Глютенчувствительная целиакия: распространенность в группах риска, клинические формы, лечение и диспансерное наблюдение 14. 00. 05- внутренние болезни
|
|
Скачать 0.77 Mb.
|
|
На правах рукописи САБЕЛЬНИКОВА ЕЛЕНА АНАТОЛЬЕВНА ГЛЮТЕНЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ ЦЕЛИАКИЯ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ В ГРУППАХ РИСКА, КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ, ЛЕЧЕНИЕ И ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 14.00.05- внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы (директор – доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник). ^ Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Асфольд Иванович Парфенов Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Ирина Дмитриевна Лоранская Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Андрей Викторович Калинин Доктор медицинских наук, профессор Наталья Андреевна Бредихина ^ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации. Защита состоится «___» _____________2008 г. в 1300 на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы. Адрес:111123, г. Москва, Энтузиастов шоссе, дом 86. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения г. Москвы (111123, г. Москва, Энтузиастов шоссе, дом 86). Автореферат разослан «___» ___________2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Комиссаренко И.А. ^ Актуальность проблемы Интерес к изучению хронических заболеваний кишечника связан с ростом заболеваемости данной патологией во всем мире [Парфенов А.И., 2007; Калинин А.В., 2007; Халиф И.Л.и Лоранская И.Д., 2004]. Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) – заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютенсодержащих злаковых продуктов (пшеницы, ржи, ячменя и овса) у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию. Несмотря на длительную историю изучения заболевания, многие вопросы, касающиеся основных аспектов проблемы, остаются недостаточно изученными. Миф о целиакии как о редком заболевании постепенно развеялся благодаря применению современных методов диагностики и в настоящее время по разным оценкам около 1% населения страдает этим заболеванием [Cook H.B. et al., 2000; Gomez J.C. et al., 2001; Louglin R. et al., 2003]. Не уточнены группы риска и частота выявления в них ГЦ, в первую очередь среди пациентов с хронической диареей [Gasbarrini G. et al., 2001; Metcalf C., 2007], железодефицитной анемией неясной этиологии [Howard M.R. et al., 2002; Murray J.A., 2004], первичным бесплодием [Eliakim R. et al., 2001; Pradhan M. et al., 2007] и другой патологией [Парфенов А.И., 2000; Puri A.S. et al., 2004.; West J. et al., 2007 и др.]. Многообразие вариантов клинического течения, а также отсутствие классификации, охватывающей основные клинические формы заболевания, включая атипичные, бессимптомные и латентные, создают значительные сложности для ранней диагностики целиакии [Ревнова М.О., 2005; Fasano A. et al., 2001; Hill I. et al., 2000; Hoffenberg E.J. et al., 2003 и др.]. Недостаточное знакомство практикующих врачей с ГЦ приводит к тому, что даже при типичном течении диагноз устанавливается в среднем через 11,7 лет [Cranney A. et. al., 2007]. Несвоевременное назначение адекватного этиотропного лечения ухудшает прогноз заболевания, а также увеличивает частоту аутоиммунных и онкологических осложнений [Маев И.В. и Самсонов А.А., 2005; Ayadi-Kaddour A. et al., 2005; Brousse N. et al., 2005]. Морфологическое исследование является основным методом диагностики целиакии. В то же время постановка диагноза целиакии и неправомерное назначение аглютеновой диеты (АГД) больным на основании только серологических проб или неправильной интерпретации гистологических изменений, приводит не только к гипердиагностике заболевания, но и затрудняет дальнейшую лечебную тактику [Баранов А.А.,Боровик Т.Э. Рославцева Е.А., 2004]. В связи с этим необходимо уточнение чувствительности и специфичности скрининговых серологических методов диагностики ГЦ, а также определение возможной их взаимосвязи с морфологическими изменениям слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) и вариантами клинического течения заболевания. Этиотропное лечение целиакии предполагает строгое и пожизненное соблюдение АГД. Однако строгое следование диете не всегда приводит к быстрой клинической ремиссии и зачастую требует дополнительной медикаментозной коррекции [Мухина Ю.Г., 2002; Cornell H.J. et al., 2005; Leeds J.S. et al., 2007; Sellin J.H., 2007]. В то же время многообразие вариантов клинического течения ГЦ обосновывает необходимость разработки дифференцированных подходов к лечению. В настоящее время обоснованность и продолжительность медикаментозной терапии, а также критерии оценки её эффективности в зависимости от клинической формы заболевания не разработаны. Отдаленные результаты и прогноз заболевания во многом зависят от тщательности соблюдения АГД. Недостаточная осведомленность врачей и диетологов о составе продуктов питания, содержащих «скрытый» глютен, ограниченное производство в России безглютеновых продуктов (БП) с соответствующей маркировкой, создают значительные сложности соблюдения больными АГД. Дороговизна и трудность приобретения БП зарубежного производства ограничивают их применение, а необходимость пожизненного соблюдения АГД приводят тому, что часть больных её нарушает. Поэтому одной из важных проблем является медико-социальная адаптация больных к новому образу жизни с необходимостью пожизненного следования безглютеновой диете. В России отсутствуют система и общепризнанные рекомендации по реабилитации больных целиакией. Анализ зарубежной литературы также показывает расхождение во взглядах на эту проблему, а многие рекомендации не основаны на фактических данных [Silvester J.A. et al., 2007]. Всё вышеизложенное позволяет говорить об отсутствии системы реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ и обосновывает необходимость её разработки. Таким образом, отсутствие клинической классификации ГЦ, противоречивость данных по распространенности в популяции, а также сведений о её частоте среди групп риска, отсутствие морфологических и иммунологических характеристик в зависимости от клинических форм заболевания, а также алгоритма обследования, лечения больных ГЦ, системы реабилитации и диспансерного наблюдения, предопределили актуальность и обосновали необходимость данного исследования. ^ Выявить особенности клинической картины и морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки у больных с различными формами глютенчувствительной целиакии; разработать дифференцированные методы лечения и систему диспансерного наблюдения. Задачи
^
^
^
Публикации По материалам диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, из них 10 статей – в ведущих рецензируемых изданиях, 1 методические рекомендации. Приоритетность полученных результатов подтверждена двумя патентами (№ 2293989 от 12 июля 2005 г., № 2324189 от 03 ноября 2006 г.) ^
Апробация работы
^ Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 496 источников, из которых 49 отечественных и 447 иностранных авторов. Диссертация изложена на 323 страницах, иллюстрирована 62 таблицами и 41 рисунком. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах. ^ В основу работы положены результаты обследования 207 больных ГЦ, находившихся на лечении в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ с 1993 по 2007 гг. Из 802 больных с хроническими заболеваниями тонкой кишки, лечившихся в этот период, ГЦ была выявлена у 207 пациентов, что составило 25,8%. 87 из 207 больных в последующем находились на диспансерном наблюдении в ЦНИИГ, до 10 лет наблюдалось 77%, свыше 10 лет - 23% больных. С целью активного поиска больных ГЦ, обследовано 206 больных с хронической диареей и 331 больной с гипохромной анемией, поступившие за этот же период в клиники института. Кроме того, в период с 2003 по 2004 год обследовано 37 больных, наблюдавшихся в Центре репродукции и планирования семьи РАМН по поводу невынашивания беременности и бесплодия. Клиническая характеристика больных Среди 207 больных ГЦ женщин было 173 (83,6 %), мужчин 34 (16,4 %). Возраст больных - от 15 до 73 лет (средний возраст 38,5±13,7 лет) (рис.1). У 106 из 207 больных (52,2%) первые клинические симптомы заболевания отмечались в возрасте до 30 лет, у 50 (24,2%) - от 31 до 40 лет, у остальных – в более старшем возрасте. Большинству больных 127 (61,4%) диагноз ГЦ устанавливали через 1,5 года и более от начала появления первых клинических симптомов заболевания (в среднем через 6,5 лет).  Рис. 1. Распределение больных ГЦ по возрасту и полу Наиболее характерным клиническим симптомом был диарейный синдром с полифекалией. У 16,9% больных частота стула не превышала 2 раз в сутки, у 29,0% - 6-10 раз, а у 20,8% - свыше 10 раз в сутки. У подавляющего большинства больных ГЦ отмечался кашицеобразный (45,8%) или водянистый (42,8%) стул. У 69,5% больных ГЦ наблюдалась полифекалия от 300 до 1500 г/сут, у 14% - свыше 1500 г/сут. Вздутие живота и боли отмечались соответственно у 94,6% и 57,9% больных. Подавляющее большинство больных имели потерю массы тела - у 40,1% на 11-15 кг, а у 35,8 % свыше 15 кг. Симптомы гиповитаминозов выявлены у 90,8% больных. Нарушение обмена кальция выражалось в виде парестезий у 50,7% и судорог у 49,2% больных. Остеопения или остеопороз наблюдались у 24,6% обследованных. Недостаток в организме калия проявлялся мышечной слабостью и вялостью у 92,2% больных. Приступы динамической кишечной непроходимости выявлены у 2,9% больных. Дефицит в организме белка проявлялся гипопротеинемией и гипопротеинемическими отеками у 42,5% больных. В 66,6% случаев отмечалась анемия, в подавляющем большинстве железодефицитная. У 39,6% больных ЖДА впервые установлена в детские или юношеские годы и, как правило, оставалась рефрактерной к лечению. При эндоскопическом исследовании СОТК характеризовалась бледностью (54,3%), снижением высоты складок и расширением межскладчатых промежутков (78,7%), появлением фестончатых складок (69,2%), повышенной травмируемостью (61,3%), у 21,3% больных изменений не выявлено. Диагноз ГЦ устанавливали по наличию гиперрегенераторной атрофии, выявляемой при гистологическом исследовании биопсийного материала. Большинство больных ГЦ (94,6%) имели признаки тотальной или субтотальной атрофии СОТК. Повышение только количества МЭЛ наблюдалось у 2,4% больных. Нормальное строение СОТК выявлено у 3,4 % обследованных. В соответствии с принятой в ЦНИИГ классификацией [Логинов А.С., Екисенина Н.И., Крумс Л.М. и др., 1984] всех больных ГЦ, разделили на группы в зависимости от степени выраженности синдрома нарушенного всасывания (СНВ). СНВ I степени тяжести наблюдался у 13%, II степени – у 42,0%, III степени – у 34,8% больных, а у 9,7% он отсутствовал. Методы исследования Клиническое состояние больных оценивали по специально разработанной карте, включающей жалобы, данные анамнеза и объективного обследования. Содержание IgA, IgG, IgM определяли методом радиальной иммунодиффузии [Mancini G. et al., 1965], АГА IgА и АГА IgG иммуноферментным методом с использованием тест-систем «IMMCO Diagnostics» (США), АТ тТГ IgA и АТ тТГ IgG с использованием коммерческих наборов (Orgentec Diagnostics GmbH). Антитела к эндомизию (ЭМА) IgA определяли методом непрямой флюоресценции, используя реактивы фирмы «IMMCO Diagnostics» (США). Цитокины ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α исследовали иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов тест-систем ООО «Протеиновый контур» и «Цитокин» (Санкт-Петербург) (рук. лаб. иммунологии ЦНИИГ – д.м.н.. проф. Т.М. Царегородцева, ст.н.с. д.м.н. – Р.Б. Гудкова). Всем больным проводили ЭГДС или интестиноскопию с биопсией из дистального отдела двенадцатиперстной или тощей кишки аппаратом SIF-10L. Получали 4-5 фрагментов слизистой оболочки. Исследования проводились в отделении эндоскопии (д.м.н. проф. П.Л. Щербаков, врач Л.С. Гончаренко, Н.И. Огаджанян). Гистологическое исследование биоптатов проводили с помощью световой микроскопии с предварительным окрашиванием гематоксилином и эозином. Морфометрическое исследование выполнено 43 больным с помощью системы автоматического анализа видеоизображений «Cito-W», фирмы Dia-Morph. Стадии изменений морфологической картины СОТК оценивали по классификации, предложенной M.N.Marsh [1992, 1995] (рук. лаб. патоморфологии ЦНИИГ – д.м.н. С.Г. Хомерики). Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием компьютерной программы «STATISTICA 6.0». Для определения значимости различий между средними величинами при нормальном распределении совокупностей применяли t-критерий Стъюдента. Различия считали значимыми при уровне вероятности р<0,05. При оценке данных, не отвечающих нормальному распределению, использовали непараметрические методы: корреляционный анализ с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Rs); для анализа качественных признаков, применяли непараметрический критерий - χ2 . При количестве наблюдений менее 5 использовали поправку Йейтса; для сравнения двух выборок разного объема использовали ранговый критерий Манна-Уитни. ^ Распространенность глютенчувствительной целиакии среди больных в группах риска Для решения этой задачи проанализировали частоту выявления целиакии у больных с хронической диареей, железодефицитной анемией и нарушением репродуктивной функции. Клиническое обследование больных проводили в соответствии со стандартом диагностики болезней кишечника. Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных с хронической диареей За период с 1998 по 2002 годы в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ обследовано 206 больных в возрасте от 15 до 70 лет с хронической диареей (42 мужчины и 164 женщины, средний возраст - 41,3±15,4 лет). Частота стула у 64,1 % больных не превышала 5, у 26,2% - 6-10, а у 8,7% - 15 раз в сут. Ночная диарея отмечена у 5,8%, полифекалия - у 17,6 % больных. На водянистую диарею жаловались 23,3%, у 76,7% преобладал кашицеобразный стул. Подавляющее большинство больных (70,3%) беспокоило вздутие и урчание в животе. Диспепсические расстройства наблюдались у 44,1%, боли в животе у 60,1% больных. Симптомы гиповитаминозов обнаружены у 36,8% больных, недостаточности кальция у 17,4 % , в том числе остеопороз или остеопения у 7,7% пациентов. Отеки, преимущественно в виде пастозности нижних конечностей, выявлены у 12,6% больных. У 35,9% обследованных имелась потеря массы тела. Гипохромная анемия обнаружена у 27,1% больных, снижение общего белка в сыворотке крови – у 13,5% . При интестиноскопии у 8 (3,9%) больных отмечена гиперемия и отек слизистой оболочки двенадцатиперстной и тощей кишки, у 15 (7,3%) - признаки атрофии. По данным гистологического исследования СОТК морфологические признаки, характерные для ГЦ выявлены в 16,9% (у 35 из 206 больных). Признаки тотальной атрофии с полным отсутствием ворсинок и глубокими криптами обнаружены у 28 больных (13,5%), а субтотальной