«Роль микромицетов в аллергопатологии. Современные подходы к диагностике и терапии»
|
|
Скачать 0.59 Mb.
|
|
На правах рукописи ЦАРЕВ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ «Роль микромицетов в аллергопатологии. Современные подходы к диагностике и терапии» 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2010 Работа выполнена в ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России
Защита диссертации состоится « 23 » июня 2010 г. в 14 часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп.2 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России Автореферат разослан «______» _______________ 2010 года
^ Актуальность проблемы. В этиологии аллергических заболеваний (АЗ) грибы играют значительную роль. Это связано с широким распространением грибов, с некоторыми их особенностями, а также с изменением взаимоотношений человека и грибов в последние десятилетия. Происходит деформация экосистемы обитания человека в результате хозяйственной деятельности – во всем мире происходит трансформация почвенного микробиоценоза в направлении преобладания почвенных грибов над бактериями. Рост аллергии к плесневым и дрожжевым грибам идет в русле общей тенденции нарастания аллергических заболеваний, но, по-видимому, опережающими темпами. С 50-х годов ХХ века актуальной проблемой стали микозы. В этот период появились антибиотики, создающие для грибов микробиологическую нишу, а затем гормональные и противоопухолевые средства. Кроме того, возрастающая радиационная нагрузка и токсическое действие выбросов промышленности и автотранспорта, снижая иммунный ответ, способствуют росту грибковой патологии. По данным Всемирной Организации Здравоохранения грибковой инфекцией поражен каждый пятый житель планеты. В лечебных учреждениях количество микозов удваивается каждые 10 лет (рост 5-10% в год). Из 80 000 описанных видов около 150 являются первично патогенными и около 350 - условно патогенными для человека и животных. Некоторые патогенные виды грибов, например, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum могут вызвать аллергию, которая будет сопутствовать основному грибковому заболеванию. В то же время множество непатогенных грибов, споры которых содержатся в открытом воздухе и внутри помещения, обладают выраженной сенсибилизирующей активностью и способны вызвать бронхиальную астму (БА), аллергический ринит, аллергические дерматозы, аллергические поражения желудочно-кишечного тракта. Концентрация спор грибов в воздухе в 1000 раз больше концентрации пыльцевых зерен даже в период интенсивного пыления растений. А внутри помещения грибы определяются круглогодично. В пробах домашней пыли и воздуха жилых помещений выделяют грибы Aspergillus, Penicillium, Alternaria, Mucor, Candida, Aureobasidium, Cladosporium. В жилых помещениях Москвы в основном встречаются грибы родов Penicillium, Aspergillus и Cladosporium. Встречаемость в воздухе и в пыли Penicillium составляет 89,4% и 93,6%, Aspergillus - 81,7% и 88,5%, Cladosporium - 58,9% и 44,9% соответственно. Антропогенные изменения природной среды могут влиять на распространение аллергенных грибов. Установлено, что в северных и умеренных широтах городская среда является местообитанием, в котором по сравнению с природными территориями наблюдается накопление видов грибов, известных своими аллергенными свойствами. Например, в центральной части г. Москвы содержание потенциально аллергенных грибов в приземных слоях воздуха в летний период достигает 50% от всех выделенных. (Марфенина О.Е. и соавт., 2005) Показатели частоты сенсибилизации к грибам при различной аллергопатологии варьируют в широких пределах: от 2% до 60%, в том числе, в зависимости от вида гриба и принадлежности пациентов к группам риска развития микогенной аллергии. В работах многих авторов показан высокий удельный вес аллергии к грибам при БА в разных возрастных группах и различных регионах планеты. В последние годы растет внимание к этиопатогенетической роли различных грибов при БА, атопическом дерматите (АтД) и других АЗ. В то же время грибковая сенсибилизация не всегда вовремя диагностируется и учитывается в качестве этиологического фактора заболевания, что является причиной недостаточной эффективности стандартных методов терапии АЗ. До настоящего времени отсутствуют унифицированные подходы к диагностике, терапии и профилактике грибковой сенсибилизации. Недостаточно изучена роль грибов в патогенезе аллергических заболеваний. Высокие цифры разброса данных по грибковой сенсибилизации говорят о трудностях диагностики этого вида аллергии. Наблюдается как гипо- , так и гипердиагностика аллергии к грибам. Учитывая возрастающую роль грибов в этиологии и патогенезе АЗ, их тяжесть течения и серьезность прогноза, в настоящее время необходима разработка четких диагностических критериев микогенной аллергии и соответствующего диагностического алгоритма. Существует потребность в формулировке методических подходов к лечению и профилактике АЗ с грибковой сенсибилизацией и сочетанием сенсибилизации и инфицирования. ^ Определить этиологическую роль грибов и представить клинико-иммунологическую характеристику грибковой сенсибилизации у больных с аллергическими заболеваниями. Разработать методические подходы к ранней диагностике и профилактике сенсибилизации к грибам у больных с аллергией. ^
^ Впервые, на основании анализа результатов углубленного, комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологического, вирусологического обследования, представлены данные о высокой (25,1%) распространенности сенсибилизации к грибам у больных с различными аллергическими заболеваниями. Показана патогенетическая роль грибов в развитии АЗ и их значение в изменении дифференцировки лимфоцитов в сторону Th2-цитокинового ответа. Получены данные, свидетельствующие о высокой значимости IgE-зависимого механизма формирования грибковой сенсибилизации. Впервые представлены научно обоснованные клинико-иммунологические варианты течения различных АЗ в сочетании с сенсибилизацией к грибам, микозами и носительством грибов. Установлено, что в видовом репертуаре этиологически значимых грибковых аллергенов важная роль в развитии сенсибилизации к грибам при БА, поллинозе и круглогодичном аллергическом рините (КАР) принадлежит плесневым грибам: рода Aspergillus, Alternaria, Сladosporium и Penicillium. Сенсибилизация к грибам рода Candidа преобладала в спектре грибковых аллергенов у больных АтД. Впервые установлена высокая частота сочетания грибковой сенсибилизации и персистирующей респираторной вирусной инфекции, достигающая 28,7% при респираторных АЗ; показано негативное влияние такого сочетания на тяжесть клинического течения и прогноз различных АЗ. Определено, что среди всех больных БА достоверно чаще персистенция респираторных вирусов выявляется у больных с сенсибилизацией к грибам – в 31,6%. Впервые изучен вирусный пейзаж у больных АЗ с сенсибилизацией и без сенсибилизации к грибам. Установлено, что у больных БА с сенсибилизацией к грибам в спектре респираторных вирусов преобладает персистенция риновируса (53,3%), коронавируса (20%) и РСВ (13,3%). У больных КАР с сенсибилизацией к грибам преобладает персистенция риновируса (42,9%) и РСВ (21,4%). У больных поллинозом персистенция вирусов выявляется редко (в 16,7%); в спектре вирусов - коронавирус (50%), риновирус и вирус парагриппа (по 25%). Разработаны и научно обоснованы принципы диагностики и лечения аллергических заболеваний с грибковой сенсибилизацией и при их сочетании с вирусной или микст-инфекцией. Впервые разработана и внедрена в клинику методика и схема фармакотерапии полипозного риносинусита у больных АЗ с грибковой сенсибилизацией комплексным препаратом с иммуномодулирующим эффектом - Лонгидазой. ^ В результате проведенных исследований получены ценные для практического здравоохранения данные о важной роли грибов в развитии, особенностях клинического течения, эффективности проводимой стандартной терапии и прогнозе аллергических заболеваний. Впервые представлены данные о частоте встречаемости сенсибилизации к грибам (25,1%), микозов (8,5%) и носительства грибов (11,4%) у больных АЗ, определяющих особенности алгоритма диагностики, терапии и профилактики. Впервые представлена сравнительная клинико-лабораторная характеристика различных клинических вариантов течения АЗ у больных с сенсибилизацией и без сенсибилизации к грибам; дана оценка достоверности методов диагностики грибковой сенсибилизации при подобных состояниях. Представлены факторы риска формирования сенсибилизации к грибам у больных АЗ, среди которых особую роль имеют частый и\или длительный бытовой и\или профессиональный контакт с грибами, наличие сопутствующих микозов, клинических и лабораторных признаков вторичной иммунной недостаточности, полипозного риносинусита, атопических заболеваний с полисенсибилизацией, длительный и\или частый прием антибиотиков, ГКС. Эти данные позволяют своевременно проводить профилактику формирования сенсибилизации к грибам и своевременно проводить адекватную комплексную терапию сопутствующих микозов у больных АЗ. Впервые установлено частое сочетание сенсибилизации к грибам и персистенции респираторных вирусов у больных АЗ, что отражается на степени тяжести клинического течения заболевании и необходимости коррекции стандартной терапии. Впервые разработан алгоритм ранней диагностики грибковой сенсибилизации, позволяющий снизить уровень гипо- и гипердиагностики аллергии к грибам у больных АЗ. Использование алгоритма диагностики и лечения аллергических заболеваний с грибковой сенсибилизацией, сопутствующими микозами и носительством грибов позволяет оптимизировать экономические затраты при указанной патологии. Впервые разработан и внедрен в клиническую практику новый, альтернативный ГКС–терапии и хирургическим способам лечения, метод фармакотерапии ПРС у больных астматической триадой с сенсибилизацией к грибам препаратом Лонгидаза. Разработаны дозы, схемы, пути введения и показана высокая клиническая эффективность и безопасность препарата Лонгидаза у больных астматической триадой. ^ 1. Получены данные, свидетельствующие о важной роли грибов в механизме развития и течения АЗ. Установлена высокая распространенность сенсибилизации к грибам среди больных АЗ, составляющая 25,1%. Наиболее часто сенсибилизация к грибам отмечалась у больных с АтД и БА: 35% и 28,8% соответственно. У больных поллинозом сенсибилизация к грибам выявлялась в 15% случаев, КАР - 26%, пищевой аллергией – 12,5% и у больных лекарственной аллергией – в 5%. 2. Выявлена зависимость частоты и спектра сенсибилизации к грибам от нозологической формы АЗ. При БА, поллинозе и КАР отмечалось преобладание сенсибилизации к плесневым грибам. У больных БА: к грибам рода Penicillium – в 41,1% случаев грибковой сенсибилизации, к Aspergillus выявлена в 32,6%. У больных КАР: грибам рода Penicillium – в 31,6% случаев, к Aspergillus – 29%. У больных поллинозом: к Cladosporium – 62,5%, Alternaria – 50%. При АД чаще отмечалась сенсибилизация к дрожжевым грибам: аллергия к Candidа выявлена у 62,9% больных. У больных с лекарственной аллергией к антибиотикам чаще выявлялась сенсибилизация к грибам рода Penicillium – 67% больных. Сенсибилизация к грибам рода Candidа играла значительную роль в спектре грибковых аллергенов независимо от нозологической формы и выявлена у 32,6% больных БА, 25% больных поллинозом, 23,7% пациентов КАР и у 62,9% больных АтД. 3. Выделены варианты течения БА с грибковой сенсибилизацией, различающиеся особенностями клинико-аллергологических и иммунологических показателей. 4. Установлены основные провоцирующие факторы формирования грибковой сенсибилизации у больных АЗ. К ним относятся: положительный грибковый анамнез (длительный бытовой или профессиональный контакт с плесенью); наличие сопутствующей грибковой инфекции; наличие сопутствующих заболеваний, требующих частого и\или длительного лечения антибиотиками, ГКС; наличие ПРС; наличие вторичного иммунодефицитного состояния; наличие атопических заболеваний, характеризующихся полисенсибилизацией 5. Выявлена высокая частота персистенции респираторных вирусов в носоглотке больных АЗ, в сравнении с пациентами не имеющих сенсибилизации к грибам: 28,7% и 16,7% соответственно. Среди всех больных АЗ достоверно чаще персистенция вирусов выявлялась у больных БА с сенсибилизацией к грибам – 31,6% случаев. 6. Разработан алгоритм диагностики и терапии АЗ с сенсибилизацией к грибам. В качестве альтернативы хирургическому лечению полипов у больных БА, показана высокая клиническая эффективность препарата Лонгидазы в комплексной терапии астматической триады. ^ Основные положения работы внедрены в практику клинических отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Разработанная методика лечения полипозного риносинусита у больных астматической триадой (аспириновой астмой) используется в практике отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России и в других медицинских учреждениях г. Москвы. Материалы исследования настоящей работы включены в учебные программы кафедр «Клинической иммунологии и аллергологии» ИПК ФМБА России, ФПДО МГМСУ. Подготовлены методические рекомендации для врачей. Получен патент на изобретение N 2329059. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20 июля 2008 года. Учитывая высокое распространение грибов в природе и их этиологическую значимость в клинической практике, результаты полученных исследований можно использовать в работе аллергологов-иммунологов, терапевтов, пульмонологов, дерматологов и других, акцентируя внимание врачей различных специальностей на необходимость рассмотрения грибов, как возможного этиологического фактора, влияющего на течение заболевания и требующего коррекции проводимой терапии. ^ . Результаты работы доложены на V Национальном Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 2003 г., Международном конгрессе "Иммунитет и болезни. От теории к терапии", Москва, 10.09. - 15.09.2007 г., VIII Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" 27-29 июня, Москва, 2007 г., VII Всероссийской Конференции оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии», Москва, 2008 г., XVI Съезде педиатров России, Москва, 16-19 февраля 2009 г. Публикации По материалам работы опубликовано 50 работ, из них 8 статей в рекомендуемых ВАК журналах, 3 главы в монографиях и руководствах для практических врачей. Имеется 1 изобретение N 2329059 «Способ лечения полипозного риносинусита». Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20 июля 2008 года. ^ Диссертация написана на русском языке, изложена на 230 страницах машинописного текста. Состоит из «Введения», «Обзора литературы», глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Приложения», «Список литературы», включающий 224 источника, в т.ч. 88 – отечественных, 136 - зарубежных. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, схемами и фотографиями. ^ Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на базе научно-консультативного отделения (НКО) ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» (зав. НКО - проф. Л.В. Лусс) и лаб. Нано- и биотехнологий (зав. д.м.н. Хаитов М.Р.) в период с 2005 по 2009 годы. В работе использовались клинико-лабораторные, функциональные, вирусологические, бактериологические, аллергологические, иммунологические, статистические методы исследования. Клинико-лабораторные и функциональные методы включали: сбор анамнеза жизни и болезни, клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ мокроты общий, посев мокроты с определением флоры (бактериальной и грибковой), исследование микрофлоры кишечника (анализ кала на дисбактериоз), рентгенологическое исследование органов грудной клетки, придаточных пазух носа, бронхоскопию (по показаниям), спирометрию (ФВД), ЭКГ, цитологическое исследование мазков из носа, вирусологические исследования включали детекцию вирусов в ПЦР-методах, осмотр специалистов (ЛОР, дерматолог, эндокринолог, окулист и др. по показаниям). Степень тяжести бронхиальной астмы устанавливалась согласно критериям GINA (Бронхиальная астма, Глобальная стратегия: рекомендации документов ВОЗ и Национального института здоровья США, 2006 г) Методы специфической диагностики аллергических заболеваний. Аллергологическое обследование включало в себя: сбор аллергологического анамнеза, фармакологического, пищевого и семейного анамнезов, кожные прик-тесты с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, пищевыми, грибковыми аллергенами; использовались стандартные серийные бытовые, эпидермальные и пищевые аллергены АО «Биомед» им. И.И. Мечникова (с. Петрово-Дальнее), содержащие 10 000 PNU в 1 мл, стандартные водно-солевые пыльцевые аллергены предприятия «Аллерген» (г. Ставрополь), содержащие 10 000 PNU в 1 мл, грибковые аллергены Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Alternarua tenuis (A. alternata), Penicillium notatum, Candida albicans производства “Allergopharma” (Германия); определение специфических IgE к бытовым, эпидермальным, пыльцевым, пищевым, грибковым аллергенам в сыворотке крови радиоиммунологическим методом: использовалась коммерческая тест-система ImmunoCAP шведской фирмы «Фармация» (Phadia AB - Pharmacia Diagnostics AB, CAPsystem), определение специфических IgE к бытовым, эпидермальным, пыльцевым, пищевым, грибковым аллергенам в сыворотке крови множественным аллергосорбентным тестом с применением хемилюминесцентного анализа (MAST-CLA), «Хитачи Кемикл Диагностикс Инк.», США. Иммунологические методы. Иммунологические методы включали исследование и оценку: гуморальных иммунологических показателей (сывороточного уровня IgA, IgM, IgG методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, (Manchini, 1970), определение уровня общего IgE в сыворотке крови радиоиммунологическим методом. Использовалась коммерческая тест-система ImmunoCAP шведской фирмы «Фармация». Проводилось исследование и оценка клеточных показателей - процентного и абсолютного содержания субпопуляций лимфоцитов в периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, а также индекса CD4+/CD8+); клетки определялись методом цитофлуориметрии на проточном цитометре с использованием моноклональных антител к соответствующим дифференцировочным антигенам, показателей фагоцитоза (фагоцитарного индекса нейтрофилов, фагоцитарного индекса моноцитов, фагоцитарного индекса нейтрофилов в присутствии аутосыворотки, фагоцитарного индекса моноцитов в присутствии аутосыворотки), интерферонового статуса (спонтанного и индуцированного уровня α- и γ-интерферона). |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям