«хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии у детей (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика)». 14. 00. 13 нервные болезни
|
|
Скачать 256.64 Kb.
|
На правах рукописиШевченко Анна Валерьевна «ХРОНИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ПОЛИНЕВРОПАТИИ У ДЕТЕЙ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА)». 14.00.13 – нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования«Российский Государственный Медицинский УниверситетФедерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».^ Доктор медицинских наук, профессор Петрухин Андрей Сергеевич Научный консультант: Доктор медицинских наук Грачева Людмила Александровна ^ Доктор медицинских наук, профессор Зыков Валерий Петрович Доктор медицинских наук, профессор Никитин Сергей Сергеевич ^ Санкт-Петербургский Научно-исследовательский институт детских инфекций МЗ РФ Защита диссертации состоится “18” июня 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.072.01 при Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета. Автореферат разослан «24» апреля 2007 г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Губский Л.В ^ Актуальность исследования. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия - является приобретенной невропатией, в развитии которой большое значение играют изменения иммунологической реактивности организма и возникновение аутоиммунного процесса (О.С. Левин 2005, Ouvrier R.A. et al. 1999, Alan R. Berger 2001, Connoly A.M. 2001, Latov N. 2002, Beniczky S. et al. 2005). С учетом многообразия фенотипических масок ХВДП (наследственные демиелинизирующие невропатии, множественные мононевропатии, полирадикулопатии, туннельные синдромы и др.) основной задачей, стоящей перед клиницистами, является адекватная диагностика этого заболевания. Проблема ранней диагностики и целенаправленного лечения данной категории больных имеет большое практическое значение, прежде всего потому, что данное заболевание относится к категории курабельных и течение и исход его во многом определяется сроками начала лечения (Гехт Б.М. и соавт.1996,1997,2000, Мозолевский Ю.В. 1995, Antoine J.C.2005). Поэтому очень важно четко определить особенности клинической картины хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии в детском возрасте, более глубоко изучить патогенез заболевания, установить специфический механизм воздействия предполагаемых этиологических факторов и на основе этого определить наилучшие методы его предупреждения и лечения. Особое внимание сейчас уделяется увеличению числа случаев рассеянного склероза (РС) у детей и подростков (Гусева М.Е. 1994, Быкова О.В. 1999, 2004, Маслова О.И. и соавт. 1999, 2002, Bauer H.J.1993, Dale R.S. 2000, Defresne P. 2003, Ghezzy 1997, 2002). Среди механизмов патогенеза при РС, также как при ХВДП, ведущее значение имеют аутоиммунные реакции и хронический воспалительный процесс. Диагностика РС в детском возрасте еще более затруднительна из-за многообразия синдромологических вариантов и типов течения (Завалишин И.А.и соавт.1997, Бойко А.Н.1997, Гусев Е.И. 2004, Rust R.S.200, Sorensen P.S.2003). Следует отметить, что при рассеянном склерозе возможность возникновения симптомов поражения периферической нервной системы не отрицается, хотя эти нарушения ранее считались не характерными для данного заболевания. Последние исследования показали, что у больных РС выявляются симптомы поражения периферической нервной системы, клинически проявляющиеся синдромом полиневропатии или чаще субклиническими изменениями показателей ЭНМГ, как по типу аксонопатии, так и по типу миелинопатии. В то же время почти у половины больных с ХВДП магнитно-резонансная томография (МРТ) выявляет очаги демиелинизации в головном мозге, исследование вызванных потенциалов также может выявлять центральную демиелинизацию. Описаны случаи сочетания рассеянного склероза и демиелинизирующей полиневропатии. Возможны как возникновение полиневропатии через несколько лет после дебюта рассеянного склероза, так и обратная ситуация — возникновение рассеянного склероза у пациентов, у которых длительное время имелась полиневропатия (Гусев Е.И.1998, Дамулин И.В. 2001, Лащь Н.Ю. 2003, Couratier P. 2004, Ekstein D. 2005, Sarlani E. 2005). Таким образом, актуальным на сегодняшний день является изучение иммунологических и нейродегенеративных механизмов развития ХВДП, РС и других демиелинизирующих заболеваний, новых возможностей ранней диагностики и прогнозирования течение, создание оптимальных алгоритмов патогенетической и восстановительной терапии. Цель исследования. Изучить особенности клинической картины, данных нейрофизиологического исследования и иммунологических параметров ХВДП в детском возрасте. Задачи исследования: 1. Изучить клинико-электронейромиографические характеристики ХВДП у детей. 2. Выявить наиболее часто встречаемые клинические формы данного заболевания у детей на основе типа течения, характера симптомов, данных электромиографического исследования. 3. Выявить частоту и особенности вовлечения ЦНС при ХВДП по данным ВП и МРТ. 4. Определить особенности иммунологического статуса у детей с ХВДП (цитокины, антиганглиозидные аутоантитела, антитела к ОБМ). 5. Провести сравнительный анализ ХВДП с наследственными демиелинизирующими полиневропатиями, а также с формами РС, в структуру которых входит синдром полиневропатии. Научная новизна работы. Впервые в нашей стране проведено комплексное клиническое, электронейромиографическое и иммунологическое исследование детей с ХВДП, в результате чего были выявлены особенности клинической картины ХВДП в детском возрасте, доказано участие в патогенезе аутоиммунных реакций организма. В группы сравнения вошли дети с РС и наследственными демиелинизирующими невропатиями. Проведен сравнительный анализ клинической картины, результатов электронейромиографии и иммунологического исследования, в том числе на антиганглиозидные аутоантитела, ХВДП с данными группами. Впервые в работе доказано наличие клинических и субклинических проявлений поражения периферической нервной системы у детей с рассеянным склерозом. Показано, что наличие синдрома полиневропатии не исключает возможность развития РС. По данным электронейромиографии выделены демиелинизирующий и смешанный демиелинизирующе - аксональный варианты полиневропатии при рассеянном склерозе. Практическая значимость. Проведенные исследования позволили установить, что при ХВДП в патологический процесс может вовлекаться центральная нервная система, а при РС периферические нервы. Показано, что при симптоматическом варианте ХВДП симптомы демиелинизирующей полиневропатии могут возникать задолго до появления клинических признаков основного заболевания, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Доказано наличие субклинических вариантов поражения периферической нервной системы у больных РС, выявляемых только электронейромиографически, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики и терапии. Выявленный высокий уровень антиганглиозидных аутоантител в сыворотке больных ХВДП и РС расширяет знание патогенетических механизмов данных заболеваний, что в свою очередь обосновывает новые подходы патогенетической терапии. В работе предложены дифференциально-диагностические электромиографические маркеры ХВДП и наследственных полиневропатий. Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы психоневрологических отделений Российской детской клинической больницы г. Москвы (главный врач - Ваганов Н.Н.). Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Апробация работы. Материалы диссертации были изложены и рекомендованы к защите на кафедре неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 07.02.2007 г. Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ. Основные положения и результаты исследования представлены в материалах Х конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2004); V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», (Москва, 2006). Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания общей характеристики больных и методов исследования, главы собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который включает в себя 225 источников, 43 отечественных и 182 зарубежных. Диссертационная работа иллюстрирована 6 рисунками и 53 таблицами. Диссертация выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (зав. кафедрой профессор, д.м.н. А.С. Петрухин, ректор – академик РАМН В.Н. Ярыгин). Клинические исследования проводились на базе Российской детской клинической больницы г. Москвы (главный врач - Ваганов Н.Н.). Лабораторные исследования проводились в Лаборатории клинической иммунологии РДКБ (зав. д.м.н. Л.А.Грачева) и в Лаборатории клинической иммунологии и аллергодиагностики НИИ Вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (зав.д.м.н., профессор В.Б. Гервазиева). ^ Общая характеристика методов исследования.
^ проводили с использованием набора реагентов для количественного иммуноферментного определения общего IgE в сыворотке крови фирмы ООО «ЦКФФ» (Россия) в соответствии с инструкцией по применению. За нормальный уровень общего IgE у детей принимали значения, соответствующие стандартным показателям для данных возрастных групп (Kjellman N-IM, Johansson. S.G.O. Roth, A. Clinical Allergy). ^ проводили с помощью метода ИФА, разработанного в лаборатории аллергодиагностики НИИВС им. И. И. Мечникова РАМН. В качестве антигена использовали ОБМ морских свинок (чистота 97% «Sigma» США). В качестве конъюгата использовали анти-IgЕ-МКАТ меченные пероксидазой фирмы ООО “Полигност” (Россия) и анти-IgG-МКАТ меченные пероксидазой фирмы «Sigma» (США). Содержание аллергенспецифических IgE- и IgG-АТ в исследуемых сыворотках оценивали по калибровочной кривой зависимости ОП от концентрации антител в калибровочных образцах фирмы «Df Fooke» (Германия). ^ проводили методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы ООО «Протеиновый контур» (Россия, Санкт-Питербург) в соответствии с инструкцией по применению. Количественный учет данных цитокинов в сыворотке осуществляли по калибровочной кривой зависимости ОП от концентрации цитокинов в калибровочных образцах. ^ проводилось с помощью наборов GanglioCombi фирмы BUHLMANN, предназначенных для скрининга в человеческой сыворотке аутоантител, направленных против ганглиозидов асиало-GM1, GM1, GM1b, GQ1b, GD1b. Метод основан на энзиматически усиленном «сэндвич» иммуноферментном методе. Лунки 96-луночного круглодонного микропланшета покрыты ганглиозидами асиало-GM1, GM1, GM1b, GQ1b, GD1b. Для анализа использовалось по 50 мкл сыворотки больных и группы контроля. Титры аутоантител выражались относительно референсного контроля (контроль высокого качества), состоящего из пула человеческих сывороток, положительных по анти-GM1 аутоантителам.  При использовании специальных реагентов - меченных ферментом IgG (B-GCO-ELG) и IgM (B-GCO-ELM) проводилось специфическое определение подтипов аутоантител.
Общая характеристика детей, включенных в исследование. В исследование включено 66 пациентов (схема 1), из них с ХВДП 38 больных, диагноз ХВДП устанавливался на основании международных критерий диагностики ХВДП INCAT (Еuroреаn Inflammatory Neuropathy Саusе and Treatment Group 2001), 20 с рассеянным склерозом (по критериям Mc Donald W.J. et al., 2001) и 8 с наследственными демиелинизирующими полиневропатиями – наследственной моторно-сенсорной невропатией 1 типа (с дополнительной консультацией в Медико-генетическом научном центре). ^  В исследование включены результаты иммунологического обследования 41 больного, из которых 13 с ХВДП (7 с идиопатической и 6 с симптоматической формами), 20 с рассеянным склерозом и 8 с наследственными демиелинизирующими невропатиями. Оценку клинической картины во всех трех группах проводили по следующим шкалам:
Первая группа больных ХВДП была разделена на 2 подгруппы: с идиопатической ХВДП, когда отсутствовали системные заболевания и с симптоматической формой ХВДП, когда синдром ХВДП обусловлен тем или иным заболеванием (О.С. Левин 2005). ^
Таким образом, в ряде случаев определенные заболевания могут дебютировать клиникой хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики. ^
В качестве первых симптомов заболевания у большинства больных отмечены периферические парезы конечностей (75%), различные нарушения глубокой и поверхностной чувствительности (28,9%), нарушения со стороны черепных нервов (10%), неврит зрительного нерва 5,2% нарушение координации 13% (рисунок 2). ^ Р  исунок 1 Симптомы дебюта заболеванияПо шкале функциональных неврологических нарушений (NDS) преобладала умеренная и выраженная степень нарушения функций, согласно общей шкале невропатий в группе больных ХВДП доминируют двигательные нарушения, второе место по частоте встречаемости занимают сенсорные нарушения и реже вегетативная симптоматика. ^ составили дети с рассеянным склерозом. Учитывая электрофизиологические показатели и данные клинической картины по результатам неврологического осмотра, мы разделили данную группу на 2 подгруппы: с субклинической и клинически выраженной полиневропатией. ^
Данная группа достоверно отличалась от группы с ХВДП и группы с наследственными невропатиями более поздним возрастом дебюта заболевания. Больные в подгруппах РС по полу, возрасту, времени возникновения заболевания статистически достоверно не отличались, в обеих подгруппах первыми симптомами заболевания чаще были чувствительные нарушения, реже снижение силы и нарушение координации (рисунок 2). ^ вошли дети с наследственной моторно-сенсорной невропатией 1 типа. При анализе симптомов дебюта заболевания было выявлено, что в большинстве случаев заболевание манифестирует дистальными парезами конечностей, также как при ХВДП. Характерным для большинства больных данной группы были деформации стоп по типу pes cavus (в отличие от группы ХВДП, в которой доминировал симптом «свисающих стоп») и отягощенный наследственный анамнез. ^
Контрольную группу составили 10 практически здоровых детей без признаков неврологических заболеваний. Средний возраст контрольной группы составил 10 + 4,7 и не отличался от среднего показателя в группах больных. Результаты исследования и их обсуждение. Анамнез. В анамнезе в группе больных с ХВДП предшествующая инфекция была отмечена у 12 человек (32%) вакцинация у 4 человек (10,5%). В группе детей с РС предшествующая инфекция у 10%, травма у 15%. При наследственных демиелинизирующих невропатиях связи дебюта заболевания с вышеперечисленными факторами не наблюдалось (рисунок 2). ^  Клиническая картина. В результате проведенного анализа полученных результатов установлено, что у детей с идиопатической ХВДП и НПНП по формам невропатии преобладали смешанные моторно-сенсорный, моторно-сенсорно-вегетативный варианты, тогда как при РС чаще наблюдались сенсорные формы и имели место субклинические варианты полиневритического синдрома (рисунок 3). ^ Рисунок 3  Распределение больных по формам полиневропатии При сравнительной оценке клинической картины по шкалам было выявлено, что при ХВДП отмечаются более выраженные и тяжелые изменения по всем трем шкалам, причем по степени тяжести моторной и сенсорной невропатии преимущественно за счет моторного компонента, тогда как при РС преобладал сенсорный компонент полиневритического синдрома. По шкале функциональных неврологических нарушений выявлено, что в группе детей с НПНП в 100% случаев отмечалась умеренная степень нарушения функций (рисунок 4). Рисунок 4 Оценка клинической картины заболеваний по шкалам   В группе пациентов с ХВДП, также как в группе с рассеянным склерозом доминировал ремиттирующий тип течения заболевания, тогда как в группе с наследственными невропатиями в 100% случаев отмечалось медленно-прогрессирующее течение. Между подгруппами пациентов с РС по типам течения заболевания достоверных отличий выявлено не было. Данные ЭМГ. По нашим данным, комплексное ЭНМГ исследование пациентов с ХВДП выявило снижение проводимости по нервам в 100% случаев. Генерализованное снижение скорости проведения импульса по нервам, чаще менее 60% от нормы. Не зарегистрированы М-ответы при стимуляции малоберцового и большеберцового нервов у 3 больных и у 1 больного при исследовании малоберцового нерва с проксимальной точки. При тестировании срединного нерва М-ответ не выявлен в 2 случаях при стимуляции нерва в проксимальной точке. Чувствительный потенциал с икроножного нерва был записан лишь в 33,3% случаев, а со срединного — в 58,3%. В случаях, когда основное демиелинизирующее поражение осложнялось аксональной дегенерацией, при проведении игольчатой миографии в мышцах регистрировались потенциалы фибрилляций и положительные острые волны, свидетельствующие о денервационных изменениях. В группах больных ХВДП и НПНП в большинстве случаев наблюдался смешанный демиелинизирующе - аксональный вариант полиневропатии, тогда как при рассеянном склерозе чаще встречался демиелинизирующий и отмечался аксональный вариант полиневритического синдрома (рис.5). Рисунок 5 С  равнительный анализ вариантов полиневропатий по данным ЭНМГ-исследования (%)Блоки проведения в группе с ХВДП отмечались почти в 90% случаев. Были выявлены достоверные отличия данной группы от группы с наследственными невропатиями, при которых частота встречаемости блоков составила лишь 12,5%. В группе с РС блоки проведения наблюдались в 60% случаев. Паттерн нарушений нервной проводимости в большинстве случаев позволяет дифференцировать пациентов с ХВДП от больных наследственными невропатиями. При ХВДП степень замедления проведения импульса варьирует в различных сегментах одного нерва, во многих случаях выявляются блоки проведения при стимуляции нерва в самых проксимальных участках. В противоположность этому, при наследственных невропатиях в большинстве случаев отмечается равномерное замедление проведения по всей длине нерва, значительно реже встречаются блоки проведения. Однако, данные электромиографические признаки не являются облигатными, в связи с чем наиболее целесообразным при проведении дифференциальной диагностики является комплексный подход. При анализе коэффициентов по данным электромиографии группа больных с ХВДП достоверно отличалась от остальных групп по краниокаудальному коэффиценту (таб.5). ^
Исследование ВП. По данным вызванных потенциалов в группах больных с ХВДП и РС отмечалось замедление проведения возбуждения в центральных отделах нервной системы (рис.6). Рисунок 6  Признаки замедления при исследовании методом вызванных потенциалов у больных ХВДП и РС АСВП ЗВП ССВП ЗВП - зрительные вызванные потенциалы АСВП - акустические стволовые вызванные потенциалы ССВП - соматосенсорные вызванные потенциалы Результаты МР-исследования. У 3 больных с идиопатической формой ХВДП выявлены перивентрикулярно расположенные очаги демиелинизации в головном мозге, у 1 из них в динамике отмечено появление симптомов поражения ЦНС в виде повышения мышечного тонуса в нижних конечностях по спастическому типу и появления сиптома Бабинского. У 2 других больных отсутствовали клинические симптомы поражения ЦНС. Таким образом, в некоторых случаях при ХВДП отмечается субклиническое и, в редких случаях выявляющееся клинически, вовлечение центральной нервной системы, которое можно подтвердить исследованием вызванных потенциалов и данными МРТ. Причем, при наличии очагов повышенной интенсивности на Т2-изображении, характерным было перивентрикулярное их расположение, по сравнению с группой с РС, при которых очаги демиелинизации выявлялись и в других отделах головного мозга. (рис.7). ^  ^ С - ствол мозга ПС – перивентрикулярно и в стволе мозга ПСМ - перивентрикулярно, в стволе мозга и в мозжечке Данные иммунологического исследования. У больных ХВДП было выявлено достоверное увеличение уровня определенных групп антиганглиозидных аутоантител (асиало-GM1 IgM, асиало-GM1 IgG, GM1 IgM, GM1 IgG). Причем, положительные антиганглиозидные IgM определялись только в период обострения заболевания (рецидив заболевания по данным клинического осмотра). В группе больных РС был выявлен достоверно высокий уровень GQ1b IgG и GD1a IgG по сравнению с контрольной группой и группой больных с ХВДП, а также достоверное увеличение уровня двух групп антиганглиозидных аутоантител (асиало-GM1 IgM, асиало-GM1 IgG, GM1 IgM, GM1 IgG) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, при РС достоверно чаще встречались анти-GD1a и анти-GQ1b антиганглиозидные аутоантитела. Положительные антиганглиозидные IgM, также как в группе больных ХВДП, определялись только в период обострения заболевания (рецидив заболевания по данным клинического осмотра). У больных РС и ХВДП в ремиссии был не высокий уровень интерлейкина 2 (ИЛ-2), ФНО – α по сравнению с контрольной группой, у пациентов с ХВДП также отмечено достоверное повышение интерлейкина - 4. В обеих группах было выявлено значительное увеличение уровня IgG к ОБМ по сравнению с контрольной группой. В группе с наследственными невропатиями достоверных отличий вышеперечисленных показателей по сравнению с группой контроля не выявлено (рисунок 8). ^  В 2000 году Г.Н. Бисага обнаружил при РС демиелинизацию и дегенерацию в периферических нервах и расценил их как проявления системного аутоиммунного процесса. Возможно, что в некоторых случаях развивается единый аутоиммунный механизм повреждения периферического и центрального миелина. В нашей работе, мы предположили, что в патогенезе синдрома полиневропатии при РС одну из основных ролей играют аутоиммунные механизмы. ВЫВОДЫ
^ 1. Рекомендуется обследование детей с ХВДП методом вызванных потенциалов основных модальностей (АСВП, ЗВП, ССВП), а также МРТ-головного мозга для исключения субклинического поражения ЦНС. 2. В случаях неэффективности специфической терапии у детей с ХВДП необходимо повторное проведение дополнительных обследований больных в динамике для исключения других возможных причин поражения периферической нервной системы (митохондриальные заболевания, опухоли, нейродегенерации и др.). 3. Целесообразно обследование детей с РС методом стимуляционной электромиографии, который выявляет субклинические поражения периферической нервной системы. ^ 1. Рациональная фармакотерапия хронических воспалительных демиелинизирующих полиневропатий у детей. / Шевченко А.В., Петрухин А.А., Бембеева Р.Ц., Дунаевская Г.Н., Пилия С.В. / Тез. Научно-практ. конф., Москва, 2004. 2. Клиника и диагностика хронических воспалительных демиелинизирующих полиневропатий у детей./А.В. Шевченко, А.С. Петрухин, Р.Ц. Бембеева, Г.Н. Дунаевская, С.В. Пилия/ Вестник РГМУ №5, 2006 год, с.11-15. 3. Современные аспекты клиники, диагностики и лечения приобретенных демиелинизирующих полиневропатий в детском возрасте./ А.В. Шевченко, А.С. Петрухин/Объединенный медицинский журнал №1 2006 год, с.35-38. 4.Патогенетические механизмы развития хронических воспалительных демиелинизирующих полиневропатий. /А.В. Шевченко, А.С. Петрухин/ Объединенный научный журнал №7, 2006 год, с.80-83. 5. Оценка иммунологических показателей у детей с хроническими воспалительными демиелинизирующими полиневропатиями и с рассеянным склерозом./А.В. Шевченко, А.С. Петрухин, Мазурина С.А. / Тез. научно-практ. конф., Москва, 2007. ^ ВП - вызванные потенциалы ИЛ - интерлейкин МРТ - магнитно-резонансная томография НМСН – наследственная моторно-сенсорная невропатия НПНП – наследственная полиневропатия ОБМ - основной белок миелина ПНС - периферическая нервная система РС - рассеянный склероз СПИ - скорость проведения импульса ФНО – фактор некроза опухоли ХВДП - хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия ЦНС - центральная нервная система ЭМГ- электромиография ЭНМГ - электронейромиография |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям