамму промежуточных продуктов синтеза андрогенов, отношение к удалению дисгенетичного яичка при выборе пола должно быть максимально щадящим и обоснованным [Голубева И. В., 1980].
^
Больной имеет дисгенетичное яичко, производные парамезонефральных протоков (влагалище, матка, маточные трубы), мезонефральных (придаток яичка) протоков, бисексуальное строение наружных гениталий.
^ половой член недоразвит, иногда имеет вид гипертрофированного клитора, мошонка расщеплена, в некоторых случаях похожа на большие половые губы, имеется урогенитальный синус либо есть плоская промежность, на которой раздельно открываются вход во влагалище и наружное отверстие уретры.
^ монотестикулярный, с одним дисгенетичным яичком, битестикулярный, с билатеральным развитием дисгенетических яичек [Голубева И. В., 1980]. Монотестикулярный вариант часто описывается в литературе как «синдром смешанной дисгенезии гонад».
^ — соединительнотканный тяж (стрек), реже полностью отсутствуют признаки гонады. Предложено не разделять эти формы, а объединить их в синдром дисгенезии яичек, так как при моно- и битестикулярных формах не выявлены достоверные различия ни в кариотипе, ни в андрогенной активности, ни в особенностях роста [Юрьева Н. П., 1978; Голубева И. В., 1980].
При синдроме дисгенезии яичек проявляется выраженная андрогенная активность дисгенетичного яичка в пубертатном периоде, наступающем в обычные сроки, что в ряде случаев вынуждает ставить вопрос о смене гражданского пола с женского, определенного при рождении, на мужской.
^ увеличивается и вирилизируется половой член, снижается тембр голоса, телосложение приобретает маскулинные черты, усиливается оволосение по мужскому типу, формируется мужская психосексуальная ориентация. По несомненным клиническим различиям пубертатного периода у больных с синдромом дисгенезии яичек выделяют его андроидный, евнухоидный [Голубева И. В., 1980] и тернероидный варианты [Голубева И. В., 1980; Liscer R., 1978; Rousson R., 1979].
При андроидном варианте строение наружных гениталий ближе к мужским, а в пубертатном периоде выражена вирилизация фенотипа. При евнухоидном варианте строение наружных гениталий ближе к женским, в пубертатном периоде вирилизация фенотипа незначительная, половое оволосение по женскому типу, телосложение интерсексуальное. При тернероидном варианте синдрома отмечаются черты, характерные для синдрома Шерешевского — Тернера. Дисгенетичные яички чаще располагаются в брюшной полости, реже по ходу пахового канала или в мошонке.
^ — патогномоничный признак синдрома дисгенезии яичек. У большинства больных с синдромом дисгенезии яичек до наступления пубертатного возраста фенотип нейтральный. Выделение трех описанных выше вариантов синдрома дисгенезии яичек диктуется не только несомненными клиническими различиями, но и разной тактикой лечения этих больных.
^
Диагноз синдрома дисгенезии яичек ставят по следующим основным признакам: отрицательный половой хроматин, мужской кариотип — 46XY (реже мозаицизм), дисгенетичные яички, расположенные чаще в брюшной полости, женские внутренние гениталии (рудиментарная матка, трубы, влагалище), бисексуальные наружные гениталии.
Анамнестические данные имеют определенное значение в диагностике синдрома. У 33 % женщин, имеющих больных детей, мы определили выраженный токсикоз первой половины беременности. Полученные данные подтверждают, что наряду с хромосомными аберрациями (структурными или количественными), генными мутациями различные формы синдрома дисгенезии яичек могут быть обусловлены и эмбриотоксическими факторами (интоксикация, инфекция), нарушениями гормонального баланса у беременных, действующими в критические по формированию полового тракта периоды эмбрионального развития.
Известно, что синдром дисгенезии яичек обусловлен недостаточным андрогенным воздействием на фенотип как в эмбриональном, так и в пубертатном периоде, что связано с функциональной несостоятельностью фетальных яичек. В связи с этим интересно, отражается ли андрогенная недостаточность в эмбриогенезе на массе тела новорожденного.
A priori можно было бы предположить, что в связи с определенным недостатком андрогенов, их анаболического действия на плод масса тела уменьшается. Однако большинство детей с синдромом дисгенезии яичек рождаются с массой и длиной тела, соответствующими средней норме. В 25 % случаев при рождении масса тела была несколько ниже, что, возможно, связано с абсолютным недостатком андрогенов в эмбриональном периоде.
Нельзя исключить присущую этой патологии в определенном проценте случаев низкорослость с характерными тернероидными чертами, что могло проявиться уже при рождении уменьшением длины и массы тела. Физическое развитие большинства больных с синдромом дисгенезии яичек находится в пределах возрастной нормы, но встречается низкорослость, особенно при тернероидных вариантах синдрома, что заметнее в пубертатном и юношеском возрасте. Дети с синдромом дисгенезии яичек после удаления гонад в допубертатном возрасте отстают в росте от детей с сохранными яичками.
^
Рентгенологические исследования имеют диагностическую ценность при синдроме дисгенезии яичек. Андрогены активно участвуют в формировании костной системы, и у больных с синдромом дисгенезии яичек вследствие андрогенной недостаточности возникают различные аномалии окостенения. Незначительные нарушения темпа окостенения происходят уже в раннем детстве и становятся заметнее в препубертатный период [Беникова Е. А., 1978].
В большинстве случаев дифференцировка скелета, костный возраст отстают от хронологического. В наших исследованиях в препубертатном возрасте это отставание составляло в среднем 2,5 года, а в пубертатном — 3,1 года. У больных юношеского возраста после удаления в допубертатном периоде гонад отставание костного возраста было значительнее.
В отдельных случаях у больных с андроидным вариантом синдрома костный возраст соответствует хронологическому. Костный возраст определяли с учетом новых данных о темпах дифференцировки скелета у здоровых детей, полученных сотрудниками рентгенологического отделения (А. И. Бухман) и детской клиникой (М. А. Жуковский) ИЭЭиХГ АМН.
^ — гипофиз, созданию напряжения в этой системе (И. В. Голубева), в связи с чем всем больным необходимо сделать рентгенографию черепа. На краниограммах отмечаются различные изменения в виде небольшого остеопороза стенок турецкого седла, гиперпневматизации пазух основной кости, обызвествления твердой мозговой оболочки в лобно-теменной области. Эти изменения мы наблюдали лишь у больных пубертатного и юношеского возраста.
Рентгенологические исследования органов малого таза при пневмоперитонеуме проводят с целью выяснения состояния внутренних гениталий. Метод позволяет выявить производные мюллеровых (парамезонефральных) протоков (матку, трубы), а также существование и размеры гонад, расположенных интраабдоминально, дифференцировать синдром дисгенезии яичек с синдромом тестикулярной феминизации и неполной маскулинизации, при которых отсутствуют внутренние женские гениталии.
^
При этом синдроме имеется патология эмбрионального развития функции яичников, обусловленная хромосомными или генными нарушениями, влиянием эмбриотоксических факторов. В зависимости от сохранности эстрогенной функции яичников выделяют две формы их дисгенезии.
Дисгенезия нефунщионирующих яичников определяется в пубертатном возрасте, когда обращает на себя внимание отсутствие вторичных половых признаков и менструаций. При рождении ребенка сомнений в женском поле не возникает. Наружные половые органы женские.
Телосложение до пубертатного возраста правильное, иногда имеются проявления синдрома Шерешевского – Тернера. Молочные железы в пубертатном периоде не развиваются, соски обычные, половое оволосение скудное или отсутствует.
Внутренние половые органы женские (маточные трубы, матка, влагалище), без лечения сохраняются допубертатные размеры. Яичники резко уменьшены, гистологически выявляется незначительное количество примордиальных, первичных фолликулов без яйцеклеток или с дегенеративными яйцеклетками. С возрастом увеличивается склерозирование тканей гонад. Проба на половой хроматин положительная, с нормальным или низким содержанием телец Барра (женский половой хроматин).
Кариотип – 46 XX, реже – мозаицизм 45 Х/46 XX.
Диагностика основана на исследовании гонадотропинов крови (содержание повышено, особенно ФСГ) и состояния гонад (данные пневмопельвиографии, лапароскопии, диагностической лапаротомии).
Диагноз ставится обычно поздно, так как больные обращаются к врачу только в связи с аменореей и бесплодием.
Проводят заместительную циклическую терапию эстрогенами или эстрогенами и прогестинами на протяжении всего зрелого возраста по обычной схеме с учетом индивидуальной чувствительности и переносимости.
^ – развитие вторичных женских половых признаков, наружных и внутренних половых органов до возрастной нормы, возникают регулярные индуцированные менструации. Больные могут вести половую жизнь, но ввиду отсутствия нормальных яйцеклеток они стерильны. При поздно начатой терапии формируется евнухоидизм, может возникать гипоталамическая дисфункция. При передозировке эстрогенов возможны мастопатия, пролиферативные маточные кровотечения, легко устраняемые гестагенными средствами.
Дисгенезия функционирующих яичников диагностируется в постпубертатном возрасте.
^ опсоменорея, переходящая в аменорею, недостаточное развитие вторичных половых признаков, явления раннего климакса (вегетативнососудистые нарушения, «приливы»), первичное бесплодие. При рождении сомнений в женском поле не возникает.
^ – иногда с инфантильными чертами. Телосложение правильное, в пубертатном периоде приобретает женские формы. Молочные железы развиваются своевременно, иногда недостаточно. Половое оволосение по женскому типу. Внутренние половые органы женские, матка может сохранять пропорции, присущие детскому возрасту, недостаточных размеров.
Яичники резко уменьшены, при гистологическом исследовании обнаруживаются резкое снижение числа примордиальных, первичных фолликулов, отсутствие яйцеклеток или их дегенерация, склеротические изменения межуточной ткани. Проба на половой хроматин положительная. Кариотип 46 XX, иногда мозаицизм 46 ХХ/45 ХО, 46 ХХ/47 XXX.
Диагностика, лечение и осложнения аналогичны таковым при дисгенезии нефункционирующих яичников. При недостаточном лечении наблюдаются выраженные явления климактерического ангионевроза, которые при проведении заместительной терапии исчезают. Постепенно возникают регулярные индуцированные менструации. В единичных случаях (до развития стойкой аменореи) возможна беременность.
^
Клинические методы исследования не могут обеспечить в допубертатном возрасте правильную дифференциальную диагностику неполной формы тестикулярной феминизации и неполной маскулинизации. Были выявлены нарушения герминативного компонента (разная степень недоразвития). С возрастом повышается риск малигнизации интрабдоминальных гонад. Взаимоотношения в системе гипоталамус — гипофиз — гонады неоднородны; концентрация тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина не может иметь значения в патогенезе этих форм ложного мужского гермафродитизма. Было исследовано специфическое связывание андрогенов цитоплазматическими белками-рецепторами. При полной и неполной формах синдрома тестикулярной формации связывания не происходит, при синдроме неполной маскулинизации оно обнаруживалось постоянно. Исследование специфического связывания рецепторов андрогенов в биоптатах кожи тканей-мишеней может быть использовано для дифференциальной диагностики синдромов неполной маскулинизации и тестикулярной феминизации в допубертатном возрасте и поможет избежать ошибок в выборе пола ребенка раннего возраста.
Больных с тестикулярной феминизацией необходимо постоянно наблюдать, особенно тщательно в пубертатном возрасте, поскольку яички склонны к малигнизации.
Лечение. Лечение эстрогенами в детском возрасте проводить не следует. В пубертатном периоде оно у ряда больных оправданно. Половая жизнь впоследствии может быть нормальной.
Лечение при интерсексуализме прежде всего предполагает определение половой принадлежности. Это первый и самый сложный вопрос для педиатра-эндокринолога. Лишь после определения половой принадлежности переходят непосредственно к лечению — коррекции пола, нередко хирургической с применением психотерапии, гормональной терапии. Определить, а вернее, выбрать пол при интерсексуализме очень трудно. Необходимо участие эндокринолога, гинеколога, уролога и психоневролога. Выше перечислен ряд факторов, которые нужно учитывать, определяя половую принадлежность. Однако основным остается размер полового члена, т. е. потенциальная возможность вести половую жизнь в качестве мужчины.
Многолетние наблюдения над больными с различными формами интерсексуализма позволяют прийти к выводу, что пол нужно выбирать в зависимости от функциональной активности гонад с учетом соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий.
Некоторые авторы придают большое значение психосексуальной направленности и делают этот фактор чуть ли не ведущим в определении пола. Однако, как показывает опыт, психосексуальная ориентация и половое воспитание при выборе пола у детей до 14 лет не имеют решающего значения.
При различных формах интерсексуализма и дисгенезий гонад отличается и тактика врача в выборе пола. Для определения половой принадлежности можно опираться на следующие положения.
У больных с дисгенезией яичек удалению подлежат все гонады с опухолевыми изменениями и ткань стрека. Избирают женский пол, корректируют наружные гениталии и в последующем проводят эстрогенотерапию в соответствующем возрасте.
2. Если строение наружных половых органов не позволяет избрать мужской пол, то во избежание дальнейшей вирилизации яички удаляют. Пол определяют как женский и проводят соответствующую коррекцию наружных гениталий. Естественно, эти лица также нуждаются в последующей эстрогенотерапии.
У больных с достаточной андрогенной активностью яичек, половые органы которых позволяют избрать мужской пол (достаточное развитие полового члена и вторичных мужских половых признаков), следует избрать мужской пол и сохранить яички. После срочной биопсии (для определения отсутствия опухолевых изменений) яички выводят из брюшной полости и по возможности низводят в мошонку. Это создает лучшие условия для синтеза тестостерона и позволяет наблюдать за сохраненной гонадой.
Больным с синдромом тестикулярной феминизации (имеющим вторичные половые признаки и строение наружных половых органов по женскому типу при наличии мужских гонад) кастрация показана лишь в случаях опухолевого перерождения гонад. При неполной форме синдрома гонады удаляют. Выбор гражданского пола, несомненно, женский.
Гистологическое исследование ткани гонад всегда является последним этапом всестороннего обследования. С одной стороны, оно подтверждает правильность избираемого пола, а с другой — служит онкологической ревизией. При этом окончательно устанавливают пол ребенка. Лишь в некоторых сомнительных случаях приходится откладывать определение половой принадлежности до достижения ребенком пубертатного возраста, когда наиболее отчетливо выявляется функциональная активность гонад.
Только после окончательного определения половой принадлежности и хирургической коррекции возможна гормональная терапия, в ходе которой необходимо учитывать возраст, состояние зон роста, возможность эротизации и т. д.
Диспансерное наблюдение должно осуществляться врачом-эндокринологом с участием гинеколога, уролога, психоневролога, офтальмолога.
Прогноз для жизни благоприятный, в отношении социальной адаптации он определяется правильностью выбора пола (или интерсексуальными состояниями), адекватностью заместительной и/или стимулирующей гормональной терапии, что обеспечивает соответствующее избранному полу развитие фенотипа, возможность адаптации в обществе, нормальной половой жизни и создания семьи. Прогноз в отношении стимуляции фертильности у абсолютного большинства больных неблагоприятен. Больные, сохраняющие фертильность, являются редким исключением.
Трудоспособность больных с врожденной патологией полового развития, несомненно, ограничена в связи с абсолютной или относительной недостаточностью анаболического действия половых гормонов. При систематическом адекватном лечении она улучшается. Более значительные ее ограничения иногда наблюдаются при хромосомных заболеваниях, синдромах Шерешевского— Тернера и Клайнфелтера, «тернероидной» форме синдрома дисгенезий тестикулов. У части таких больных имеются дефекты не только соматического, но и психического развития, что требует подбора специальности, соответствующей их возможностям. Однако дисциплинированность, исполнительность и добросовестность, свойственные большинству таких больных, обеспечивают, как правило, их трудовую адаптацию. Лишь отдельные больные в связи с особенностями психического состояния нуждаются в переводе на инвалидность.
^
Проводят заместительную терапию эстрогенами. Считается, что для ускорения роста нужны гораздо меньшие дозы эстрогенов, чем для индукции развития вторичных половых признаков. Поэтому дозы эстрогенов повышают постепенно и подбирают индивидуально таким образом, чтобы имитировать нормальное половое развитие. Назначение минимальных доз эстрогенов в начале лечения позволяет каждой больной достичь максимально возможного роста. Постепенное увеличение доз стимулирует развитие вторичных половых признаков. Впоследствии переходят на циклический режим лечения.
Эффективность лечения оценивают по скорости роста и развития вторичных половых признаков. в. Важная часть лечения — психологическая помощь.
При пороках развития (наружные половые органы промежуточного типа, готическое небо, крыловидные складки на шее) может потребоваться хирургическое лечение.
При наличии Y-хромосомы или антигена H-Y высок риск злокачественного перерождения гонад, поэтому показано их удаление.
Длительное лечение эстрогенами требует постоянного наблюдения за больными. При кровянистых выделениях из влагалища, возникающих в промежутках между менструальноподобными кровотечениями, проводят биопсию эндометрия.
^
Вопросы выбора пола. По мнению большинства исследователей, больным с синдромом тестикулярной феминизации лучше присваивать женский гражданский пол. В пубертатном периоде у больных развиваются женские вторичные половые признаки, половая идентификация личности и психосексуальная ориентация у этих больных женские, наружные гениталии имеют женское строение.
Кроме этого, лечение андрогенами у больных с синдромом тестикулярной феминизации бесперспективно из-за снижения или отсутствия чувствительности тканей-мишеней к мужским половым гормонам. Чаще детям с синдромом тестикулярной феминизации и при рождении определяют женский пол.
Гормональные методы лечения. Терапия больных с синдромом тестикулярной феминизации в основном определяется формой заболевания. Больные с полной формой синдрома обычно не нуждаются в заместительной терапии женскими половыми гормонами при сохранении яичек, предварительно биопсированных и вентрофиксированных.
В случаях удаления гонад показана последующая постоянная заместительная терапия эстрогенами. При неполной форме синдрома тестикулярной феминизации во избежание нежелательных проявлений андрогенизации яички нередко удаляют, назначая с пубертатного периода постоянную заместительную терапию эстрогенами.
Пубертатное повышение гонадотропной активности гипофиза у больных с синдромом тестикулярной феминизации наступает в 12 — 13 лет, что в связи с относительной высокорослостью детей позволяет рекомендовать при необходимости заместительную терапию эстрогенами с 12 — 13 лет. Однако в каждом отдельном случае необходимо учитывать индивидуальные особенности и конституцию больного.
Социальная реабилитация больных с синдромом тестикулярной феминизации, так же как и других больных с нарушением формирования пола, обусловлена ранней диагностикой, всесторонним обследованием, максимальным исправлением фенотипа в соответствии с избранным гражданским полом путем хирургического и гормонального лечения, устранением моральных переживаний и бытовых сложностей, возможностью половой жизни, вступления в брак, создания семьи.
Литература
«Нарушения полового развития», М.А.Жуковский
Гермафродитизм. И.В. Голубева
Эндокринология, П.М. Боднар
http://www.medkursor.ru/seksualnoe_zdorove/violation/differentiation/5200.html
|
