Пятая революция в медицине: о роли инфекций в патогенезе старения и хронических болезней человека
|
|
Скачать 488.19 Kb.
|
|
ПЯТАЯ РЕВОЛЮЦИЯ В МЕДИЦИНЕ: О РОЛИ ИНФЕКЦИЙ В ПАТОГЕНЕЗЕ СТАРЕНИЯ И ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА К. АЛИБЕК, Л. ГРЕЧАНЫЙ, Т. КЛИМЕНКО, А. ПАШКОВА В XX ст. существенно увеличилась средняя продолжительность жизни человека. Основными факторами, внесшими вклад в этот процесс, стали четыре революции в медицине: 1) формирование представлений о гигиене и санитарии, оснащение городов системами централизованного водоснабжения и канализации, внедрение практики утилизации отходов, что в совокупности привело к резкому снижению уровня инфекционных заболеваний; 2) признание научной общественностью микробной теории инфекционных заболеваний Л. Пастера и введение понятий асептики и антисептики; 3) открытие и повсеместное внедрение в медицинскую практику метода вакцинации, что привело к существенному снижению уровня детской смертности от инфекционных заболеваний; 4) открытие и внедрение в клиническую практику антибиотиков. Результатом указанных изменений стал эпидемиологический переход, и первое место среди основных причин болезней и смерти вместо инфекционных заболеваний заняли хронические дегенеративные заболевания, которые принято считать неинфещионными. Однако экспериментальные данные показывают, что многие микроорганизмы — вирусы (герпетические вирусы, вирусы гепатитов, аденовирусы и др.), бактерии (хламидии, хеликобактерии, патогенные бактерии полости рта и др.), а также грибки и паразиты — могут являться этиологическим фактором хронических дегенеративных заболеваний, таких как атеросклероз, некоторые виды рака, сахарный диабет, нейродегенеративные и психические заболевания, остеопороз, аутоиммунные болезни и др. Вместе с тем многие из этих заболеваний традиционно рассматривали как связанные с возрастом наряду с другими так называемыми возрастными нарушениями, в частности снижение эффективности иммунной системы, инволюция вилочковой железы, патологическая кальцификация и др. Рассмотренные в совокупности перечисленные факты свидетельствуют о том, что старение имеет и инфекционные корни и некоторые инфекции, особенно их сочетание, могут приводить к ускоренному старению и ранней смерти. Таким образом, инфекции могут служить триггером (пусковым, механизмом) старения, предположительно посредством механизмов хронического оксидативного стресса, вялотекущего хронического воспалительного процесса, укорочения теломер и аутоиммунных процессов вследствие молекулярной мимикрии. Мы полагаем, что следующим этапом в решении задачи увеличения продолжительности жизни должно стать понимание роли инфекций как основного триггера возрастзависимых заболеваний и нарушений, а также разработка и внедрение методов терапии, направленных на излечение от данных инфекций или их эрадикацию. ^ старение, возрастные заболевания, инфекционные заболевания, хронические дегенеративные заболевания, старение иммунной системы, продолжительность жизни, вирусные инфекции, герпетические вирусы, бактериальные инфекции, вялотекущее хроническое воспаление. Введение Н  а протяжении истории человечества продолжительность жизни людей неуклонно увеличивалась. В эпоху Римской империи средняя продолжительность жизни была короткой и составляла около 22 лет. Данные о продолжительности жизни в Европе неполны и разрознены, вплоть до появления демографической статистики и выделения общественной гигиены как социально важного научного направления в XVIII-XIX вв. [12]. Согласно имеющимся демографическим данным, в начале XX в. в индустриально развитых странах продолжительность жизни составляла 35—55 лет, в настоящее время этот показатель достиг 73—80 лет и продолжает увеличиваться (рисунок) [145]. В Украине средняя продолжительность жизни составляет 68 лет при средней продолжительности жизни мужского населения 62 года.Следует отметить, что во все времена были долгожители, возраст которых достигал 120 лет [82]. Случаи продолжительности жизни более 100 лет не единичны, в настоящее время количество таких людей во всём мире также увеличивается (табл. 1). Согласно данным New England Centennarian Study (Harvard Medical School, Boston, MA, USA), количество людей в возрасте 100 лет и старше к 2000 г. на планете составляло около 100 тыс. и с 1960 г. этот показатель во многих странах увеличился почти в 10 раз [82]. Эти данные свидетельствуют о том, что теоретически продолжительность жизни человека существенно выше, чем нынешние средние показатели. Однако, несмотря на существенные достижения последних лет в биологии и медицине, до сих пор нет однозначного мнения о том, какие именно рекомендации могут способствовать ощутимому увеличению продолжительности жизни, а предлагаемые методы и средства пока не подтвердили желаемой эффективности. Исходя из приведенных данных, мы хотели бы кратко проанализировать историю медицины с точки зрения того, какие открытия в этой области сделали наибольший вклад в изменение продолжительности жизни людей. Эти открытия можно назвать революциями в медицине, так как они позволили существенно увеличить продолжительность жизни не каких-либо отдельных групп населения, а человечества в целом. Парадоксально, но факт, что все упомянутые открытия прямо касались взаимоотношений человек—микроорганизм. ^ Первая революция, начавшаяся в Европе примерно в XVII-XIX вв., привела к серьёзному изменению представлений о гигиене, санитарии, появлению эпидемиологии, введению санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприятий. Повсеместное внедрение практики удаления отходов, оснащения городов системами централизованного водоснабжения и канализации, наряду с просвещением населения и привитием правил личной гигиены, привели к резкому снижению распространения эпидемий и инфекционных болезней, которые в средние века уносили десятки миллионов жизней. И хотя общественные бани, водопровод и канализация известны со времён древних цивилизаций, а такое противоэпидемическое мероприятие, как карантин, впервые упоминалось в Европе в XIII-XIV вв., только после научного обоснования Л. Пастером микробной теории болезней в 60-е годы XIX в. санитарно-гигиенические нормы в странах Европы стали вводить систематически в соответствии с научными принципами [12]. Вторая революция произошла в середине XIX в. и хронологически её можно отнести к признанию научной общественностью микробной теории инфекционных заболеваний Л. Пастера. Вскоре после этого в медицину были введены понятия асептики (Дж. Листер, 1867; Великобритания) и антисептики (Э. Бергманн, К. Шиммельбуш, 1890; Германия). Эффект от внедрения мероприятий, обеспечивающих предотвращение заражения людей инфекционными агентами, а также введение в медицинскую практику процедур обеззараживания контаминированных поверхностей, инструментария и материалов привели к резкому снижению смертности новорождённых и рожениц от сепсиса и других инфекционных осложнений, а также существенному снижению количества инфекционных осложнений и связанной с ними смертности после хирургических вмешательств. Открытия Л. Пастера, Р. Коха их учеников положили начало этиологическому направлению в медицине, привели к зарождению микробиологии и эпидемиологии, что существенно повысило эффективность борьбы с инфекциями и снизило смертность от них [12]. Третья революция также началась в XIX в., набрала силу в XX в. и продолжается по настоящее время. Эта революция связана с применением вакцинации для зашиты от многих (в том числе детских) инфекционных болезней. Повсеместное внедрение в медицинскую практику вакцинации, наряду с нормами гигиены и санитарии, привело к резкому снижению детской смертности, особенно в первый год жизни, а также позволило полностью ликвидировать или значительно снизить смертность от многих ранее неизлечимых эпидемических инфекционных заболеваний (например, натуральная оспа, полиомиелит, дифтерия и др.). Четвертая революция началась в первой половине XX в., когда были заложены основы антимикробной химиотерапии (работы П. Эрлиха, открытие стрептоцида и сульфаниламидов; открытие пенициллина А. Флемингом в 1929 г.). Внедрение антибиотиков в медицинскую практику в 40-50-х годах XX в. полностью изменило подход к лечению и профилактике ранее неизлечимых или трудно поддававшихся лечению инфекционных заболеваний, таких как туберкулёз, чума, лепра, сифилис, токсическая дизентерия, холера, сибирская язва и др. Если до XX в. основной причиной смертности были инфекционные болезни, то с их ликвидацией произошёл эпидемиологический переход, и первые места заняли дегенеративные болезни без выраженной инфекционной компоненты, такие как атеросклероз, рак, диабет и др. [143]. В XXI в. будущее медицины специалисты связывают в первую очередь с достижениями молекулярной биологии и генной инженерии. Значительные успехи в области биологических наук — расшифровка генома человека (а также многих животных, растений и микроорганизмов), мегапроекты постгеномной эры (эпигенетика — изучение наследуемых изменений, происходящих без изменений в последовательности ДНК; протеомика — изучение соотношения и посттрансляционных модификаций белков, экспрессированных клеткой в разных условиях; метаболомика — изучение малых молекул и метаболитов клетки и т.д.) в будущем, несомненно, приведут к созданию новых лекарственных средств — более совершенных, индивидуализированных, обладающих менее выраженными побочными действиями. Однако вряд ли это приведёт к ощутимому увеличению средней продолжительности жизни населения планеты. Даже если не учитывать фактора доступности дорогостоящих лекарственных средств, разработанных на основании данных геном- и протеомики, ощутимого увеличения продолжительности жизни не стоит ожидать прежде всего потому, что новые лекарственные средства направлены на лечение уже существующих хронических заболеваний или на улучшение качества и продление жизни больных. Не умаляя и не отрицая важности этих задач, мы тем не менее считаем, что основной задачей, стоящей перед медициной, должно стать изучение этиологии хронических заболеваний с целью профилактики развития тяжёлых патологий, приводящих к инвалидности, максимального увеличения среднего возраста лиц без хронических заболеваний и поддержания здоровой и активной жизни людей до глубокой старости. Мы считаем, что следующая революция, которая может дать новый толчок к увеличению продолжительности и улучшению качества жизни человека, также будет касаться взаимоотношений человек—микроорганизм и приведёт к пониманию того, что микроорганизмы являются первопричиной заболеваемости и смертности людей от многих неинфекционных заболеваний. Мы предполагаем, что возбудители острых, хронических, персистирующих и латентных инфекций за счёт индуцирования различных патологических процессов являются основной причиной системного повреждения органов и тканей, развития хронических неинфекционных патологий и вследствие этого значительного сокращения продолжительности жизни. ^ Старение — прогрессирующий разрушительный процесс, который приводит к недостаточности физиологических функций организма, ограничению его адаптационных возможностей, развитию возрастной патологии и повышению вероятности смерти. В настоящее время существуют две группы теорий о механизмах старения. Согласно первой, старение является результатом случайных, или "стохастических", событий, таких как непредсказуемые внешние факторы или каждодневные обменные процессы. Согласно второй, старение — результат естественных процессов, так или иначе запрограммированных на генетическом уровне [13, 68]. Однако! большинство исследователей полагают, что старение — комплексный процесс, являющийся результатом действия не одного базового механизма, а нескольких, вызывающих, в конечном итоге, накопление патологических изменений, приводящих к болезням и последующей смерти. В настоящее время нет объединяющей теории, которая учитывала бы все известные механизмы старения, как и общей первопричины, триггера процесса старения. Группа "стохастических" теорий рассматривает старение как результат случайных событий. К ней относятся следующие теории. ^ в первоначальном виде была предложена ещё А. Вейцманом в 1882 г. и исторически является одной из первых теорий старения. Она объясняет старение как процесс кумулятивных повреждений жизненно важных молекул и метаболических путей, что приводит к смерти клеток, тканей, органов и, в конечном итоге, организма в целом. Например, ДНК повреждается постоянно на протяжении всей жизни, а старение определённых организмов связано с утратой участков ДНК на концах хромосом (теломер). Если репарация ДНК оказывается неполной или же возникают возрастные изменения механизмов репарации, то клеточная функция прогрессивно нарушается. Согласно этой теории, продолжительность жизни строго коррелирует со способностью ДНК к репарации, т. е. эффективность репарации ДНК предопределяет продолжительность жизни человека [58]. Вместе с тем данный механизм не является всеобъемлющим, так как в некоторых исследованиях не была доказана прямая зависимость между способностью к репарации и продолжительностью жизни. ^ (первоначальный вариант — Л. Оргел, 1963 г. [97]) связывает старение с накоплением мутаций ДНК и ошибок в транскрипции последовательности РНК, с последующей трансляцией этих ошибок в белковые последовательности [93,132]. Эта теория построена на предположении, что ошибки в транскрипции и трансляции могут приводить к нарушениям в структуре и функциях белков, что обусловливает нарушение клеточных функций и, в конечном итоге, гибель всего организма. К этой же группе относится теория, связывающая старение с мутациями в митохондриальной ДНК [76]. ^ (Д. Харман, 1954 г. [56]) — одна из наиболее хорошо разработанных теорий, позволяющая объяснить не только механизм старения, но и патогенез многих болезней, связанных со старением (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, рак и др.). Согласно этой теории, радикалы — активные формы кислорода — АФК (reactive oxygen species — ROS) — образуются в митохондриях при различных метаболических процессах, а также под воздействием ионизирующего излучения. Кислородсодержащие радикалы (супероксид-анионы, гидроксильный и пероксидный радикалы), высокоактивные нерадикальные соединения кислорода (пероксид водорода и синглетный кислород), а также углерод-, азот- и серосодержащие радикалы оказывают разрушительное воздействие на ДНК, белки, мембраны, коллаген и вызывают микроповреждения тканей. Эти повреждения накапливаются (оксидативный стресс), что в итоге приводит к последствиям, ассоциирующимся со старением [94]. Применение антиоксидантов позволяет существенно снизить вредное воздействие свободнорадикальных процессов [43]. В настоящее время имеется достаточно много данных, свидетельствующих о том, что угнетение свободнорадикальных процессов в клетке может приводить к значительному увеличению продолжительности жизни некоторых видов [4]. ^ (И. Бёркстен, 1942 г. [22]), согласно которой поперечные сшивки белков и других клеточных макромолекул (посредством гликозилирования, образования Шиффовых оснований и др.) приводят к возрастным нарушениям и заболеваниям. Данная теория описывает ограниченное количество феноменов, связанных со старением. Известно, что у человека и животных внеклеточный коллаген с течением времени начинает образовывать поперечные "сшивки". Помимо этого, образование поперечных сшивок играет существенную роль в формировании морщин, возрастном помутнении хрусталика, развитии возрастных сосудистых заболеваний, заболевании клубочкового аппарата почек и др. ^ Хотя систематическое сокращение длины теломер в некоторм роде является "запрограммированным процессом", автор данной теории А. М. Оловников относит её к теориям повреждения ДНК [10]. Теломеры — некодирующие участки ДНК, находящиеся на концах хромосом, с последовательностью (TTAGGG)n у человека и млекопитающих и длиной 7-15 тыс. пар нуклеотидов (у человека). В нормальных соматических клетках млекопитающих эти концевые участки, обеспечивающие стабильность хромосом, укорачиваются с каждым делением клетки (на длину 25-200 пар оснований), что происходит из-за неспособности ДНК-полимераз полностью реплицировать концы линейных молекул ДНК. Теломеры выполняют функции "митотических часов", которые определяют продолжительность жизни клетки: когда теломеры достигают критически короткой длины (примерно через 100 клеточных делений), клетки стареют и становятся неспособными к дальнейшему делению. Теломерная теория позволила объяснить открытый Л. Хейфликом феномен, согласно которому клетки многоклеточного организма способны делиться ограниченное количество раз [59]. К теориям запрограммированного старения можно отнести иммунологическую и элевационную, теорию генетически запрограммированного старения, а также недавно предложенную редусомную теорию. Эти теории объединяет существование внутреннего регуляторного механизма ритмоводителя, который "включает" механизмы старения в определённый момент жизни и предопределяет продолжительность жизни индивидуума. Ритмоводителем выступают определённые органы или системы органов (например, иммунная и нейроэндокринная системы: вилочковая железа, гипоталамус, эпифиз), гены или особенные ДНК-структуры. Согласно теории генетически запрограммированного старения, продолжительность жизни индивидуума определяется генетическими факторами. В настоящее время идентифицировано множество генов, ассоциированных со старением или долголетием [86]. Мутации или полиморфизм некоторых генов приводят к образованию фенотипов с синдромом ускоренного старения (прогерии) или подверженности болезням, связанным со старостью. Например, известно, что аполипопротеин Е (апоЕ), играющий важную роль в липидном метаболизме, имеет четыре изоформы, одна из которых (Е4) ассоциирована с высоким уровнем холестерина в крови и, следовательно, с повышенным риском ишемической болезни сердца, а также вовлечена в патогенез болезни Альцгеймера [4]. И наоборот, было обнаружено, что у долгожителей преобладает относительно редкая изоформа Е2, которая способствует поддержанию сниженного уровня холестерина. В эксперименте на трансгенных животных было показано, что с помощью манипуляций с определёнными генами можно увеличить продолжительность жизни некоторых видов на десятки процентов. За исключением генов, мутации которых приводят к нежизнеспособным фенотипам, большинство генов, связанных со старением, обусловливают только предрасположенность к определенным заболеваниям. Отрицательное влияние таких генов на продолжительность жизни может быть в значительной степени корректировано питанием и образом жизни. Это свидетельствует о том, что эпигенетические факторы оказывают решающее влияние на продолжительность жизни особи или индивидуума. Более подробно генетическая компонента старения и долголетия описана в разделе "Старение". ^ основана на данных о возрастзависимой инволюции вилочковой железы (тимуса) и связанном с этим угасании иммунной системы, что выражается в уменьшении количества наивных Т-клеток, ослаблении клеточного иммунитета и ухудшении иммунного ответа на новые антигены (в частности, при вакцинации) и другим функциональным нарушениям [30]. В конечном итоге эти факторы приводят к повышенной подверженности инфекционным, аутоиммунным и онкологическим заболеваниям [17]. Иммунная система тесно связана с нейроэндокринной через цитокины, нейромедиаторы, гормоны, их рецепторы и лиганды и другие гуморальные факторы, причём эти взаимодействия двухсторонние [52]. Со стороны эндокринной системы в них участвуют гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, такие как пролактин, адренокортикотропный гормон (через кортизол надпочечников), тиреоидстимулирующий гормон (через тиреоидный гормон щитовидной железы) и другие гормоны, в том числе половые. Уровень этих гормонов, а также гормонов вилочковой железы (тимозина-альфа 1, тимулина и тимопоэтина) снижается с возрастом, что приводит к уменьшению активности функций вилочковой железы, старению иммунной системы и способствует развитию болезней, связанных со старением [53]. ^ (В. М. Дильман, 1950-1980 гг. [6]) основное значение в процессе старения имеет возрастное повышение порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам. Согласно этой теории, старение (и связанные с ним болезни) не запрограммировано как таковое, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития организма. Накоплено много данных о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя физиологических процессов [4]. При старении нарушается ритм и снижается уровень секреции мелатонина, что приводит к нарушению цикличности работы всех систем организма и как следствие — к болезням и старению. Несмотря на множество исследований, на которые опираются теории ритмоводителей, они не могут объяснить первопричину изменений в самой системе ритмоводителя. Кроме того, эти теории не учитывают того, что не у всех организмов хорошо развита иммунная или нейроэндокринная система. ^ (А. М. Оловников, 2003 г. [11]), очевидно, можно считать первой попыткой ввести фактор, отвечающий за контроль биологического времени и "включающий" различные этапы онтогенеза, в том числе и старение. В качестве такого фактора предлагается еще один тип молекул ДНК — редумеры, прикреплённые к хромосомам короткие молекулы ДНК, содержащие копии регуляторных генов. Согласно этой теории, главным "счётчиком времени" в организме является разновидность редумер — хрономеры, а основным ритмоводителем процесса старения — эпифиз. Отдавая должное оригинальности данной теории, необходимо отметить, что в настоящее время она является лишь гипотезой, нуждающейся в экспериментальном подтверждении, поэтому мы не будем рассматривать её в данной работе. ^ Как указывалось выше, существует общая проблема, связанная со всеми предложенными теориями старения: они не идентифицируют причинный фактор связанных с возрастом изменений, а в основном объясняют их механизм. Это касается в первую очередь теорий запрограммированного старения. Так, иммунная теория не объясняет, почему в определенном возрасте начинается инволюция вилочковой железы; различные нейроэндокринные теории — почему снижается уровень продуцирования гормонов железами внутренней секреции с возрастом и т. д. Генетическая теория позволила идентифицировать многие гены предрасположенности к болезням, ускоряющим старение организма, из-за чего одни люди начинают болеть и стареть раньше других, однако не ответила на вопрос, почему развиваются патологические изменения. Стохастические же теории не объясняют того факта, что темп старения людей разный, они начинают болеть и умирают в разном возрасте, даже если подвержены сходным факторам социоэкономическим и окружающей среды. Даже сочетание теорий обеих групп, или учёт и внутренних (например, генетической предрасположенности), и внешних (социоэкономических и окружающей среды) факторов, не даёт исчерпывающего ответа на вопрос о продолжительности жизни. Так, расчёт коэффициентов корреляции между продолжительностью жизни родителей и детей показал очень низкую наследуемость по этому признаку даже с учётом внешних и случайных факторов; подобные результаты были получены на моделях животных [4]. Несомненно, в результате новых исследований в области геронтологии будет выявлено ещё больше механизмов и факторов старения на молекулярном и клеточном уровнях, а также на уровне органов, систем и организма в целом. Однако вопрос о первопричине, т.е. о действительном пусковом механизме этих изменений, пока не решён. По нашему мнению, должен существовать универсальный триггер, запускающий процессы старения и возникновения патологии, а описанные в различных теориях органы и молекулы, участвующие в процессах старения, являются мишенями для этого триггера. И если такой триггер будет выявлен, это может помочь определить принципы и подходы к торможению процессов старения. Мы считаем, что одним из наиболее важных, если не самым важным триггером, запускающим многие механизмы, ассоциированные со старением, является микробный фактор, который предопределяет продолжительность жизни людей. Мы предлагаем назвать этот фактор "микробными часами" биологической жизни индивидуума. Наша теория построена на том, что ключевой (хотя не единственной) причиной старения и, в конечном итоге, смерти являются различные микроорганизмы (в том числе вирусы, бактерии, грибки, паразиты и др.), которые кратковременно или длительно инфицируют клетки и органы человека, вызывая различные патологические изменения. Механизмы патогенного действия микроорганизмов могут быть самыми различными, и самые распространённые из них будут рассмотрены в следующем разделе (с. 10). Мы предлагаем новое понимание старения, которое, являясь естественным этапом в жизни человека, в то же время имеет все признаки системного хронического заболевания. Согласно известной эпидемиологической триаде, для возникновения заболевания необходимы три основных фактора: 1) восприимчивый организм; 2) этиологический (точнее сказать, этиопатогенетический); 3) факторы внешней среды, способствующие появлению конкретного заболевания. При старении имеет место восприимчивый организм (например, человеческий), множество факторов внешней среды (социальные факторы, питание, климатические условия, в том числе загрязнение воздуха, солнечная радиация и т. д.). Этиологическим и патогенетическим факторами, по нашему мнению, являются сотни и тысячи видов микроорганизмов, которым организм подвержен с момента рождения (выхода в нестерильную среду), а в ряде случаев и до рождения (например, в случае внутриутробного инфицирования). Микроорганизмы, в том числе и патогенные, заселяют внешнюю и внутреннюю среду человека, накапливаясь с возрастом в его внутренней экосистеме, участвуя в различных физиологических и патофизиологических процессах. Когда кумулятивный эффект воздействия микроорганизмов достигает предела адаптационных возможностей организма, в органах и системах, подвергшихся патогенному воздействию, развиваются хронические заболевания, ускоряющие процесс старения. Мы не ставим под сомнение влияние других важных факторов, таких как генетическая предрасположенность, социальная среда, полноценное питание, стресс, а также различные факторы внешней среды и др., на продолжительность и качество жизни человека. В то же время мы выделяем микроорганизмы из общего понятия "внешняя середа", так как считаем роль микробного фактора настолько важной, что её следует рассматривать отдельно. ^ 1 В настоящее время известно, что более половины всех заболеваний человека прямо или косвенно связаны с различными микроорганизмами [7]. Однако это лишь те патологические процессы, в которых можно с достаточной степенью достоверности проследить причинно-следственную связь. Во многих других случаях отношение микроорганизм-макроорганизм может не представлять простой причинной связи в виде патогенный организм — болезнь. Человек в процессе жизнедеятельности постоянно контактирует со многими видами микроорганизмов. Многие из них не выживают настолько долго, чтобы причинить ощутимый вред человеку. Однако это не значит, что после такой "встречи" в организме человека не происходят незаметные на первый взгляд патологические изменения. Микроорганизмы-симбионты и комменсалы участвуют в многочисленных обменных процессах, утилизируют некоторые продукты метаболизма хозяина для собственного выживания и размножения. Во многих случаях такие отношения не причиняют значительного вреда хозяину, а в некоторых могут быть даже полезны для него (например, микрофлора кожи, толстой кишки). Однако существует большое количество микроорганизмов, способных вызывать широкий спектр различных болезней. Согласно общепринятым классификациям, клинически эти болезни можно разделить на следующие виды [5, 9, 68].
Таким образом, существует множество вариантов клинического проявления инфекции. Мы утверждаем, что при таком разнообразии этих вариантов во всех случаях микроорганизмы оказывают влияние на человека, причём степень этого влияния, скорее всего, мало связана со степенью проявления клинических симптомов. С тех пор как было доказано существование микроорганизмов и их роль в патогенезе инфекционных болезней, сформировалось научное направление, изучающее инфекционные процессы и методы профилактики и лечения инфекционных заболеваний (эпидемиология, инфекционные болезни и др.). Эти науки изучают все виды инфекционных процессов в традиционном их понимании, определённом постулатами Роберта Коха, согласно которым существует однозначная зависимость между инфекционным агентом и вызванным им заболеванием (так, вирус кори вызывает корь, чумная бактерия — чуму и т. д.). Однако в течение последних двух десятилетий увеличивается количество экспериментальных работ и публикаций, в которых указывается, что многие инфекционные агенты (их большинство не относится к высоковирулентным микроорганизмам) в действительности являются этиологическими, индуцирующими развитие различной патологии человека [73]. Патология, вызванная этими микроорганизмами, не укладывается в классическую схему постулатов Коха: с одной стороны, один и тот же этиологический инфекционный агент может вызывать различную так называемую неинфекционную патологию человека, с другой — одно и то же хроническое заболевание может вызвать не один, а несколько видов микроорганизмов, принадлежащих к совершенно различным таксономическим группам [44]. Очевидно, возникла необходимость переоценить роль микроорганизмов в развитии неинфекционной патологии и сокращении продолжительности жизни и рассмотреть новые возможные пути преодоления микробного фактора как триггера и ускорителя преждевременной смерти человека. Мы утверждаем, что пятая революция в медицине (которая может оказать существенное влияние на увеличение срока продолжительности жизни человека) также будет связана с пониманием роли микроорганизмов в жизни и здоровье человека. Несмотря на то, что объём поступающей научной информации превышает возможности её представления в обзорной статье, мы попытаемся доказать этот вновь сформулированный феномен. На примерах патологий, традиционно считающихся признаками старения (сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, раковые заболевания, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз и др.) [4, 34], будет показано, как микробный компонент может иметь отношение к этиологии этих заболеваний. ^ Сердечно-сосудистые заболевания. Этой теме посвящён ранее опубликованный нами обзор литературы [1]. Патологические изменения в стенках сосудов начинаются практически с рождения и являются спутниками неизбежного процесса старения организма [49, 110]. В соответствии с современными представлениями, атеросклероз считается воспалительным заболеванием [112]. Вместе с тем известно, что постоянное вялотекущее воспаление может быть следствием хронической инфекции. Многие микроорганизмы могут быть триггерами атерогенеза, но наибольшее количество экспериментальных данных об ассоциации инфекции и атеросклероза получено в отношении Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae, вируса простого герпеса и цитомегаловируса. Эти микроорганизмы с высокой долей вероятности обнаруживаются в поражённых атеросклерозом сосудах и атеросклеротических бляшках, а серопозитивность к ним хорошо коррелирует с атеросклерозом и степенью тяжести сердечно-сосудистых заболеваний. Одна и более суперинфекций, или "бремя" инфекций, является существенным фактором риска развития атеросклероза, что может быть дополнительным аргументом в пользу инфекционной теории атерогенеза [35]. Другим возможным механизмом развития заболевания является молекулярная мимикрия — сходство в молекулярной структуре белков теплового шока инфекционных агентов и аналогичных белков хозяина, что приводит к развитию аутоиммунного процесса, направленного на стенку сосудов. В другом исследовании было показано, что метаболический синдром, являющийся одним из факторов риска развития атеросклероза, статистически достоверно связан с перенесёнными инфекциями С. pneumoniae, Helicobacter (Н.) pylori, цитомегаловирусной и герпетической (вирус простого герпеса типа 1). На основании полученных данных исследователи делают вывод о возможной роли инфекций в патогенезе метаболического синдрома [95]. ^ Результаты недавно проведённых исследований показывают, что инфекционные агенты могут увеличивать риск развития связанных с возрастом неиродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция и последствия инсульта. И хотя нет данных, позволяющих сделать однозначный вывод о причинной роли инфекций (С. pneumoniae, герпетические вирусы и вирус гриппа) в развитии этих заболеваний, имеются сведения о том, что эти инфекции могут вызывать повреждение нейронов и стенок кровеносных сосудов [88]. Патогенные микроорганизмы могут проникать в центральную нервную систему (ЦНС), находясь внутри мигрирующих макрофагов, путём трансцитоза через гематоэнцефалический барьер или внутринейронного трансфера из периферических нервов, а также через синапсы или липидные плоты. В одном из исследований бактерия С. pneumoniae была выявлена методом ПЦР в образцах тканей мозга, взятых у 20 из 25 больных болезнью Альцгеймера, и только в 3 из 27 образцов контрольной группы. Также было показано, что клетками-хозяевами для С. pneumoniae в мозге больных болезнью Альцгеймера могли служить астроциты микроглии и нейроны, а инфицированные клетки обнаружены в непосредственной близости к невритным старческим бляшкам в нейрофибриллярных клубках [48]. Вместе с тем в некоторых исследованиях не было получено данных, подтверждающих связь хламидий с болезнью Альцгеймера [111]. Как и в случае сердечно-сосудистых заболеваний, такие расхождения в экспериментальных данных могут быть следствием методологических трудностей обнаружения С. pneumoniae в биологических образцах [77]. R. F. Itzhaki и соавт. обнаружили, что инфицированность вирусом простого герпеса в сочетании с генетическим фактором, аллелью типа 4 гена апоЕ является существенным фактором риска развития болезни Альцгеймера [66]. В другом исследовании эти авторы показали, что ДНК цитомегаловируса обнаруживается у 93% (14 из 15) больных с сосудистой деменцией, тогда как среди лиц такого же возраста контрольной группы ЦМВ обнаруживали лишь у 34% (10 из 29) [84]. Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что вопрос о роли инфекций в развитии цереброваскулярной патологии является актуальным и требует дальнейшего изучения. Сведения о механизмах патогенеза с участием инфекционных агентов позволят установить, являются ли обнаруженные ассоциации причинно-следственными. ^ С возрастом вероятность возникновения онкологических заболеваний увеличивается экспоненциально, что обусловлено возрастными изменениями иммунной системы и ослаблением иммунного надзора [15]. Более того, большинство механизмов, объясняющих процесс старения, применимы также и к процессам, происходящим при канцерогенезе [42, 65]. По этим причинам раковые заболевания также считаются естественными спутниками старения. Многие инфекции (бактериальные, вирусные и паразитарные) являются причиной развития злокачественных опухолей. В настоящее время причинно-следстаєнная связь с канцерогенезом у человека установлена для вирусов гепатита В и С (рак печени, неходжкинская лимфома), папилломавируса (рак шейки матки), вируса Эпштейна - Барр (рак носоглотки, лимфома), вируса герпеса 8-го типа и ВИЧ (саркома Капоши), HTLV (лейкемия, лимфома); бактерий H. pylori (рак желудка и двенадцатиперстной кишки), сальмонелла (рак печени и желчевыводящих путей); паразитов Schistosoma haematonium (рак мочевого пузыря), Schistosoma japonicum (рак печени и прямой кишки) [2, 3]. Одним из многих механизмов онкогенного действия микроорганизмов является хроническое вялотекущее воспаление [63]. Постоянное воздействие реактивных форм кислорода и азота приводит к повреждению ДНК и других макромолекул, а в конечном итоге к патологическому перерождению тканей. Экспериментально показано, что инфильтрация лейкоцитов играет существенную роль в малигнизации доброкачественных опухолей, делая их более агрессивными и постепенно превращая в метастазирующую опухоль [122]. Интересно, что в противовес хронической, острая инфекция, наоборот, может приводить к прекращению роста опухолей и даже к их рассасыванию [63]. ^ Сахарный диабет (СД) 2-го типа сопровождается гипергликемией. Повышенный уровень глюкозы в крови оказывает токсическое действие на эндотелий сосудов, что приводит ко многим проявлениям ускоренного старения [15], например, поражению крупных и мелких кровеносных сосудов, плохому заживлению ран, появлению катаракты, тучности [34]. Эти патологические процессы возникают вследствие образования токсических продуктов усиленного гликозилирования (advanced glycosylation endproducts), а также накопления окисленных форм белков из-за снижения скорости их деградации и повышенного уровня оксидативного стресса [37]. Патогенез СД 2-го типа характеризуется двумя основными особенностями; сниженной секрецией инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижением чувствительности (увеличением резистентности) тканей к инсулину [67]. С возрастом вероятность возникновения СД 2-го типа повышается, поскольку, с одной стороны, происходит возрастзависимое нарушение функций бета-клеток, с другой — увеличивается резистентность к инсулину вследствие накопления висцерального жира. Эти причины приводят к тому, что в возрасте старше 65 лет около 20% лиц болеют СД 2-го типа [57]. Этиология этой болезни до сих пор не известна. Вместе с тем имеется большое количество данных о том, что действие некоторых микроорганизмов направлено непосредственно на метаболические процессы, принимающие участие в патогенезе СД 2-го типа. Известно, что инфицирование вирусом гепатита С (ВГ С) прямо связано с резистентностью тканей к инсулину независимо от количества висцерального жира, причём этот эффект дозозависимый [137]. И хотя ВГ С не вызывает развития СД, резистентность тканей к инсулину считается одной из основных причин, приводящих к развитию СД 2-го типа [118]. Так, было показано, что распространённость СД 2-го типа среди больных циррозом печени, вызванным ВГ С, существенно выше, чем среди больных циррозом печени, вызванным вирусом гепатита В (23,6 н 9,4% соответственно) [33]. Это свидетельствует о том, что ВГ С приводит к формированию повышенной предрасположенности к СД 2-го типа. Согласно одному из предложенных механизмов патогенеза, нуклеокапсидный белок (core protein) вириона гепатита С вызывает жировую дегенерацию (стеатоз) печени. Кроме того, этот белок ингибирует сигнальные механизмы с участием инсулина посредством повышения уровня фактора некроза опухоли (ФНО)-а и других факторов. Оба эти пути приводят к инсулинорезистентности. Также известно, что уменьшение вирусной нагрузки в результате лечения ВГ С снижает резистентность к инсулину н улучшает функцию бета-клеток [69]. Инсулиновая резистентность может также провоцироваться персистенцией H. pylori посредством оксидативного стресса. В одном из исследований было показано, что общая антиоксидантная ёмкость значительно ниже в H. pylori - позитивной группе по сравнению с H. pylori - негативной, а общий окислительный статус и индекс оксидативного стресса были существенно выше в H. pylori - позитивной группе в сравнении с H. pylori - негативной. Резистентность тканей к инсулину существенно выше в H. pylori - позитивной группе по сравнению с H. pylori - негативной [16]. Сходные данные были получены также при исследовании H. pylori - позитивной группы детей [99]. Остеопороз. Остеопороз — системное заболевание, при котором снижается плотность костной ткани, что приводит к повышенной хрупкости костей и частым переломам. Остеопороз развивается в первую очередь у людей пожилого возраста и женщин, а также у больных артритом, аутоиммунными заболеваниями, ВИЧ-инфицированных и лиц с иммуносупрессией разной этиологии [80]. Половые гормоны играют существенную роль в патогенезе остеопороза. Остеопороз тесно связан с другими системными заболеваниями, такими как атеросклероз и СД 2-го типа. Факторы риска и демографические характеристики больных с этими заболеваниями сходны, а следовательно, заболевания могут иметь общие механизмы патогенеза. Так, в одном из исследований было отмечено, что у женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка (СРВ) — одного из белков острой фазы и существенного фактора риска развития атеросклероза [23], также снижена плотность костной ткани. Очевидно, вялотекущее системное воспаление может быть общим фактором риска как развития атеросклероза, так и ускоренного снижения плотности костной ткани [71]. Поскольку наличие инфекционной составляющей обосновано в патогенезе атеросклероза, то можно предположить, что тот же инфекционный фактор вызывает системное воспаление, способствующее развитию остеопороза посредством цитокинов, участвующих в метаболизме костной ткани (ФНО-а, интерлейкин-6 и др.). В частности, такой механизм предложен для объяснения ассоциации между повышенным риском развития остеопороза и инфекцией H. pylori в группе больных мужчин [40]. Результаты многих исследований, в том числе нескольких проспективных клинических, свидетельствуют также об ассоциации остеопороза с заболеваниями пародонта [134], которые, в свою очередь, вызываются патогенными микроорганизмами полости рта [26, 87]. В последние годы появилось много сообщений о роли ВИЧ-инфекции в деминерализации костной ткани, что приводит к остеопении, остеопорозу и остеонекрозу [14]. Лонгитюдные исследования показывают, что потеря костной массы у ВИЧ-инфицированных замедляется вскоре после начала антиретровирусной терапии. Механизмы ВИЧ-ассоциированной потери костной ткани продолжают изучаться. ^ Патологическая кальцификация — отложение солей кальция и других минералов в мягких тканях и протоках. Кальцификация часто сопровождает процессы, связанные с повреждением и гибелью клеток организма, что в данном случае считается одним из неизбежных спутников дегенеративных возрастных изменений в тканях и органах [78]. Кальцификация сосудов происходит при атеросклерозе, что позволяет предположить участие микроорганизмов и в этом патологическом процессе [61]. Такие исследования проведены для С. pneumoniae и показано, что эта бактерия действительно ассоциирована с кальцификацией сосудов [107, 124]. Кальцификация в лимфатических узлах свидетельствует о перенесённом хроническом воспалительном процессе, в который был вовлечён данный узел, например, туберкулёзе [72]. Наиболее частой причиной появления очагов кальцификации в печени также являются воспалительные процессы, особенно те, что протекают с образованием гранулёмы (туберкулёз). Эти очаги регистрируются на компьютерной томограмме печени в виде плотной массы. Цисты эхинококка также приводят к образованию очагов кальцификации в печени, которые наблюдаются на компьютерной томограмме в виде образований кольцевидной или криволинейной формы [120]. Кальцификация плаценты считается одним из признаков её нормального физиологического старения к концу срока гестации. Вместе с тем патологическая кальцификация плаценты, пуповины, мембран и органов плода часто обнаруживается при различных инфекциях, наблюдающихся в гестационном периоде: токсоплазмозе, краснухе, цитомегаловирусной инфекции [47], инфекции вируса простого герпеса и ВИЧ [18]. Так, врождённая инфекция вируса Varicella zoster вызывала дистрофическую кальцификацию органов абдоминальной полости и грудной клетки плода [62], а энтеровирус EV71 — кальцификацию печени [31]. Роль ещё одного микроорганизма в кальцификации тканей не вызывает сомнений — это нанобактерия (Nanobacterium sanguineum). Она является в настоящее время уникальной бактерией, наименьшим самореплицирующимся микроорганизмом на Земле и обнаружена в крови удалённых из почек и мочевыводящих путей камнях и многих кальцифицированных образованиях в тканях человеческого организма. Последнее даёт основание предположить, что нанобактерия является триггером патологического процесса кальцификации тканей [91, 117]. ^ . Вилочковая железа — один из центральных органов иммунной системы, в котором происходят созревание, дифференцировка и иммунологическое обучение Т-лимфоцитов. В клетках вилочкой железы (тимоцитах) происходит синтез ряда пептидных гормонов (тимозина-альфа 1, тимозина-бета 4, тимулина и тимопоэтина), регулирующих процессы роста, созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов и функциональную активность зрелых клеток иммунной системы. Размеры вилочковой железы начинают уменьшаться в период полового созревания, а масштабная инволюция происходит в старости. Существует точка зрения, что изменения размеров вилочкой железы связано с возрастзависимым снижением уровня гормона роста и изменением уровня половых гормонов. Однако проведённые недавно исследования показали, что, несмотря на то, что удаление половых желёз приводит к увеличению размеров вилочкой железы, этот эффект недлителен и, в конечном итоге, её инволюция всё-таки происходит. На основании этих данных авторы исследования пришли к выводу, что возрастзависимые изменения в эндокринной системе не являются первопричиной инволюции вилочкой железы [92]. Снижение функции вилочкой железы приводит к существенным изменениям в иммунном профиле: количественном и качественном составе популяции Т-лимфоцитов, сдвиге цитокинового баланса в сторону Th2, снижении функции В-клеток и т.д., что в комплексе называется иммуностарением (immunosenescence), старением иммунной системы [30, 100]. В частности, изменяется профиль цитокинов в сторону провоспалительного состояния: например, концентрация медиаторов воспаления (СРВ, интерлейкин-6 и др.) в сыворотке увеличивается в процессе старения в 2-4 раза [128]. Несмотря на то, что общий уровень Т-клеток практически не изменяется благодаря тимуснезависимым периферическим механизмам гомеостаза [46], наблюдается качественное изменение популяции Т-лимфоцитов. Характерны невысокая частота наивных TREC-положительных Т-клеток и снижение количества циркулирующих Т-хелперов, особенно для наивных (CD45RA+CD62L+) CD4+ клеток [60]. Ещё недавно изменение соотношения CD4+/CD8+ из-за относительного увеличения количества CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов и уменьшение количества клеток, экспрессирующих CD28+, связывали с возрастными изменениями [38]. Однако в последние годы появились данные о влиянии других факторов на CD28, таких как хроническое носительство ЦМВ и ЭБВ-инфекций, что будет описано ниже. ^ Существует большое количество данных о том, что вилочковая железа и её микроокружение являются мишенями действия многих инфекционных агентов, а атрофия вилочковой железы — следствием их действия [116]. На моделях животных было показано, что обширный апоптоз корковых тимоцитов происходит при широком спектре инфекций, включая вирусные (ВИЧ-инфекция, бешенство), бактериальные (туляремия, листериоз, сифилис), паразитарные (малярия, трипаносомоз, шистосомоз, трихинеллёз) болезни, а также некоторые грибковые инфекции и гельминтозы (подробне см. ссылки в обзоре) [108]. Для человека такие изменения были выявлены при ВИЧ-инфекции, кори, сифилисе и болезни Чагаса (возбудитель — Trypanosoma cruzi). Некоторые возбудители вирусных инфекций, такие как ВИЧ, корь и хориоменингит, могут локализоваться внутри вилочковой железы, проникая внутрь тимических макрофагов и эпителиальных клеток, вызывая значительное повреждение эпителия вилочковой железы, сопровождающееся изменениями фенотипа и индукцией апоптоза близлежащих тимоцитов. Очевидно, к этой группе можно отнести и цитомегаловирус (ЦМВ): так, через 4-5 дней после инфицирования мышей ЦМВ наблюдалась гибель 80-90% тимоцитов, хотя часть заражённых тимоцитов была менее 10 на 1 млн [130]. (Роль ЦМВ в патологии иммунной системы более комплексна и будет рассмотрена ниже). Имеются также данные о том, что сочетание инфекций (суперинфекция) приводит к более выраженной степени апоптоза тимоцитов, чем каждая из инфекций в отдельности [85]. Механизмы патологического действия инфекций на вилочковую железу и её микроокружение, скорее всего, различаются для разных инфекций. По-видимому, ведущей является роль глюкокортикоидов, способных вызывать апоптоз тимоцитов; увеличение же уровня глюкокортикоидов происходит в результате стрессовой реакции организма на инфекцию. Тема эта, бесспорно, очень интересна, малоизучена и нуждается в дальнейших исследованиях. ^ ЦМВ и в некоторой степени его близкий родственник вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) играют особую роль в старении иммунной системы [30, 74, 101, 102, 115, 129]. ЦМВ - один из герпетических вирусов, эндемичных для человека, широко распространен среди человеческой популяции. У большинства иммунокомпетентных носителей инфекция протекает бессимптомно. После развития инфекционного процесса борьба с ЦМВ становится основной задачей иммунной системы, однако полностью вирус никогда не выводится из организма. По этой причине вероятность носительстваї ЦМВ повышается с возрастом. В одном из исследований было обнаружено, что серопозитивность к ЦМВ ассоциирована с изменениями в профиле Т-лимфоцитов, совпадающими с типичными возрастными изменениями. После поправки на ЦМВ-серологический статус изменения профиля лимфоцитов перестали быть зависимыми от возраста, что позволило сделать вывод о ключевой роли ЦМВ-инфекции в старении иммунной системы [85]. Эти результаты были впоследствии подтверждены многими исследовательскими группами во всём мире (см. ссылки выше). Родственный микроорганизм ВЭБ, также склонный к установлению персистирующей инфекции, оказывает сходное влияние на иммунную систему, хотя и менее выраженное [98, 115, 131]. В общем действие ЦМВ на иммунную систему настолько разрушительно, что только одной этой персистирующей инфекции должно быть достаточно для основательного пересмотра роли микроорганизмов в процессах старения. Однако, помимо ЦМВ, имеется много других широко распространенных в человеческой популяции асимптоматических персистирующих инфекций, разрушительное действие которых не менее масштабно [44]. ^ Действие свободных радикалов и оксидативный стресс. Активные формы кислорода (АФК), оказывающие бактерицидное действие, генерируются фагоцитами в процесс борьбы с инфекциями и являются одним из важнейших компонентов врождённого иммунитета [39]. Помимо этого, АФК запускают каскад иммунных процессов и воспалительных реакций, индуцируя синтез цитокинов, белков острой фазы и молекул адгезии, а также процесс апоптоза [25]. В норме окислительно-восстановительный потенциал клетки уравновешивается системой антиоксидантной защиты, включающей как низкомолекулярные антиоксиданты (токоферолы, аскорбиновая кислота, каротин и др.), так и антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и др.). Однако при чрезмерном накоплении АФК — состоянии, называемом оксидативным стрессом, развиваются такие патологические процессы, как оксидативная фикация макромолекул, повреждение мембран и тканей [8]. При умеренном оксидативном стрессе индуцируется апоптоз повреждённых клеток, тогда как более сильный стресс может стать причиной некроза или вызвать малигнизацию тканей. Оксидативный стресс был зарегистрирован при многих инфекциях, особенно хронических, вызывающих состояние хронического вялотекущего воспаления (low-grade inflammation) [63] (см. раздел 6.3 Онкологические заболевания). Следовательно, микроповреждение тканей в результате действия АФК, по-видимому, является общим механизмом патогенеза хронических болезней для всех инфекций. В частности, АФК способствуют окислению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также вызывают микроповреждение эндотелия кровеносных сосудов, что играет важную роль в патогенезе атеросклероза [35]. ^ Общеизвестно, что оксидативный стресс ускоряет сокращение теломер, тогда как антиоксиданты замедляют этот поцесс. Возможно, репликативное старение по механизму сокращения теломер является ответом на стресс: ограничивается или блокируется рост клеток, имеющих высокий риск мутаций [133]. Выше сообщалось, что хронический оксидативный стресс может быть вызван инфекциями. Далее мы рассмотрим несколько примеров, подтверждающих как определённые инфекции прямо или опосредованно приводят к ускоренному сокращению теломер. Наибольшее количество исследований в этой области связано с ВГ С. В 2005 г. была предложена теломерная модель патогенеза ВГ С, дополняющая общепринятую теорию фиброгенеза [123]. Цирроз печени может быть вызван хронической (20 лет и более) инфекцией ВГ С; ключевую роль в патогенезе болезни играет повреждение гепатоцитов вирусом гепатита С, опосредованное иммунной системой. Повреждение гепатоцитов стимулирует регенеративный процесс путём интенсификации деления здоровых гепатоцитов. Согласно теломерной модели, это приводит к ускоренному сокращению теломер гепатоцитов, ускоренному старению гепатоцитов, потере их функций, истощению механизмов регенерации и, в конечном итоге, ускорению процесса фиброгенеза. Модель была предложена на основе ряда исследований, проведённых на теломеразодефицитных мышах. Несомненно, дальнейшие исследования в этой области, проведённые на других моделях животных и на образцах тканей человека, позволили бы получить больше данных, подтверждающих это. Объединение двух моделей патогенеза ВГ С позволило бы лучше понять механизмы поражения печени и способствовало развитию новых подходов к лечению хронического гепатита С (ХГ С) [27]. При гепатоцеллюлярной карциноме, вызванной ВГ С, длина теломер (измеренная в виде концевых рестрикционных фрагментов) была существенно короче (в среднем на длину, соответствующую 42 делениям клетки) в сравнении с контрольным образцом, не заражённым вирусом. Поскольку аналогичное сокращение наблюдается ещё в нормальных (немалигнизированных) образцах из тканей печени, взятых у больных вирусным гепатитом, то можно предположить, что механизм сокращения теломер играет важную роль в развитии опухоли [96]. Данные, полученные в другом исследовании, показали, что успешная терапия ХГ С интерфероном-альфа не только блокирует сокращение теломер гепатоцитов, но даже приводит к увеличению их длины [64]. В конце курса терапии у 8 из 21 бального наблюдался полный ответ, у 4 — полный ответ с последующим развитием гепатоцеллюлярной карциномы, у 1 — биохимический ответ и у 8 — отсутствие ответа. Полным ответом считалось отсутствие вирусемии через 6 мес. после окончания терапии, что определялось методом ПЦР с обратной транскрипцией. У таких больных длина теломер гепатоцитов достоверно увеличивалась после скончания терапии. Вместе с тем при отсутствии ответа на терапию длина теломер достоверно уменьшалась. Было подсчитано, что такая скорость сокращения длины теломер может привести к малигнизирующему кризису в течение 15- 22 лет, что хорошо коррелирует с клиническими наблюдениями за скоростью развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных ХГ С. В редких случаях развит гепатоцеллюлярной карциномы может наблюдаться у больных с полным ответом на терапию, однако в гепатоцитах этих больных выявлено ещё более выраженное сокращение теломер. Авторы предполагают, что механизм развития гепатоцеллюлярной карциномы, возникшей несмотря на успешную интерферонотерапию связан с истощением репликативного потенциала гепатоцитов вследствие длительного воспалительного процесса и множественных циклов деления, имевших место ,еще до эрадикации ВГ С. Н. Kuniyasu и соавт. было показано, что инфекция H. pylori связана с сокращением теломер эпителия желудка. Так, у H. pylori -позитивных больных, у которых не было рака желудка, теломерный обём2 инфицированных клеток слизистой оболочки желудка был существенно меньше, чем в неинфицированных клетка как нормальных, так и раковых [79]. Вероятно, наибольшая скорость сокращения теломер зарегистрирована при СПИДе. Так, L.J. Bestilny и соавт. наблюдали обратную корреляцию между длиной теломер и степенью иммуносупрессии. Было показано, что у ВИЧ-инфицированных больных циркулирующие периферические мононуклеарные клетки крови стареют в 5 раз быстрее. Соответственно, длина теломер 37-летних больных соответствовала тому же параметру неинфицированных в возрасте 75 лет [21]. ^ Ранее сообщалось о тесной двухсторонней взаимосвязи между иммунной и нейроэндокринной системами. Особенное значение эта взаимосвязь имеет при инфекционных заболеваниях и у лиц пожилого возраста. При вирусных заболеваниях активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) вследствие выброса глюкокортикоидов играет критическую роль в упорядочении и сдерживании иммунного ответа [119]. В свою очередь, продолжительное повышение уровня глюкокортикоидов в крови приводит к комплексу нарушений, аналогичных последствиям хронического стресса и характерных для людей пожилого и старческого возраста — снижению клеточного иммунитета, уменьшению количества наивных Т-клеток, инволюции вилочковой железы и др. [19]. Как хронический стресс, так и активация ГГНС характерны для лиц пожилого возраста; эти состояния связаны с избыточной массой тела, артериальной гипертензией и резистентностью к инсулину. Активация ГГНС может происходить также через цитокины интерлейкин-б и ФНО-а, уровень которых всегда повышен при воспалительных процессах [139]. ^ Термин "молекулярная мимикрия" был введён R. Damian в 1964 г. [24], когда впервые возникла идея о том, что антигенные детерминанты микроорганизмов могут напоминать антигенные детерминанты хозяина, и это может быть одним из эволюционно выработанных микроорганизмами способов избежания иммунного ответа хозяина. Структурное сходство белков микроорганизма и хозяина может проявляться как идентичная аминокислотная последовательность или трёхмерная структура, причём белки микроорганизма и хозяина могут не быть гомологичными и иметь совершенно разное происхождение (например, мембраны стрептококков группы А и миозин сердечной мышцы). Из-за структурного сходства антитела, вырабатываемые в результате иммунного ответа на микроорганизмы, начинают атаковать собственные клетки, вызывая повреждение тканей [75]. Впоследствии было обнаружено, что этот механизм может быть причастен к возникновению рассеянного склероза [83], СД 1-го типа [126], миокардита, ревматоидного артрита, аутоиммунного панкреатита и других хронических и аутоиммунных болезней. В настоящее время имеется большое количество исследований, свидетельствующих о роли белков теплового шока (heat shock proteins, HSP) в возникновении патологических аутоиммунных реакций [89]. HSP находятся в большинстве клеток в митохондриях, в которых выполняют роль молекулярных шаперонов, принимая участие в процессе фолдинга белков, а также защищают клетки от повреждений в результате действия различных стресс-факторов. Кроме того, HSP обнаружены на поверхности многих бактерий, как эукариот (например, Е. coli), так и прокариот (например, H. pylori), a HSP65/60 является основным антигеном, который распознается иммунной системой при бактериальных инфекциях [138]. Поскольку аминокислотная последовательность (следовательно, и третичная структура) HSP в высшей степени консервативна у разных видов организмов — от бактерий до человека, то весьма вероятно, что иммунный ответ на HSP инфекционного патогена может также "задевать" собственные HSP хозяина [54]. Например, показано, что антитела к HSP-65 микобактерий (aнти-mHSP-65) обладают кросс-реактивностью по отношению к человеческим HSP-60 и HSP бактерий Е.coli и С. pneumoniae [89]. Большое количество публикаций посвящено роли молекулярной мимикрии в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [35]. Так, было обнаружено, что повышенный титр аутоантител к HSP-65 связан с каротидным атеросклерозом незисимо от других факторов риска [135]. Впоследствии было показано, что титр анти-НSР-65 также коррелировал со степенью поражения, толщиной интима-медиа и смертностью в течение пяти лет [136]. В исследовании на животных показано, что иммунизация HSP-65 усугубляла атеросклероз у экспериментальных животных [81]. В дальнейшем было обнаружено, что антитела к белкам теплового шока микобактерий 65 (mHSP-65) ассоциированы с серопозитивностью : С pneumoniae и H. pylori [90]. Таким образом, серологические и клинические данные убедительно доказывают наличие ассоциации между иммунной реакцией на mHSP-65, бактериальными инфекциями и атеросклерозом. Другие антигены также могут быть причастны к аутоиммунным процессам по механизму молекулярной мимикрии. Так, вирус Эпштейна—Барр содержит пептидный фрагмент, гомологичный фрагменту интерлейкина-10, герпетический вирус саркомы Капоши — интерлейкина-10, а ЦМВ — белки, гомологичные рецепторам хемокинов [35]. Доказана кросс-реактивность человеческого HSP-60 и белка GroEL, являющегося белком теплового шока P. gingivalis — бактерии, причастной к развитию пародонтита. На основании этих данных можно сделать вывод о возможном вовлечении механизма молекулярной мимикрии в патогенез пародонтита, воспаления дёсен [121]. Кроме того, общеизвестно, что воспаление пародонта является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Известно также, что кросс-реактивность между энтеровирусами и аутоантигенами к островковым клеткам поджелудочной железы причастна к этиологии и патогенезу инсулинзависимого СД [55]. В этом же исследовании было показано, что кроличьи антитела к mHSP65, кросс-реагирующие с человеческим HSP60, также способны распознавать капсидный белок VP1 Коксаки-вируса А9 и белок VP2 Коксаки-вируса В4. Оба вируса также распознаются антисывороткой к HSP60 бактерии C pneumoniae. В соответствии с механизмом молекулярной мимикрии, инфекционные патогены могут стать триггером патологических процессов даже после кратковременного контакта при отсутствии клинических признаков заболевания. В одном из исследований выдвигается предположение, что чужеродные HSP могут попадать в кровь при плановой иммунизации вакцинами, содержащими фрагменты микроорганизмов, например БЦЖ [81]. Что касается вирусных инфекций, то пептидные фрагменты HSP могут встраиваться в оболочку размножающегося вируса [51], либо HSP могут становиться иммуногенными в результате структурных изменений или посттрансляционных модификаций [89]. ^ Исходя из приведённых выше данных, попытаемся сформулировать те реальные цели, которые, по нашему мнению, медицинская наука может поставить перед собой. Совершенно очевидно, что микроорганизмы являются естественной составляющей как внешней, так и внутренней среды человека и жизненно необходими для нормального функционирования организма в реальном мире. Эксперимент по изучению темпов старения животных в безмикробной среде, по нашим сведениям до сих пор не был проведён и вряд ли может быть осуществим по технические причинам. Даже в гипотетической абсолютно безмикробной среде у животного остаётся кишечная микрофлора, оказывающая влияние на физиологические процессы в организме [127], в том числе и на старение [125]. Но мы можем подойти к решению этой задачи с другой точки зрения, изучив генетические и физиологические особенности, а также данные о морбидности и качестве жизни долгожителей — людей, живущих в обычных условиях, но которые смогли значительно "отодвинуть" наступление типичных "болезней старости" или вообще избежать их. Таким образом, в качестве реальной задачи мы попытаемся, следуя идеям С.П. Боткина и И.И. Мечникова, разграничить физиологическое (естественное) и преждевременное (ускоренное, патологическое) старение и предложить возможные пути к устранению последнего. Как указывалось в разделе 1, достоверным пределом человеческой жизни является возраст около 120 лет, а долгожители в возрасте старше 100 лет — самый быстрорастущий сегмент стареющей популяции развитых стран [141]. В то же время процент людей в возрасте >100 лет относительно невелик в развитых странах их примерно 1 человек на 10 тыс. населения [144]. То есть, с одной стороны, жизнь до 100 лет кажется реальной целью, с другой — предстоит приложить немало усилий для того, чтобы этот возраст стал средним для продолжительнсти жизни людей. ^ Вопрос о продлении жизни тесно связан с её качеством у лиц пожилого возраста. Многочисленные исследования в этой области проводятся в рамках программ исследований долголетия в разных странах мира, например, NECS (New England Centennarian Study) и Georgia Centennarian Study (США), Swedish Centennarian Study (Швеция), Okinawa Centennarian Study (Япония) и др. Согласно данным, полученным NECS, около 90% долгожителей были функционально независимыми вплоть до 92 лет (в среднем) и примерно у 20-25% долгожителей не было признаков нарушений деятельности мозга (деменций или болезни Альцгеймера) [144]. Согласно данным шведского исследования долгожителей, процент деменций среди лиц в возрасте 100 лет в Швеции составлял около 27, что является самым низким показателем среди других стран [82]. В Новой Англии (северо-восток США) женщины составляют 85% долгожителей, а мужчины — всего 15% (это соотношение может существенно отличаться для разных стран и регионов). При этом мужчины, достигшие преклонного возраста, находятся в гораздо лучшей форме, чем женщины, тогда как женщины более адаптивны и могут жить дольше с хроническими болезнями [104]. При более подробном анализе состояния здоровья долгожителей (>100 лет) выявлены три отчётливо разных фенотипа старения, которые авторы назвали "выжившими с болезнью" (survivors), "отложившими болезни" (delayers) и "избежавшими болезней" (escapers) (см. табл. 2) [36]. "Выжившими с болезнью" считали тех, у кого связанные с возрастом болезни развивались ранее 80 лет [учитывали болезни сердца, рак (кроме рака кожи), инсульт, рак кожи, гипертензия, болезнь Паркинсона, хронические обструктивные болезни легких (эмфизема или хронический бронхит), сахарный диабет, нарушения функции щитовидной железы и остеопороз]. "Отложившими болезни" считали тех, у которых одна из перечисленных выше болезней развилась после 80 лет; "избежавшими болезней" — лиц, у которых по достижении 100-летнего возраста не было диагностировано ни одной из перечисленных болезней. Из таблицы видно, что последняя категория составляет около 1/5 общего количества долгожителей в возрасте 100-119 лет и около 1/3 всех мужчин этого возраста (и в этом случае показатели могут различаться для разных стран и зависеть от того, какие болезни учитываются в статистике). Тем не менее, феномен долголетия со значительно отодвинутым во времени порогом наступления старческих болезней и старения совсем без болезней существует и заслуживает всестороннего изучения.
^ Во многих исследованиях было показано, что долголетие имеет существенную генетическую компоненту [103]. В частности, родные братья долгожителей имеют 17-кратную вероятность дожить до 100 лет, сестры — 8кратную в сравнении с когортой населения того же года рождения; дети долгожителей — существенно сниженный риск сердечно-сосудистых и других возрастзависимых заболеваний [106]. В недавно проведённых исследованиях было показано наличие локуса на хромосоме 4, связанного с замедленным старением и исключительным долголетием [103]. У долгожителей также должны отсутствовать и мононуклеотидные полиморфизмы, связанные с риском преждевременного развития болезней, или механизмы, позволяющие нивелировать действие неблагоприятных генов. Вместе с тем долгожители представляют генетически разнородную группу [20], что косвенно подтверждается различными фенотипами старения. Долгожители также различаются по профилю морбидности и адаптационным способностям организма к функционированию с хроническими болезнями [36]. Удивительным примером таких адаптационных способностей, или когнитивного резерва, могут служить долгожители, у которых не обнаруживались клинические проявления деменции, несмотря на невропатологические маркёры болезни Альцгеймера и подтверждающие диагноз данные аутопсии [105]. Механизмы такого рода адаптации заслуживают дальнейшего изучения. ^ Несмотря на важное значение благоприятной наследственности, генетический фактор — не единственный, определяющий темпы старения и дату смерти. Так, группой итальянских исследователей было показано, что соотношение мужчин-долгожителей и жен-долгожителей существенно различается для разных регионов Италии, в пределах от 1:2 до 1:8 и объясняли этот факт сложным взаимодействием факторов генетических, исторических и окружающей среды [28]. Было также обнаружено, что иммунологический фактор, а именно возрастзависимое смещение профиля цитокинов в сторону воспалительного процесса, различается у мужчин и женщин. Кроме того, авторы выявили, что долголетие у женщин менее зависимо от генетического фактора и больше связано с благоприятными условиями окружающей среды и образа жизни [45]. По мнению Т. Перлза (директор NECS), несмотря на то, что для достижения рекордного возраста важно благоприятное сочетание генов, у большинства людей имеются достаточно "хорошие" гены для того, чтобы дожить до 80-90 лет без болезней. Это вполне реальная цель, которая может быть достигнута за счёт благоприятных факторов окружающей среды и здорового образа жизни [141]. В частности, в увеличении продолжительности жизни важную роль играло усовершенствование стандартов гигиены полости рта, что связано с ролью дентальных инфекций как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Стремительное увеличение количества долгожителей исследователь связывает с резким снижением детской смертности благодаря процессам, начавшимся в начале 20-х годов кого века: вакцинации, улучшению стандартов качества питьевой воды, питания и уровня общественного здравоохранения. Благодаря этим факторам выжили будущие долгожители, которые в прошлые века могли бы умереть в детском возрасте. Таким образом, по результатам проведённых исследований можно полагать что "хорошие" гены — лишь предпосылка для долголетия, а триггером болезней и ускорителем старения так или иначе являются факторы, связанные с микроорганизмами. Этой гипотезе соответствует тот факт, что пик инфицированности многими патогенами, вызывающими определённые хронические болезни (H. руlori и рак желудка, папилломавирус и рак шейки матки и др.), сдвинут в сторону более молодого возраста в эпидемически неблагополучных странах в сравнении с благополучными странами, а эти болезни занимают ведущие места в статистике смертности в эпидемически неблагополучных странах. В соответствии с другой известной теорией "Fetal Origins Hypothesis" (гипотеза об эмбриональных истоках болезней) Д. Баркера, увеличение средней продолжительности жизни связано с улучшением в первую очередь качества питания на стадиях раннего развития организма (внутриутробного и младенческого), когда происходят закладка и развитие всех органов и систем организма [142]. Однако инфекционный фактор, несомненно, и в этот период играет важную роль: в условиях высокого уровня контаминации окружающей среды даже дети, получающие хорошее питание, подвержены инфекциям. Кроме того, инфекции способны стать причиной недостаточности абсорбции питательных веществ и истощения вследствие хронической диареи энтеровирусной и паразитарной этиологии, гельминтоза [50], а также задержки роста [113, 140].  Имеется ещё одна гипотеза о взаимосвязи инфекционных заболеваний и продолжительности жизни в XX ст., заслуживающая, на наш взгляд, особого внимания взаимосвязь воспалительных процессов (уровня воспаления) на ранней стадии жизни с хроническими болезнями и смертностью в конце её [32,41]. При изучении статистических данных о смертности с начала XX ст. на примере четырёх стран Западной Европы авторами было отмечено, что снижение младенческой смертности коррелирует со снижением смертности в этой же когорте в зрелом возрасте Была предложена гипотеза, согласно которой снижение инфекционной нагрузки привело к меньшей подверженности воспалительным процессам и меньшей их длительности и, как следствие, — к снижению уровней медиаторов воспаления (СРБ, интерлейкина-6, сывороточного амилоида А, фибриногена, молекул адгезии и др.), являющихся подтверждённым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [23] (начиная со средины XX ст. лидируют в статистике смертности населения развитых стран) [схема]. В пользу этой гипотезы свидетельствует тот факт, что в странах с высоким уровнем эндемичных паразитарных болезней у более 52% детей был хронически повышенный уровень СРБ (>6 мг/л), что значительно превышает средний уровень по тому же параметру, например, в США [32].Известно, что хронические заболевания также приводят к постоянно повышенному уровню маркёров воспаления. Выше уже сообщалось о том что сдвиг в иммунной системе в сторону провоспалительного состояния является одним из основных параметров старения иммунной системы (а значит, и старения вообще). Кроме того, согласно данным исследования мужчин-долгожителей в Италии, генетические полиморфизмы, ответственные за сниженный уровень воспалительного ответа, увеличивают шанс на долголетие при условии сниженного уровня микробной контаминации окружающей среды [29]. Действительно, высокий уровень воспалительной реакции, обеспечивающий преимущества для выживания в детском возрасте в среде с высоким уровнем контаминаци патогенными микроорганизмами, оказывается неблагоприятным в более зрелом возрасте, когда повышенный уровень воспаления увеличивает риск хронических болезней. Можно предположить, что в настоящее время в развитых странах низким уровнем микробной контаминации происходит демографический отбор, результате которого больше шансов на долголетие у индивидуумов с генотипом со сниженным уровнем воспалительного ответа. Дальнейшие исследования в области иммунологии и генетики старения и долголетия помогут выяснить этот вопрос Выводы. На основании приведённых данных можно сделать вывод о том, что микроорганизмы играют важнейшую роль в патогенезе старения и связанных со старостью хронических заболеваний. В развитых и развивающихся странах снижение микробной нагрузки на организм привело к существенному уменьшению инфекционных заболеваний, воспаления и, как следствие, — снижению заболеваемости хроническими болезнями, связанными со старостью, и смертности от них. По нашему мнению, в настоящее время усилия исследователей должны быть направлены на борьбу с патогенами — возбудителями хронических заболеваний, В первую очередь это касается наиболее распространённых среди человеческой популяции микроорганизмов, таких как герпетические вирусы (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр), папилломавирус, бактерии C. pneumoniae, Н. pylori, различные микоплазмы, а также паразитарных инвазий. Избавление населения планеты от этих патогенов должно привести к дальнейшему увеличению средней продолжительности жизни. Список литературы 1 Те же механизмы и выводы применимы ко всем многоклеточным организмам. Статья опубликована в журнале “Лікарська справа”, 2008, N 1/2. С. 3-30. Библиография (145 назв.) находится в редакции сайта. |
||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям