«клинико-функциональное значение герпесвирусного инфицирования у детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта и лор-органов» 14. 01. 08 Педиатрия 14. 01. 03 Болезни уха, горла и носа
|
Скачать 455.35 Kb.
|
| На правах рукописи Абдулаев Алибек Курбанович «КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЕРПЕСВИРУСНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ У ДЕТЕЙ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА И ЛОР-ОРГАНОВ» 14.01.08 – Педиатрия 14.01.03 – Болезни уха, горла и носа Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ доктор медицинских наук, профессор Савенкова Марина Сергеевна; доктор медицинских наук, профессор Минасян Вартан Сергеевич. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ^ доктор медицинских наук, профессор Карпова Елена Петровна. Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Росздрава Защита состоится «6» июня 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02. при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «28» апреля 2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Котлукова Н.П. ^ Актуальность проблемы Респираторные инфекции с поражением верхних и нижних отделов дыхательных путей в структуре общей заболеваемости детей занимают ведущее место [Таточенко В.К., 2003; Богомильский М.Р., 2009; Самсыгина Г.А., 2009]. Группа часто болеющих детей (ЧБД) или детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта и ЛОР-органов была рассмотрена специалистами (педиатрами, пульмонологами, отоларингологами, инфекционистами) с разных сторон: определялись основные причины заболевания, этиология, иммунный статус, намечены основные тенденции в лечении и предложены меры по профилактике инфекций [Богомильский М.Р., 2000; Романцов М.Г., 2006; Булгакова В.А., 2007; Малахов А.Б., 2007, Иванова Н.А., 2008; Ильенко Л.И., 2008.; Коровина Н.А., 2008; Самсыгина Г.А., 2009]. Проводя параллель между частотой респираторных заболеваний и особенностью иммунного реагирования, реального иммунодефицита у данной группы детей выявлено не было, однако, преходящая функциональная нестабильность иммунитета, повышающая их восприимчивость к инфекции, формироваться может [Иванова Н.А., 2008]. Слишком частые респираторные заболевания не проходят бесследно для ребенка, и могут способствовать формированию хронической патологии респираторного тракта и развитию различных функциональных расстройств [Альбицкий В.Ю., 2003; Безруков К.Ю., 2008; Богомильский М.Р., 2009]. Наряду с хорошо известными возбудителями острых респираторных заболеваний вирусной (грипп, парагрипп, РС-вирус, аденовирус, риновирус) и бактериальной природы (хламидии, микоплазмы, пневмококки) в последние годы активно изучается проблема герпесвирусного инфицирования [Котлуков В.К., 2007; Замахина Е.В., 2009]. В прежние годы изучение заболеваний герпесвирусной этиологии было сосредоточено на таких областях науки, как гинекология, неонатология, офтальмология, терапия [Скворцов В.В., 2004; Никонов А.П., 2008, 2009; Whitley R.J. 1993]. За последние годы отмечается тенденция к увеличению количества детей с бронхолегочными заболеваний и ЛОР-патологией, инфицированных вирусами герпеса. До настоящего времени остаются неизученными исходы и течение пневмоний, вызванных вирусами группы герпеса. Изучение роли цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) в эксперименте при развитии пневмонии показало возможность формирования фиброза легких [Vanella K.M., 2010]. В настоящее время признается роль ЦМВ инфекции в развитии амбулаторной пневмонии иммунокомпрометированных лиц [Сunha B.A., 2010] и тяжелых форм пневмоний, обусловленных вирусом ветряной оспы [Chiher E., 2010]. Однако в структуре рецидивирующих заболеваний респираторного тракта и ЛОР-органов у детей до конца полностью не определена роль и частота различных видов герпесвирусов (I – VI типа), их взаимоотношение с другими возбудителями (бактериями, хламидиями, микоплазмами). В связи с этим назрела необходимость уточнения клинических вариантов течения заболеваний, обусловленных различными типами герпесвирусов, в том числе и смешанной этиологии, основанной на современных методах серологической (ИФА), микробиологической, генно-инженерной (ПЦР) диагностики. Таким образом, вышеобозначенные проблемы требуют дальнейшего изучения для доказательства этиопатогенетической роли герпесвирусов в структуре заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Представляется весьма целесообразным изучение функциональных нарушений со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем, в особенности на ранних этапах формирования хронической патологии, которые могут определять тактику дальнейшего лечения и исходы заболевания. Требует уточнения лечение вариантов герпесвирусного инфицирования у детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта и ЛОР-органов. Все это определяет актуальность настоящего исследования. ^ Определить частоту герпесвирусного инфицирования в ассоциации с бактериальными и внутриклеточными возбудителями, и оценить клинико-функциональные особенности рецидивирующих заболеваний респираторного тракта у детей. ^
^ На основе полученных данных впервые определена частота герпесвирусного инфицирования в структуре респираторных заболеваний у детей. Выявлена роль герпесвирусов и их ассоциаций в развитии заболеваний легких и ЛОР-органов в зависимости от возраста у детей. Определены особенности течения смешанных форм герпесвирусных заболеваний. Впервые в работе был применен комплекс современных методов диагностики, включающих не только серологические и микробиологические, но и функциональные методы исследования, позволившие получить новые доказательства важной роли герпес-вирусов в развитии функциональных расстройств со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем у ЧБД. По результатам комплексного обследования (с включением измерения ЭКГ, АД, а также суточного мониторинга) были выявлены функциональные расстройства со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Было доказано, что герпесвирусное инфицирование у ЧБД способствует развитию вегетативной дисфункции, гипотензии ваготонического характера и провоцирует развитие аритмий. Результаты нагрузочных тестов и проб с бронхолитиком (по ФВД) показали, что герпесвирусное инфицирование у ЧБД приводит к формированию «скрытого» бронхоспазма повышенной сенсибилизации организма. Полученные при исследовании данные позволяют рассматривать герпесвирусное инфицирование в качестве значимого этиологического фактора формирования хронической и функциональной патологии со стороны дыхательных путей и сердечно-сосудистой системы. Получены новые данные о факторах риска развития рецидивирующих заболеваний. ^ Результаты данного исследования свидетельствуют о необходимости включения в план обследования ЧБД с герпесвирусным инфицированием, наряду с серологическими методами, комплекса функциональных методов (ЭКГ, АД, ФВД). Предложен алгоритм обследования детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта и ЛОР-органов, включающий определение этиологии заболевания (на основе серологической и микробиологической диагностики), а также определение степени функциональных расстройств. На основании анализа результатов клинической, серологической, микробиологической и функциональной диагностики определен дифференцированный подход к этиологическому противогерпетическому лечению. ^
^ Основные положения работы внедрены в практику Морозовской детской городской клинической больницы, а также в лекционный курс кафедры клинической функциональной диагностики ФУВ и кафедры отоларингологии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета (Москва). Результаты исследования могут быть использованы в педиатрических, функциональных, диагностических отделениях и учреждениях здравоохранения страны. ^ Основные положения обсуждены и доложены на объединенной научной конференции кафедры клинической функциональной диагностики ФУВ и кафедры оториноларингологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ (Москва) и врачей Морозовской детской клинической больницы в 2010 году. Материалы диссертации доложены: на ХV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); на VIII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2009); на I Конгрессе педиатров стран СНГ (Киев, 2009), на II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010), на IX Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2010), на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011). Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 работ. ^ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 144 отечественных и 33 зарубежных источника. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 5 рисунков, 3 выписки из историй болезни. ^ Данная работа выполнена за период с 2007 по 2010 гг. на кафедре клинической функциональной диагностики ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой – профессор, д.м.н. Савенков М.П.), а также на кафедре оториноларингологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой – чл.- кор. РАМН, профессор, д.м.н. Богомильский М.Р.), на базе Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы (главный врач – Фомина В.Л.), поликлиники при МДГКБ (главный врач – Щерчкова Т.Г.), консультационного центра «Консилиум» (главный врач – к.м.н. Собеневская Л.Н.). Исходя из целей и задач настоящей работы, с 2007 по 2010 гг. проведено обследование у 256 часто болеющих детей, госпитализированных в стационар и наблюдавшихся амбулаторно, с ОРЗ, синдромом крупа, бронхитом, пневмонией и бронхиальной астмой в возрасте от 1 до 15 лет, которым было проведено серологическое обследование для подтверждения герпесвирусного инфицирования. У 115 (44,9%) из них было выявлено инфицирование герпесвирусами (схема 1). ^ ЧБД n = 443 анализ медкарт (2003 – 2006)  ЧБД n = 256 открытое сравнительное рандомизированное исследование (2007 – 2010)   n = 115 (герпес +) n = 141 (герпес -)    VSклиника   n = 25 n = 20    VS   ФВДn = 68 n = 70 VS ССЗ Проведена экспертная оценка 443 архивных историй болезни детей, госпитализированных в МДГКБ и наблюдавшихся амбулаторно за семилетний период – с 2003 по 2009 гг. В анализ были включены 256 часто болеющих детей (ЧБД), у которых проводился скрининг на следующие инфекции: герпесвирусы (I, II, IV, V, VI типа), внутриклеточные инфекции (хламидиоз, микоплазмоз, токсоплазмоз). ^ в исследование являлось наличие частых или рецидивирующих респираторных заболеваний детей в возрасте от 1 года до 15 лет, в анамнезе имеющих эпизоды респираторных заболеваний по инфекционному индексу – ИИ (количество эпизодов РЗ в год/возраст): до 5 лет ≥ 1; старше 5 лет ≥ 4; без тяжелой сопутствующей патологии (врожденные пороки сердца, сахарный диабет, пороки развития). Из исследования исключены дети первого года жизни; с выраженными пороками развития; с тяжелой сопутствующей патологией. В структуре инфицированности ЧБД, как показал проведенный анализ, с 2004 года значительно увеличилось: количество ЭБВИ (9,3% – в 2003 г., 31,2% – в 2004 г., 35% – в 2008 г.), ВПГ 1, 2 типа (9,6% – в 2004 г., 18,3% – в 2009 г), ЦМВ (15,7% – в 2007 г., 33,3% – в 2009 г.). В то же время значение внутриклеточных инфекций значительно уменьшилось. Среди инфицированных герпесвирусами преобладали дети от 1 до 9 лет (68,3%). Большинство из них (29,6%) пришлось на дошкольный возраст (3 – 6 лет). Мальчиков было 53%, девочек – 47%. Распределение 115 детей с герпесвирусным инфицированием по нозологическим формам представлено в табл. 1. ^
Большинству наблюдаемых детей был поставлен диагноз ОРЗ (46%) и бронхит – с обструкцией и без нее (38,3%). Наряду с частыми заболеваниями респираторного тракта в данной группе детей отмечалась ЛОР-патология, по поводу которой они наблюдались у отоларинголога. В анамнезе у 39 (33,9%) детей имели место следующие заболевания: тонзиллит (3), аденоидит (7), гайморит (7), ангина (15), отит (7). В план обследования больных был включен обязательный осмотр ЛОР-врача. ^ Для решения поставленных задач был применен комплекс методов, который включал следующие исследования: клинические, бактериологические и серологические, функциональные. ^ Серологическая и микробиологическая диагностика осуществлялась в МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского МЗ РФ (зав. лабораторией – к.б.н. Е.А.Воропаева), лицензия №ФС-99-01-006043 от 10.03.2009; в НИИ физико-химической медицины Минздравмедпрома РФ (директор – д.м.н., проф. В.М.Говорун); в научно-производственной фирме «Литех» (зав. лабораторией – Е.В.Забырина), лицензия №77-01-002990 от 15.11.2007. Общеклиническое, бактериологическое и вирусологическое исследования осуществлялись также в клинико-диагностической лаборатории Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (зав. лабораторией – В.М.Новикова). Диагностика герпесвирусных и внутриклеточных возбудителей проводилась на основании определения титров специфических антител (АТ) в крови иммуноферментными методами (ИФА), а также определением ПЦР в крови, моче и слюне. Вирус простого герпеса I и II типов определялись с помощью методов Anti-HSV-1 ELISA, EUROIMMUN AG и Anti-HSV-2 ELISA, EUROIMMUN AG, GmbH. Результаты оценивали полуколичественным и количественным методом. Диагностика Эбштейна-Барр вирусной инфекции основывалась на определении специфических антител к капсидному антигену (IgG-VCA), раннему (IgG-ЕА) и ядерному антигену (IgG-EBNA) методом ELISA, EUROIMMUN. Определение ЭБВ-инфекции проводилось также на наборах фирмы «Sanofi Diagnostic Pasteur» (Франция). Для диагностики герпеса VI типа (IgG) были использованы тест-системы ЗАО «Вектор-Бест-Европа», Россия. Метод полуколичественный. Для определения ЦМВ инфекции использовали иммуноферментный метод «HUMAN», качественное и количественное определение антител классов IgG и IgM. Диагностика внутриклеточных инфекций проводилась следующими методами: для хламидийной инфекции – Chlamydia (C.pneumoniae, C.trachomatis, C.psittaci) фирмы «Medac Diagnostika», GmbH; «Хлами-Бест» (ЗАО Вектор-Бест, Россия); для микоплазменной инфекции: Mycoplasma pneumoniae с помощью тест-системы «МикопневмоСкрин» (Ниармедик-плюс, Москва, Россия) и тест-системы (Anti-Mycoplasma pneumoniae ELISA), Франция. Для M.hominis – «МикрогомоСкрин» (Ниармедик-плюс, Москва, Россия). Определение токсоплазмы проводилось полуколичественным методом определения антител классов IgG и IgM (Toxoplasma gondii ELISA, EUROIMMUN AG). Определение ДНК из биопроб проводилось в ООО «Литех» с использованием наборов их реагентов: Герпол (Herpes simplex virus 2); Герпол 1+2 (Herpes simplex virus 1+2); Герпол 6 (Herpes human virus 6); Цитопол (Cytomegalovirus); Эбарпол (Epstein Barr Virus). В основе метода лежит выделение специфического фрагмента ДНК микроорганизма путем накопления (амплификации) копий данного фрагмента (ДНК-мишени) в процессе синтеза новых цепей ДНК. ^ Изучение сердечно-сосудистой системы включало: казуальное измерение АД, исследование ЭКГ, холтеровское 30 минутное мониторирование ЭКГ и 24-часовое мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД. ^ проводили на компьютерном 12-канальном электрокардиографе фирмы «Shiller» (Швейцария) и «E-Lite» Meditech (Венгрия). Для исследования ЭКГ в продленном режиме (холтеровское мониторирование) исследование проводили в течение 30 минут на приборе Miniscope MS-3 (Shiller, Швейцария); суточное (холтеровское) мониторирование ЭКГ (СМЭГ) – на кардиорегистраторе МТ-100 (Shiller, Швейцария). Исследование АД проводилось с помощью автоматизированных приборов (НЕМ-4011 С-Е; HEM-4022F фирмы OMRON) и механических приборов (Healthcare) с использованием разных по объему плеча возрастных манжет. ^ – на мониторе АВРМ–02 (фирмы Meditech, Венгрия), в котором использован осциллометрический метод измерения артериального давления. ^ – на приборе «Acuson–128 HP/10» (Германия) и «Aloca–680» (Япония) в отделении функциональной диагностики МДГКБ (зав. – к.м.н. Л.Ю.Неижко, врач ФД – А.А.Шохин). ^ на спироанализаторе «Master Screen» фирмы Jaeger, Германия. Статистические методы Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием известных медицинских статистических пакетов: SAS, SPSS, STATA, адаптированных для Windows (Statistica 5,0) и программ Excel. В работе были использованы методы вычисления средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), t-критерия Стъюдента. В работе проведена оценка надежности методов и клинических симптомов: чувствительности и специфичности, выраженные в процентах. Чувствительность (Se) – процент истинно положительных результатов (доля пациентов с заболеванием, которые идентифицированы тестом). Определяется в группе инфицированных. Специфичность(Sp) – доля пациентов без заболевания, которые точно идентифицированы тестом (процент истинно отрицательных результатов). Определяется в группе здоровых детей, т.е. с отрицательными результатами ПЦР и ИФА. ^ Одной из задач настоящего исследования было определение частоты инфицирования герпесвирусами ЧБД. Результаты исследования показали, что в структуре герпес-вирусного инфицирования преобладали вирусы ЭБВ (63,6%) и ЦМВ (59,1%). Практически у каждого третьего ребенка определялся Г-I, II типа (33,9%), реже – Г-VI типа (8,7%). Наряду с группой герпесвирусов, дети были инфицированы хламидиями (27,8%), микоплазмами (19,1%). Практического значения не имел токсоплазмоз (1,7%) и, очевидно, определять его часто болеющим детям при респираторной патологии не целесообразно. В работе был проведен анализ частоты инфицирования детей в зависимости от возраста. Частота инфицирования детей в возрастном аспекте представлена в табл. 2. ^
Наибольшая частота инфицирования герпесвирусами выявлена в группе детей с ОРЗ (46%) и простым бронхитом (26,1%), меньшая – у детей в группе с ОБр (12,2%), Пн (9,6%), БА (3,5%) и К (2,6%). В возрастном аспекте более восприимчивыми по отношению к герпесвирусам оказались дети первых 6 лет жизни. Результаты данного исследования выявили тесную связь герпесвирусов с внутриклеточными возбудителями у ЧБД, причем большее значение в данном процессе принадлежит хламидиям. Герпесвирусное инфицирование способствовало также дисбиозу зева с преобладанием пневмотропных возбудителей – Streptococcus pneumoniae (59,3%), Neisseriae spp. (57%) – по сравнению с детьми контрольной группы (соответственно 32% и 48%). В процессе обследования был выявлен разный уровень диагностических маркеров герпесвирусов, которые представлены в табл. 3. Определение маркеров герпесвирусных инфекций проводилось при одновременном определении серологии (ИФА) крови и ДНК (ПЦР) в биологических жидкостях (слюне, моче и крови). ^ (Г-I, II типа, ЦМВ, ЭБВ, Г-VI типа)
В остром периоде заболевания определена более низкая диагностическая значимость метода ПЦР в различных биологических средах (слюне, крови, моче) – от 0% до 43,8%, по сравнению с серологическими методами (ИФА) – от 12,5% до 80%. Большее диагностическое значение метод ПЦР имел при определении Г-VI типа в крови и слюне (80% и 30%); для ЦМВ – в слюне и моче (43,8% и 31,3%); для ЭБВ – в слюне (31,6%); для Г-I, II – в слюне (30,8%). ^
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка: 