атрофии - у 7 (3,4%). У остальных 171 больных установлены другие болезни кишечника: СРК (125), нарушение кишечного пищеварения (дисахаридазная и лактазная недостаточность (14), болезнь Крона с локализацией в подвздошной кишке (3), хронический колит (7), дивертикулярная болезнь кишечника (6), иерсиниозный илеит (5), холагенная диарея (6), лимфома, общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, лимфангиоэктазия, аллергическая энтеропатия и другие редкие болезни тонкой кишки. При серологическом исследовании у больных с выявленной ГЦ в 100% случаев обнаружены антитела к глиадину класса IgA. Концентрация АГА IgA значительно превышала допустимые значения нормы (до 20 МЕ/мл) и в среднем равнялась 123,237,4 МЕ/мл. У больных с другими заболеваниями АГА IgA обнаружены только в 4 случаях, в концентрациях, превышавших норму в 1,5 - 2 раза. АТтТГ Ig А обнаружены в сыворотке 97,1% больных ГЦ и их концентрация в среднем составила 48,6±17,4 МЕ/мл, при пороговых значениях нормы до 15 МЕ/мл. У больных с другими заболеваниями АТтТГ не обнаружены. ЭМА IgA у 15 больных ГЦ находили в титре 1:40, а у 20 – в титрах от 1:160 до 1:1280. У 8 больных с другими заболеваниями ЭМА обнаружены в титре 1:20 (не имеющем диагностического значения). Таким образом, диагноз ГЦ на основании характерных признаков гиперрегенераторной атрофии установлен у 16,9% больных (у 35 из 206) с хронической диареей. Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных железодефицитной анемией Для выполнения поставленной задачи проведена выборка больных ЖДА, находившихся на обследовании в кишечном отделении ЦНИИГ с 1999 по 2004 гг. Полученная группа состояла из 331 больного в возрасте от 15 до 81 года (293 женщины, средний возраст 50,5±14,4 лет и 38 мужчин, средний возраст 52,7±16,0 лет). Причина анемии установлена у 270 из 331 больных (81,6%). У остальных 61 (18,4%) больных причину дефицита железа выяснить не удалось. Большую часть больных (70,4%) с ЖДА неясной этиологии составили женщины в возрасте от 15 до 67 года (средний возраст 42,0±13,9 лет). Возраст мужчин колебался от 24 до 65 лет, (средний возраст 40,6±12,1 лет). Уровень гемоглобина у женщин колебался в пределах от 50 до 118 г/л и в среднем составил 100,311,0 г/л, а у мужчин находился в пределах от 87 до 119 г/л и в среднем составил 101,59,6 г/л. Следует подчеркнуть, что 18% больных с ЖДА неясной этиологии (11 из 61) наблюдались гематологом на протяжении 5 – 20 лет. Анализ клинических симптомов позволил выявить у большинства этих больных диарею. Частота стула у 57,3% из них не превышала 5 раз в сутки, у 14,7% – 10 раз в сутки, а у 6,5% – более 10 раз. Ночная диарея отмечена у 3,3 % больных. Полифекалия наблюдалась у 36,0% больных. На водянистый стул жаловались 21,3% пациентов, у 52,4% больных – отмечался кашицеобразный стул. Запоры беспокоили 11,5%, а неустойчивый стул (смена жидкого и оформленного стула) 9,9% обследованных. Вздутие и/или урчание в животе беспокоили 75,4% больных. Диспепсические расстройства наблюдались у 42,6%, а умеренные боли у 45,9% больных. Сухость и шелушение кожи отмечены у 67,2%, ломкость и истончение ногтей - у 44,2%, а «заеды» в углах рта - у 37,7% пациентов. Клинические симптомы дефицита кальция в виде онемения, парестезий и судорог конечностей выявлены у 29,5% больных. Отеки или пастозность нижних конечностей, связанные с гипопротеинемией, обнаружены у 18,0% пациентов. Дефицит массы тела имелся у 39,3%. Слабость и снижение работоспособности отмечали 75,4% больных. Таким образом, на основании клинического анализа у 37 из 61 больного (60,6%) выявлены симптомы мальабсорбции, у остальных 24 (39,4%) больных отмечались лишь расстройства стула и клинические признаки дефицита железа. Всем больным с ЖДА неясной этиологии проведено серологическое тестирование на наличие специфических антител к ГЦ. Повышение уровня АГА IgA выявлено у 54,0% больных (33 из 61). Концентрация АГА превышала нормальные значения (до 20 МЕ/мл) в 3-4 раза у 28 больных и только у 5 пациентов – не более чем в 1,5 раза. АТтТГ IgA обнаружены у 47,5% больных (29 из 61) и превышали пороговые концентрации (до 15 МЕ/мл) в 5-7 раз у 82,7 % (24 из 29) обследованных. Средний уровень АГА и АТтТГ IgA составил 64,3 14,8 МЕ/мл и 80,4 20,4 МЕ/мл соответственно. Для исключения ГЦ больным предложено проведение ЭГДС или интестиноскопии с биопсией СОТК. При гистологическом анализе биопсийного материала в 29 случаях выявлены характерные признаки гиперрегенераторной атрофии. Гистологические признаки целиакии чаще выявлялись среди пациентов с симптомами мальабсорбции (67,5 %) и реже при их отсутствии (16,6%). Таким образом, тщательное обследование больных с ЖДА неясной этиологии позволило установить в качестве одной из причин анемии глютенчувствительную целиакию. Частота ГЦ среди таких больных оказалась достаточно высокой и составила 47,5% (у 29 из 61 больного). Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных с нарушением репродуктивной функции С целью обнаружения ГЦ среди женщин с нарушением репродуктивной функции обследованы 37 больных, наблюдавшихся в Центре репродукции и планирования семьи в г. Москве. Среди обследованных 62,1% составили женщины с невынашиванием беременности, а 35,1% длительно лечившиеся по поводу бесплодия, одна больная наблюдалась по поводу генетического инфантилизма. Возраст больных находился в пределах от 15 до 42 лет и в среднем составил 30,7 5,8 лет. Среднее начало menses у них составило 12,8±1,2 лет. Начало menses в 15 лет и позже зафиксировано у 3 из 37 женщин (8,1%). При сборе анамнеза отмечено, что у 2 из 37 больных (5,4%) в детстве отмечалось отставание в росте и физическом развитии от своих сверстниц. Рост женщин находился в пределах от 153 до 178 см и в среднем составлял 164,1±6,0 см. ИМТ у 4 из 37 обследованных (10,8%) не достигал 18 кг/м2. У остальных больных (89,2%) ИМТ находился в пределах нормы и в среднем составил 23,0±4,8 кг/м2. Установлено, что у большинства обследованных отмечался регулярный оформленный стул 1 раз в сутки, а 29,7% больных беспокоили запоры. Более чем у трети из них наблюдались диспепсические нарушения в виде изжоги, отрыжки (37,8% и 32,4% соответственно), вздутия и урчания в животе (40,5%). Боли в животе беспокоили 24,3% больных и носили приступообразный характер с локализацией в эпигастрии или в его нижних отделах. Симптомы гиповитаминозов (сухость и пигментация кожи, ломкость ногтей, выпадение волос и т.д.) наблюдались у 20% обследованных. На слабость и снижение работоспособности жаловались 18,9% больных. Периодическую головную боль и головокружение отмечали 35,1% из них. В клинических и биохимических анализах крови обследованных больных каких-либо отклонений от нормы не отмечено. При иммунологическом исследовании не было получено достоверных различий между средними показателями IgM, IgG и IgA у больных с нарушением репродуктивной функции и контролем. Повышенные значения IgM наблюдались у 6 из 37 (16,2%) больных, повышенные значения IgG - у 5 из 37 (13,5%), IgA - у 3 из 37 (8,1%). Дефицита того или иного класса иммуноглобулинов выявлено не было. Уровень АТтТГ IgA превышал допустимые границы нормы (20 МЕ/мл) у 14 (37,8%) больных, колебался в пределах от 20 до 40 МЕ/мл и в среднем составил 28,5±5,3 МЕ/мл. Достоверных различий между контролем и средними значениями повышенных показателей АТтТГ не выявлено (таблица 1). Таблица 1 Средние значения концентрации АТтТТ IgA у больных с нарушением репродуктивной функции.
* - p>0,05 по сравнению с контролем. ЭГДС с гистологическим изучением биопсийного материала СОТК проведена 11 больным, давших согласие на проведение этого исследования. В результате проведенного исследования из 37 больных с нарушением репродуктивной функции у 4 (10,8%) при гистологическом исследовании выявлены начальные признаки атрофии в виде повышения количества МЭЛ. Согласно классификации Marsh М. N. данные изменения соответствовали I стадии атрофии. Таким образом, исследования показали, что частота выявления ГЦ среди женщин с недостаточностью репродуктивной функции составила 10,8%. Причиной их развития наиболее вероятно являлись нарушение всасывания нутриентов, необходимых для органогенеза и синтеза половых гормонов, а также аутоиммунные нарушения, характерные для ГЦ. ^ глютенчувствительной целиакии Опыт наблюдения за больными ГЦ в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ с учетом анамнеза, клинических симптомов течения заболевания, лабораторных данных, а также результатов морфологического и иммунологического исследований, позволил нам разработать оригинальную классификацию этой болезни с выделением различных клинических форм. Критерии, на основании которых выделены клинические формы ГЦ:
Анализ клинической картины 207 больных ГЦ с учетом вышеуказанных критериев позволил нам выделить типичную, латентную, атипичную, рефрактерную и бессимптомную клинические формы ГЦ. Типичная форма Типичная форма ГЦ характеризовалась развитием болезни в раннем детском возрасте (от нескольких месяцев до 4-5 лет). Пусковым механизмом для появления первых клинических симптомов являлось введение в пищевой рацион продуктов, содержащих злаки. Как правило, заболевание протекало с диареей, полифекалией, стеатореей, вздутием живота, обезвоживанием, слабостью. Ребенок отставал в физическом развитии от своих сверстников, отмечалось снижение аппетита и неустойчивость настроения, отсутствовала прибавка в весе, постепенно развивался СНВ. Нарушение всасывания пищевых нутриентов приводило к развитию гипохромной анемии, гипопротеинемии, электролитным нарушениям и остеопорозу. Несмотря на казалось бы типичное течение заболевания, диагноз ГЦ устанавливался на первом году жизни только у 7 из 17 детей (41,2%), а у 5 (29,4%) - в возрасте от 9 до 15 лет. Остальные 5 (29,4%) больных с детства страдали диареей, сопровождавшейся клиническими симптомами нарушения всасывания, отставали в росте и развитии от своих сверстников. Однако диагноз ГЦ у них установлен только во взрослом возрасте. Следует отметить, что только 7 из 17 больных (41,2%) с типичной формой ГЦ после установления диагноза тщательно соблюдали АГД на протяжении всей дальнейшей жизни. При осмотре они не предъявляли жалоб, в том числе на нарушения стула, а исследование биоптатов позволило подтвердить у них нормальную гистологическую картину СОТК. Остальные 10 (58,9%) человек (5 из них с впервые выявленной ГЦ и 5 с установленной в детстве ГЦ) никогда не соблюдали или периодически нарушали АГД. Клиническая картина у этих больных проявлялась общей слабостью (80%), хронической диареей (100%) и вздутием живота (70%). У половины из них имелась ЖДА. У больных с впервые выявленной ГЦ наблюдалась гипопротеинемия и гипопротеинемические отеки (20%). При морфологическом исследовании у всех 10 больных выявлена тотальная или субтотальная атрофия СОТК. Анализ данных клинического и лабораторного обследования позволил установить СНВ I ст. тяжести у 5 из 17 больных (29,4%), СНВ II ст. тяжести – у 3 (17,6%), СНВ III ст. тяжести у 2 (11,7%). У 7 человек (41,1%) не выявлено признаков СНВ. Представленные данные свидетельствуют о том, что течение типичной формы целиакии в 58,9% случаев (у больных с впервые установленным диагнозом, или не соблюдающих АГД) сопровождалось СНВ II или III ст. тяжести, однако у больных, с детства строго соблюдающих АГД (41,1%), клинические и лабораторные признаки этого синдрома отсутствовали. Таким образом, анализ данных анамнеза, объективного осмотра, особенностей клинических проявлений и течения заболевания позволил выделить ряд характерных признаков, свойственных типичной форме целиакии. Основные признаки типичной формы целиакии
Типичная форма ГЦ диагностирована у 8,2% больных (у 17 из 207, 9 мужчин и 8 женщин, средний возраст 18,7±3,4 лет). Латентная форма Основным критерием выделения латентной формы ГЦ послужил тот факт, что у части пациентов заболевание длительно протекало скрыто и впервые проявлялось типичными клиническими симптомами во взрослом и даже в пожилом возрасте. Однако при тщательном опросе больных оказалось, что диагноз ГЦ можно было установить значительно раньше на основании клинических симптомов, которые врачами не принимались во внимание. Основными клиническими проявлениями латентной формы целиакии являлись диарея и СНВ. Диарейный синдром наблюдался у 95,1% пациентов. У 44,9% больных отмечался кашицеобразный, а у 50,2% водянистый стул. Частота стула у 55% больных не превышала 5 раз в сутки, однако практически у всех больных (90,4%) сопровождалась полифекалией. Характерная для целиакии ночная диарея наблюдалась у половины обследованных (50,8%). Вздутие живота выявлено у 96,4%, а боли у 58,6% больных. У 35 (20,9%) они имели приступообразный характер, у 26 (15,5%) – разлитой, без четкой локализации. У всех больных отмечались симптомы гиповитаминозов. Симптомы недостаточности кальция, выявленные у 37,1%, выражались парестезиями и судорогами (56,2%), мышечными и костными болями (31,7%). Гипокалиемия, выявленная у 25,7% больных, проявлялась слабостью и вялостью, вплоть до адинамии. Проявлениями белковой недостаточности у 52,6% больных являлись гипопротеинемические отеки и асцит. ЖДА выявлена у 76,0% больных. На основании клинических и лабораторных данных у 18 (10,7%) больных установлен CHВ I ст. тяжести, у 81 (48,5%) - CНВ II ст. тяжести и у 66 (39,5%) – СНB III ст. тяжести. Только у 2 (1,2%) больных СНВ отсутствовал. На фоне АГД и медикаментозной терапии у всех обследованных больных наступила клиническая ремиссия и улучшение лабораторных показателей. Из них у 45% полностью восстановилась структура СОТК, у 31,3% отмечена положительная динамика, а у 23,7% сохранялись патологические изменения, характерные для целиакии. Таким образом, нами выделены следующие основные признаки латентной формы целиакии. Основные признаки латентной формы целиакии
Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что при латентной форме целиакии заболевание длительно протекает скрыто. Развернутая клиническая картина чаще проявляется симптомами нарушенного всасывания. В анамнезе у многих больных имелись сведения о рецидивах хронической диареи, ЖДА, плохо поддающейся коррекции, длительных периодах аменореи, невынашивании беременности или отставании в физическом развитии. Следовательно, знание особенностей клинического течения заболевания и наличие у больных вышеуказанных клинических симптомов может помочь распознать ГЦ задолго до появления ее типичных симптомов. Среди 207 больных ГЦ латентная форма заболевания выявлена у 167 (80,6%) из них (147 женщин и 20 мужчин, средний возраст 39,8±13,1 лет). Атипичная форма У части больных клиническая картина ГЦ характеризовалась преобладанием внекишечных проявлений, что и послужило основой для выделения атипичной формы. Внекишечная симптоматика может проявляться геморрагическим синдромом, остеопорозом и остеомаляцией, полиартралгией, миопатией, приступами динамической кишечной непроходимости, неврологическими расстройствами и другими симптомами. У 3 больных (23%) ведущим в клинической картине оказался геморрагический синдром, два (15,3%) длительно наблюдались и лечились по поводу остеопороза, у 2 (15,3%) установлен герпетиформный дерматит Дюринга. Диагноз ГЦ также установлен одному больному (7,6%) с психогенным заболеванием (анорексия невроза), одному – с кишечной непроходимостью и одному - с гипогонадизмом. Наряду с указанными выше симптомами у больных с атипичной формой ГЦ наблюдались и характерные симптомы: вздутие живота (53,8%), слабость (76,9%), снижение массы тела (30,7%), кашицеобразный стул 1-2 раза в сутки (15,3%), ЖДА (23,0%) и гипопротеинемия (15,3%). У 3 (23%) больных заболевание протекало на фоне запоров. Симптомы гиповитаминозов выявлены у 4 (30,7%), парестезии и судороги у 5 (38,4%) больных. У 5 из 13 (38,4%) больных с атипичной формой ГЦ выявлены признаки СНВ I ст. тяжести, у 2 (15,3%) – признаки СНВ II ст. тяжести, а у 6 (46,1%) из них СНВ отсутствовал. По данным динамического наблюдения у 100% больных атипичной ГЦ, соблюдавших АГД, отмечена клиническая ремиссия и полностью восстановилась структура СОТК. Таким образом, нами выделены следующие основные признаки атипичной формы ГЦ. Основные признаки атипичной формы целиакии
Таким образом, атипичная целиакия длительное время может протекать под маской внекишечной патологии. Избирательное нарушение всасывания нутриентов, возникшее в результате очаговой или парциальной атрофии СОТК различной протяженности приводят к появлению внекишечных симптомов, доминирующих в клинической картине целиакии. Несмотря на то, что атипичная форма ГЦ встречается сравнительно редко и диагностика её представляет достаточно трудную задачу, выделение этой формы имеет важное значение для практики, так как позволяет более целенаправленно проводить обследование больного и диагностировать заболевание в более ранние сроки. Среди 207 больных ГЦ атипичное течение выявлено у 13 из них (6,2%) (10 женщин и 3 мужчин, средний возраст 39,3±11,9 лет). ^ Основным критерием выделения рефрактерной формы ГЦ послужил тот факт, что у части обследованных больных не было отмечено положительного эффекта от строгого соблюдения АГД. Отсутствие эффекта от соблюдения АГД дало возможность у 5 (2,4%) из 207 обследованных больных предположить наличие рефрактерной (торпидной) формы ГЦ. Данный вариант клинического течения характеризовался тяжелым течением, отсутствием эффекта от обычного лечения, в связи с чем возникала необходимость применения глюкокортикоидных гормонов. Однако даже на фоне приема глюкокортикоидов у больных не происходило полного восстановления структуры СОТК. Отмечалось лишь некоторое улучшение в клинической картине заболевания. Основные клинические проявления заболевания у данной группы больных характеризовались выраженными симптомами нарушенного всасывания. У всех больных отмечался водянистый стул: у 3 с частотой 5-10 раз в сутки, а у 2 - более 10 раз в сутки. У всех больных были полифекалия и ночные поносы, а также выраженное вздутие и урчание в животе. Боли в животе отмечались у 2 больных. У всех пациентов отмечались слабость, снижение работоспособности и массы тела на 5- 20 кг. Симптомы гиповитаминозов и ЖДА были выявлены у всех больных, а гипопротеинемия у 4 пациентов. В результате клинического обследования у 4 (80%) больных с рефрактерной формой целиакии был выявлен СНВ III ст. тяжести, а у одного больного (20%) - CНВ II ст. тяжести. При динамическом наблюдении за больными с рефрактерной формой ГЦ, у всех больных не отмечалось стойкого улучшения в клиническом состоянии больных, лабораторных показателях, а также не отмечалось восстановления или улучшения структуры СОТК на фоне длительного соблюдения АГД. Таким образом, на основании данных анамнеза, объективного осмотра, клинических проявлений и течения заболевания выделены основные признаки рефрактерной формы ГЦ. Основные признаки рефрактерной формы целиакии
Таким образом, несмотря на то, что рефрактерная форма ГЦ встречается сравнительно редко, клинически она характеризуется тяжелым СНВ II или III степени. По нашим наблюдениям, на фоне лечения АГД и медикаментозной коррекции СНВ, у данной группы больных не удалось достичь длительной клинической ремиссии. Не произошло также положительной динамики со стороны структуры СОТК. Временная клиническая ремиссия была достигнута в результате постоянного приема глюкокортикостероидов. Среди 207 обследованных больных рефрактерная форма ГЦ выявлена у 5 (2,4%) больных (3 женщин и 2 мужчин, средний возраст 38,0±8,5 лет). Бессимптомная форма Основанием для выделения бессимптомной формы служило отсутствие у больных с гистологически доказанной целиакией каких-либо клинических симптомов, характерных для этой болезни. Среди 207 больных ГЦ бессимптомная форма выявлена у 5 (2,4%) женщин. Четверо из них страдали первичным бесплодием и наблюдались в Центре планирования семьи. Одной больной выполнили дуоденобиопсию в связи с повышенными титрами АТтТГ IgA. Средний возраст обследованных составил 34,6±11,6 лет. У всех пяти женщин отсутствовали кишечные симптомы, но выявлено повышение в сыворотке крови АТтТГ IgA (от 22 до 30 МЕ/мл, в среднем 25,6± 2,8 МЕ/мл) и АГА IgA (от 31 до 48 МЕ/мл, в среднем 37,8± 3,0 МЕ/мл). При морфологическом исследовании СОТК (таблица 2) отмечалось незначительное снижение высоты ворсин (р>0,05), некоторое увеличение глубины крипт (р>0,05) и усиление лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки (р>0,05). Достоверно увеличенным по сравнению с данными контрольной группы оказалось лишь число МЭЛ в эпителии ворсин и крипт (р<0,01). Таблица 2 Результаты морфометрического исследования СОТК у больных бессимптомной целиакией (n=5)
* p<0,01 – по сравнению с контролем Основываясь на данных серологических исследований, результатах морфометрии СОТК (увеличение МЭЛ, тенденция к снижению высоты ворсин, увеличению глубины крипт и повышению лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки), мы установили у этих больных бессимптомную форму ГЦ. Возможность подобной формы целиакии подтверждена и другими авторами [Ben Hariz M., 2007, Bingley P.J., 2004, Fasano A., 2001]. Бессимптомное течение заболевания и минимальные изменения в СОТК позволяют предположить, что, возможно, данная форма ГЦ представляет лишь начальную стадию заболевания. С клинической точки зрения выделение бессимптомной формы ГЦ, на наш взгляд, может быть оправдано, по крайней мере, по трём причинам: во-первых, несмотря на отсутствие клинических симптомов при этой форме целиакии уже имеются структурные изменения в СОТК, игнорировать которые нельзя; во-вторых, назначение АГД препятствует прогрессированию заболевания, способствует быстрому регрессу патологических изменений в СОТК, вплоть до полного восстановления её структуры; в-третьих, знание врачом существования бессимптомной формы ГЦ способствует более углубленному поиску патологии в диагностически не ясных ситуациях. Таким образом, на основании данных анамнеза, объективного осмотра и клинико-лабораторных исследований нами выделены следующие основные признаки бессимптомной целиакии. Основные признаки бессимптомной формы целиакии
Резюмируя изложенное выше можно заключить, что бессимптомная форма ГЦ выявляется при проведении скрининговых исследований с изучением СОТК у больных с повышенными титрами АГА и/или АТтТГ. Эти исследования следует проводить в группах риска. Применение морфометрии СОТК помогает выявлять начальные признаки ее атрофии. Мы считаем, что в целях предупреждения диагностических ошибок, при отсутствии характерных для ГЦ гистологических изменений в СОТК следует повторить биопсию до назначения АГД. Это связано с возможностью мозаичного поражения СОТК у подобных больных. Подводя итог сказанному, следует отметить, что клиническое значение бессимптомной формы целиакии заключается в том, что своевременный переход на АГД предотвращает прогрессирование заболевания и является эффективной мерой профилактики различных осложнений ГЦ. Таким образом, анализ клинического материала, охватывающего 207 больных целиакией, позволил нам разработать критерии и выделить 5 клинических форм: типичную, латентную, атипичную, рефрактерную и бессимптомную. По нашим данным, типичная форма ГЦ встречается в 8,2%, латентная - в 80,7% , атипичная - в 6,3%, рефрактерная - в 2,4% и бессимптомная - в 2,4% случаев. ^ Гистологическое исследование с применением световой микроскопии и окраски гематоксилином и эозином позволило установить у 195 из 207 (94,2%) больных целиакией гиперрегенераторную атрофию СОТК. Признаками, позволяющими диагностировать гиперрегенераторную атрофию, являлись: 1. истончение СОТК до 568±21,6 мкм (в контрольной группе 682±26,5мкм); 2. снижение высоты ворсин менее 200 мкм – субтотальная атрофия (у части больных ворсины полностью отсутствовали – тотальная атрофия); 3. углубление крипт до 450-500 мкм; 4. снижение соотношения длины ворсины и глубины крипт до 0,3-0,4; 5. увеличение количества МЭЛ, свыше 20 на 100 эпителиоцитов; 6. повышенная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОТК более 2 баллов (увеличение клеточного состава более 35000 клеток на 1 мм2). На основании проведенных исследований установлено, что у 96 из 207 больных (46,3%) имелась субтотальная атрофия (рис. 2), у 99 (47,8% ) - тотальная атрофия (рис. 3).  Рис. 2. Субтотальная атрофия СОТК (Marsh III B). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 200.  Рис.3. Тотальная атрофия СОТК (Marsh III С). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 120. У 7 больных (3,4%) наблюдалось полное восстановление СОТК (это были больные с типичной формой целиакии, которые тщательно соблюдали АГД с детства). У 5 из 207 (2,4%) больных выявлено только повышенное содержание МЭЛ при сохраненной нормальной высоте ворсин и глубине крипт и, соответственно, нормальном соотношении высоты ворсины к глубине крипты (рис. 4.).  Рис. 4. Увеличенное количество МЭЛ в эпителии ворсин СОТК. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 500. Для более точной оценки гистологических изменений СОТК 43 больным с различными клиническими формами ГЦ мы провели морфометрическое исследование (таблица 3). Таблица 3 Результаты морфометрии СОТК у больных с различными клиническими формами целиакии (n=43).
* - p<0,01 при сравнении с контролем Как видно из представленной таблицы, у больных с большинством клинических форм ГЦ при гистологическом исследовании отмечено достоверное (р<0,01) снижение высоты ворсин, углубление крипт, увеличение количества МЭЛ, а также повышение клеточной инфильтрации собственной пластинки СОТК. Исключение составили только больные с бессимптомной формой целиакии. На основании проведенного морфометрического исследования гистологическую картину каждой клинической формы ГЦ мы проанализировали в соответствии с классификацией Marsh M.N.(1992) (таблица 4). Таблица 4 Клинические формы ГЦ и степень морфологических изменений СОТК по Marsh M.N. (n=43).
В результате проведенного анализа установлено, что бессимптомная форма ГЦ чаще представлена минимальными изменениями структуры СОТК и характеризуются лишь повышенным содержанием МЭЛ, что соответствует стадии Marsh I. Остальные клинические формы целиакии характеризовались более выраженными деструктивными изменениями СОТК, соответствующими стадиям Marsh III B и Marsh III C. Однако небольшое количество наблюдений в этих группах не давало убедительных оснований судить о высказанной закономерности. Вместе с тем, при сопоставлении данных, полученных при морфометрии у 43 больных, с классификацией по Marsh M.N, оказалось, что субтотальная атрофия соответствует стадии Marsh III B, а тотальная - Marsh III C. В этой связи проведен анализ гистологической картины СОТК всех 207 обследованных больных и предпринята попытка сопоставления ее в соответствии с критериями M.N. Marsh. Установлено, что из 207 обследованных больных у 96 (46,3%) из них наблюдалась субтотальная атрофия, что соответствовало критериям Marsh III B, а у 99 (47,8%) - тотальная атрофия, что соответствовало критериям Marsh IIIC. У 7 (3,4%) больных с типичной формой ГЦ, длительно соблюдающих АГД, выявлены признаки дуоденита, а у 5(2,4%) с бессимптомной формой ГЦ – только увеличение числа МЭЛ (Marsh I). Мы провели также анализ частоты выявления различных морфологических изменений СОТК в зависимости от варианта клинического течения целиакии (при этом не учитывали 7 больных с типичной формой ГЦ, соблюдавших АГД, и имеющих морфологическую картину дуоденита). Полученные данные приведены в таблице 5. Таблица 5 Морфологические изменения СОТК у больных с клиническими формами ГЦ
При анализе полученных данных установлено, что тотальная атрофия (Marsh III С) встречается при типичной, латентной, атипичной и рефрактерной формах целиакии. Определенная тенденция к увеличению частоты тотальной атрофии отмечена у больных с латентной формой ГЦ, а субтотальная атрофия (Marsh III В) более характерна для атипичной (76,9%) и рефрактерной формы (80,0%) ( р>0,05). Только при бессимптомной целиакии обнаружены минимальные изменения СОТК, характерные для Marsh I. С целью установления зависимости тяжести клинических проявлений СНВ от степени атрофии и площади поражения СОТК мы провели ряд аналитических сопоставлений. Так, в таблице 6 показана частота выявления СНВ у больных с различными клиническими формами ГЦ. Таблица 6 Частота выявления СНВ при различных клинических формах ГЦ (n=200)
Нетрудно видеть, что отсутствие клинических симптомов мальабсорбции (СНВ 0) достоверно чаще встречалось у больных бессимптомной (χ2=97,4, р<0,01) и атипичной (χ2=47,37, р<0,01) формами целиакии по сравнению с латентной и типичной формами. При рефрактерной форме у всех больных установлена II или III ст. тяжести СНВ. СНВ I ст. тяжести достоверно чаще наблюдался у больных с типичной формой по сравнению с латентной (χ2=9,6, р<0,01) и одинаково часто встречался как у больных с типичной, так и атипичной формой (χ2=0,02, р>0,05). При рефрактерной форме СНВ I степени тяжести не наблюдался. Частота выявления СНВ II ст. тяжести оказалась достоверно выше у больных латентной формой целиакии по сравнению с атипичной (χ2=4,07, р<0,05). Одинаково часто СНВ II ст. тяжести наблюдался у больных типичной, латентной и рефрактерной формой (р>0,05). Наиболее тяжелая степень мальабсорбции (СНВ III степени тяжести) одинаково часто наблюдалась среди больных рефрактерной, типичной и латентной формой (р>0,05). Не выявлено признаков СНВ III степени тяжести у больных атипичной и бессимптомной формой ГЦ. В таблице 7 сопоставлена степень тяжести СНВ с изменениями морфологической структуры СОТК. Таблица 7 Особенности морфологических изменений СОТК у больных с различной ст. тяжести СНВ (n=200)
Из представленной таблицы следует, что при отсутствии клинических проявлений СНВ (СНВ 0) морфологическая картина в 38,5% случаев характеризовалась признаками Marsh I, а в 61,5% случаев - признаками субтотальной атрофии (Marsh III B). На первый взгляд имеется несоответствие между частотой выявления субтотальной атрофии и отсутствием клинических симптомов СНВ. Однако анализ показал, что 2 из 8 больных страдали латентной формой с малосимптомным течением, а 6 больных - атипичной формой. Следует отметить, что частота выявления субтотальной атрофии (Marsh III B) при СНВ I ст. тяжести и при СНВ 0 ст. тяжести не имела достоверных различий (χ2=0,16, р>0,05). При СНВ I ст. тяжести достоверно чаще встречалась субтотальная атрофия (Marsh III B) по сравнению с СНВ II и III ст. тяжести (χ2=4,49, р<0,05 и χ2=5,48, р<0,05 - соответственно). А при СНВ II и III ст. тяжести достоверно чаще мы наблюдали тотальную атрофию (Marsh III С). С целью выявления взаимосвязи между показателями морфометрического исследования 43 больных и степенью тяжести СНВ мы провели корреляционный анализ по Спирмену. Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между степенью тяжести СНВ и высотой ворсин (Rs= - 0,61, p<0,01), а также степенью тяжести СНВ и соотношением высота ворсины/глубина крипты (Rs = - 0,56, p<0,01). Более слабая взаимосвязь выявлена между степенью тяжести СНВ и количеством МЭЛ (Rs = 0,40, p<0,01) и степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации (Rs = 0,40, p<0,01). Не выявлено корреляционной взаимосвязи между степенью тяжести СНВ и глубиной крипт (Rs = 0,13, p>0,05). Эти данные позволили установить, что более выраженные патологические изменения СОТК обуславливает более тяжелую степень тяжести СНВ. Таким образом, при различных вариантах клинического течения целиакии могут наблюдаться сходные гистологические изменения СОТК. Начальные признаки поражения наблюдаются при бессимптомной целиакии. Степень атрофии СОТК в определенной мере отражает тяжесть СНВ. Несмотря на то, что в наших исследованиях отмечена эта зависимость, параллелизм между степенью структурных изменений СОТК и тяжестью СНВ можно проводить достаточно условно, так как для подобного утверждения необходимо иметь сведения о площади поражения тонкой кишки. Тем не менее, в наших исследованиях установлена прямая зависимость между глубиной поражения СОТК и степенью тяжести СНВ. ^ глютенчувствительной целиакией Для изучения иммунного статуса у больных ГЦ исследовали содержание гетерологичных и аутологичных антител, сывороточных иммуноглобулинов и цитокинов у больных с впервые выявленной целиакией и в разные сроки соблюдения АГД. Уровень антител к глиадину Определение АГА и АТтТГ классов IgA и IgG проведено 104 больным ГЦ (85 женщин и 19 мужчин, средний возраст - 40,2±14,8 лет). Группу сравнения составили 30 больных СРК, а контрольную - 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с обследуемой группой по возрасту и полу. Повышение уровня АГА IgA отмечено у 93,2 % больных (97 из 104). Индивидуальные колебания повышенных значений находились в пределах от 32 до 370 МЕ/мл, и в среднем составили 121,7± 73,4 МЕ/мл. Среди больных с латентной и типичной формой ГЦ частота повышения АГА IgA составила 98,7% и 90% соответственно, и была достоверно выше по сравнению с другими формами ГЦ (р<0,01). Уровень АГА IgG оказался повышенным у 83,6% (87 из 104) больных. Индивидуальные колебания повышенных значений находились в пределах от 26 до 340 МЕ/мл, и в среднем составили 103,8± 76,8 МЕ/мл. Повышение АГА IgG наблюдалось у 96% больных латентной формой целиакии, у 60% типичной и атипичной (р<0,05) и у 40% бессимптомной ГЦ (p<0,01). У единственного больного рефрактерной формой целиакии уровень АГА IgA был повышен до 25 МЕ/мл и АГА IgG - до 26 МЕ/мл. Для характеристики иммунного ответа мы проанализировали повышенные концентрации АГА IgA и АГА IgG у больных с различными клиническими формами ГЦ. Индивидуальные колебания повышенных значений АГА IgA при латентной форме находились в пределах от 32 до 370 МЕ/мл и в среднем составили 136,7± 72,2 МЕ/мл. При атипичной форме средние значения повышенных показателей АГА IgA варьировали от 40 до 185 МЕ/мл (115,2±52,2 МЕ/мл). При типичной форме отмечались менее высокие средние значения (40,9±7,6 МЕ/мл), изменявшиеся в пределах от 30 до 51 МЕ/мл. Такие же низкие показатели АГА IgA отмечались у больных бессимптомной ГЦ (31 – 38 МЕ/мл, 33,6±3,7 МЕ/мл). Тем не менее, у больных со всеми клиническими формами ГЦ они были достоверно выше соответствующих показателей у лиц контрольной группы (p<0,01). При анализе повышенных показателей АГА IgG установлено, что наиболее высокий уровень наблюдался у больных с латентной формой целиакии (116,2±79,1 МЕ/мл, при индивидуальных колебаниях от 26 до 340 МЕ/мл). У больных с атипичной формой они и в среднем составили 92,6±26,5 МЕ/мл (62 – 134 МЕ/мл). Менее высокие уровни АГА IgG выявлены у больных с типичной и бессимптомной формами ГЦ (34,7±5,4 МЕ/мл и 27,5±0,7 МЕ/мл, соответственно), при индивидуальных колебаниях от 27 до 42 МЕ/мл и от 27 до 28 МЕ/мл, соответственно. При всех формах ГЦ средние показатели антител оказались выше, чем у лиц контрольной группы (p<0,01). Таким образом, частота выявления и уровень повышения АГА существенно различались при клинических формах целиакии. Это указывало на различную реакцию иммунной системы и иммунокомпетентных клеток на повреждающее воздействие глютена на СОТК. Уровень антител к тканевой трансглутаминазе Уровень АТтТГ IgA оказался повышенным у 100 из 104 больных ГЦ (96,1%). В среднем он составил 82,9±57,9 МЕ/мл, а индивидуальные колебания находились в пределах от 18 до 280 МЕ/мл. С целью выявления особенностей иммунного ответа на этот аутоантиген мы провели анализ частоты повышения АТтТГ классов IgA и IgG у больных с различными клиническими формами ГЦ. Частота повышенных значений АТтТГ IgA среди всех клинических форм ГЦ составила 80-100%. Повышенные уровни АТтТГ IgA отмечены у 100% больных латентной формой, у 90% - атипичной, у 80% типичной и бессимптомной ГЦ. Повышенные уровни АТтТГ IgG обнаружены у 92,3% больных с впервые выявленной ГЦ, в среднем они составили 45,9±27,5 МЕ/мл и находились в пределах от 19 до 130 МЕ/мл. Наиболее высокая частота выявления повышенных значений АТ тТГ IgG оказалась у больных латентной (98,7%) и типичной формой (80%), реже - у больных атипичной (70%) и бессимптомной (60%) формами ГЦ. У единственного больного рефрактерной целиакией АТтТГ IgA составляла 88 МЕ/мл и АТ тТГ IgG - 46 МЕ/мл. Наиболее высокие уровни АТтТГ IgA наблюдались при латентной и атипичной формах ГЦ. В среднем они составили 82,5± 53,7 МЕ/мл и 97,8±67,8 МЕ/мл, при индивидуальных колебаниях от 26 до 280 МЕ/мл и от 38 до 240 МЕ/мл, соответственно. При типичной форме средние показатели составили 45,4±9,5 МЕ/мл, варьируя от 32 до 58 МЕ/мл, а при бессимптомной целиакии - 25,6±2,8 МЕ/мл (22 - 30 МЕ/мл). Наиболее высокий уровень АТтТГ IgG также отмечался у больных латентной и атипичной формами ГЦ, составив 49,6±29,3 МЕ/мл и 36,1±14,8 МЕ/мл, при колебании показателей от 19 до 130 МЕ/мл и от 19 до 62 МЕ/мл, соответственно. У больных типичной и бессимптомной целиакией уровень АТтТГ был несколько ниже и составлял в среднем 29,5±4,3 МЕ/мл и 22,5±2,0 МЕ/мл, соответственно, при индивидуальных колебаниях от 25 до 37 МЕ/мл - при типичной и от 20 до 25 МЕ/мл – при бессимптомной форме ГЦ. При всех формах ГЦ уровень антител тТГ IgA и тТГ IgG достоверно превышал соответствующие показатели в группе контроля (p<0,01). Таким образом, частота выявления повышенных значений АТ тТГ IgA и IgG у больных ГЦ составила 96,1% и 92,3% соответственно, что оказалось выше по сравнению с АГА IgA и IgG (93,2% и 83,6%). Отмечена также более высокая частота обнаружения АТ тТГ IgA по сравнению с АГА IgA при всех формах целиакии. Это свидетельствует о том, что метод определения аутологичных антител к тканевой трансглютаминазе является более чувствительным в диагностике всех форм ГЦ. Для выявления возможной связи между АГА и АТ тТГ класса IgA и степенью атрофии СОТК мы сопоставили особенности гистологической картины 104 больных с концентрацией этих антител в сыворотке крови. Установлено, что нормальное строение СОТК отмечалось у 4 больных с типичной формой ГЦ, длительно соблюдающих АГД. У всех 5 больных с бессимптомной целиакией выявлены незначительные изменения СОТК (Marsh I ). Среди 78 больных латентной целиакией у 48 из них обнаружена тотальная атрофия (Marsh III C), а у остальных 30 – субтотальная (Marsh III B). Субтотальная атрофия (Marsh III B) выявлена у 6, а тотальная (Marsh III C) – у 4 больных атипичной целиакией и у единственного больного рефрактерной формой ГЦ . Методом ранговой корреляции Спирмена установлена прямая корреляционная зависимость как уровня АГА IgA (Rs = 0,51, p<0,01), так и уровня АТ тТГ IgA (Rs = 0,67, p<0,01) от степени атрофии СОТК. Таким образом, более высокие концентрации АГА IgA и АТтТГ IgA предполагают и более выраженную атрофию слизистой оболочки тонкой кишки у больных ГЦ. Динамика уровней цитокинов до и после лечения аглютеновой диетой Под действием антигенных компонентов глютена, а также аутологичных структур – тканевой трансглютаминазы, ретикулина, эндомизия собственной пластинки СОТК со стороны иммунной системы развивается интегрированная реакция, приводящая не только к продукции антител, но и к повышенному синтезу цитокинов. Проведена оценка уровня цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-4 и ИЛ-6) и их изменение на фоне АГД у 55 больных ГЦ (25 с впервые установленным диагнозом ГЦ и 30 больных, соблюдающих АГД). Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с обследуемой группой по возрасту и полу. Среди больных с впервые установленной ГЦ 84% составили женщины (средний возраст 38,0±12,9 лет) и 16% мужчины (средний возраст 50,7±12,6 лет). Содержание ИЛ-1β оказалось повышенным у 23 из 25 больных этой группы (92%) и изменялось в пределах от 200 до 2250 пг/мл. Повышенные показатели ФНО-α выявлены у 80% (20 из 25) больных с колебаниями от 85 пг/мл до 1200 пг/мл. Уровень ИЛ-6 повышался у 80% (20 из 25) больных, варьируя от 24 до 90 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-4 наблюдалось у 68% (17 из 25) больных. Индивидуальные колебания составили от 60 до 2400 пг/мл. Высокая частота выявления повышенных уровней ИЛ -1β, по сравнению с другими цитокинами свидетельствует об острофазовом ответе и начальной стадии воспалительно-деструктивных процессов, происходящих у больных с впервые диагностированной целиакией. Это положение подтверждают и наши данные. У 85% больных, строго соблюдающих АГД, отмечено снижение уровня ИЛ-1β до нормальных показателей (40,1±7,4 пг/мл), хотя у 15% из них они превышали контрольные значения. Нами также проведен анализ уровня цитокинов в группах больных, строго соблюдающих диету (n=20) и периодически ее нарушающих (n=10). При строгом соблюдении АГД у 80% больных отмечалось снижение уровня ФНО-α и ИЛ-6. У остальных 20 % больных уровень этих цитокинов оставался повышенным. Следует заметить, что повышение уровня ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6 наблюдалось преимущественно у больных с частыми клиническими обострениями ГЦ и неполным восстановлением СОТК, несмотря на строгое соблюдение АГД и снижение до нормы концентрации АГА и АТ тТГ. Исключение составил лишь ИЛ-4. Несмотря на длительное соблюдение АГД уровень этого цитокина оставался повышенным в пределах от 100 до 420 пг/мл, составив в среднем 241,0±84,8 пг/мл. Таким образом, на фоне строго соблюдения АГД у подавляющего большинства больных ГЦ происходит снижение уровня ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6, что свидетельствует о стихании обострения и наступлении ремиссии заболевания. Повышение их уровня у некоторых из обследованных нами больных могло быть связано как с нарушениями иммунного ответа, так и с резистентным течением целиакии. У всех 10 больных, нарушавших АГД, установлено повышение уровня ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-4. Индивидуальные колебания значений ИЛ-1β находились у этих больных в пределах от 170 до 740 пг/мл и в среднем составили 320±176,7 пг/мл. Концентрация ФНО-α находилась в пределах от 80 до 300 пг/мл и в среднем составила 161±64,6 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-6 в среднем достигло 39±14,4 пг/мл, при колебании индивидуальных значений от 20 до 70 пг/мл. Средние значения ИЛ-4 составили 456,5±160,1 пг/мл, при индивидуальных колебаниях от 300 до 800 пг/мл. Проведенные исследования позволяют сделать заключение, что при обострении целиакии, вызванным нарушением АГД, у всех больных наблюдалось повышение ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-4, сходное с таковым у больных с впервые выявленной ГЦ. Однако средние значения повышенных показателей их в период обострения целиакии были ниже, чем до начала лечения. Таким образом, у больных нелеченной целиакией наблюдалось повышение в сыворотке крови цитокинов ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-4. Этот факт подтверждает представление о ГЦ как воспалительном заболевании иммунной этиологии. Строгое соблюдение АГД приводило к постепенному снижению этих показателей, демонстрирует этиотропную роль АГД и дает возможность судить об эффективности лечения заболевания. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям