Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом: ранняя диагностика нарушений и их прогностическое значение 14. 01. 04 внутренние болезни 14. 01. 22 ревматология
|
|
Скачать 0.61 Mb.
|
1 2
|
На правах рукописи МЯСОЕДОВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ: ранняя диагностика нарушений и их прогностическое значение 14.01.04 – внутренние болезни 14.01.22 – ревматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России. ^ – Доктор медицинских наук, профессор Шостак Надежда Александровна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Глазунов Александр Владимирович Доктор медицинских наук, профессор Гиляревский Сергей Руджерович Доктор медицинских наук Попкова Татьяна Валентиновна ^ ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития России Защита диссертации состоится «19 » марта 2012 года в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Автореферат разослан « 13 » декабря 2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Потешкина ^ Актуальность исследования Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных и тяжелых хронических аутоиммунных заболеваний. Наряду с неуклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов, сопутствующие РА коморбидные состояния являются одной из ведущих причин снижения качества жизни, увеличения риска инвалидизации и смертности у больных РА (Michaud K., Wolfe F., 2007). Кардиоваскулярная патология выступает в качестве наиболее часто встречающихся коморбидных состояний при РА (Parodi M. et al., 2005). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более высокой заболеваемости и смертности от кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) у пациентов с РА по сравнению с общей популяцией (Gabriel S.E., 2010), что сопровождается снижением продолжительности их жизни на 5–10 лет по сравнению с лицами, не имеющими РА (Насонов Е.Л., 2004; Hurlimann D., 2004). В структуре КВЗ при PA основное место занимают атеросклероз сосудов и его осложнения – инфаркт миокарда и инсульт (Solomon D.H. et al., 2003; Turesson С. et al., 2004). Характерными признаками патологии сердца и сосудов при РА является ее более раннее развитие по сравнению с лицами без РА, наличие признаков кардиоваскулярного поражения уже в дебюте РА, атипичное течение и часто бессимптомный характер нарушений (Maradit-Kremers H. et al., 2005; Davis J.M. et al., 2008; Koivuniemi R. et al., 2009). Эти особенности предопределяют низкую настороженность и недостаточное внимание врачей в отношении кардиоваскулярной патологии у больных РА, что способствует ее ускоренному прогрессированию с высокой частотой неблагоприятных исходов, неизменно превышающих общепопуляционные значения (Avina-Zubieta J.A. et al., 2008; Meune C. et al., 2009). Механизмы КВЗ у больных РА до конца не изучены и высокий кардиоваскулярный риск при РА не может быть объяснен лишь наличием традиционных факторов риска (Crowson C.S. et al., 2005). Большинство авторов склоняются к мнению о мультифакториальном генезе КВЗ при РА (Попкова Т.В. и соавт., 2009; del Rincon I.D. et al., 2001; Gabriel S.E., 2010; Dessein, P.H. et al., 2011). Предполагается, что в основе атеротромбоза при РА лежит комплекс тесно взаимосвязанных между собой факторов: классические кардиоваскулярные факторы риска, лекарственная терапия и хроническое аутоиммунное воспаление, при этом последнее, по данным ряда исследователей, является основным патогенетическим механизмом атеросклероза (Насонов Е.Л., 2006; Libby P. et al., 2002; Roman M.J. et al., 2006). Действительно, большинство эпидемиологических исследований указывают на наличие ассоциации маркеров воспаления и КВЗ у больных РА (Maradit-Kremers H. et al., 2007; Liang K.P. et al., 2009; Sandoo A. et al., 2011; Roifman I. et al., 2011), что отражает общность патогенеза аутоиммунной и кардиоваскулярной патологии и предопределяет наличие сходных моментов их профилактики и лечения (Dessein P.H. et al., 2001; Semerano L. et al., 2011). Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и связанная с этим кардиоваскулярная патология в настоящее время рассматриваются как одно из вероятных проявлений системности РА (Van Doornum S. et al., 2002). Более того, РА признан независимым фактором кардиоваскулярного риска (Warrington K.J. et al., 2005; Pham T. et al., 2006; Kaplan M.J., 2007), сопоставимым по величине неблагоприятного эффекта с сахарным диабетом (Peters M.J. et al., 2009; van Halm V.P. et al., 2009). Установлено, что наличие РА ассоциировано с увеличением риска КВЗ в 1,5–2 раза по сравнению с общей популяцией (Hippisley-Cox J. et al., 2010; Peters M.J. et al., 2010). Несмотря на значительное число научных работ, посвященных проблеме кардиоваскулярной патологии при РА, современные исследования недостаточно полно освещают структуру ранних, бессимптомных кардиоваскулярных нарушений у больных РА – наиболее значимый в диагностическом, прогностическом и терапевтическом плане аспект существующей проблемы. Ряд исследований по этому вопросу посвящен эндотелиальной дисфункции – одному из начальных признаков атеросклеротического поражения сосудов (Jarvisalo M.J. et al., 2006; Khan F. 2010; Sandoo A. et al., 2011). Действительно, нарушение релаксации сосудов выявляется при РА и коррелирует с активностью воспаления (Hansel S. et al., 2003; van Eijk I.C. et al., 2011; Soltesz P. et al., 2011). Изменение структуры сосудистой стенки в рамках атеросклеротического поражения при РА встречается чаще, чем в популяции, и проявляется увеличением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) и формированием атеросклеротических бляшек (АСБ) (Park Y.B. et al., 2002; Nurmohamed M.T., 2010; van Sijl A.M. et al., 2011). Отмечается взаимосвязь этих структурных изменений сосудов с маркерами воспаления (Del Rincon I. et al., 2003; Targonska-Stepniak B. et al., 2011; Giles J.T. et al., 2011) и костной деструкции (den Uyl D. et al., 2011), а также с дисфункцией эндотелия при РА (Gonzalez-Juanatey C., 2011). Эти данные свидетельствуют в пользу тесных патогенетических взаимодействий между хроническим воспалительным процессом и ускоренным прогрессированием атеросклероза. Однако недостаточно изученным остается вопрос о диагностическом и прогностическом значении ранних атеросклеротических нарушений для оценки риска КВЗ при РА (Jarvisalo M.J. et al., 2006; Khan F. 2010; van Sijl A.M. et al., 2011). Структура кардиоваскулярных нарушений при РА не ограничивается лишь изменениями сосудов. Так, в последние годы в терминологию вошло понятие “ревматоидной болезни сердца” (Шостак Н.А. и соавт., 2005; Kitas G. et al., 2001; Maksimowicz-McKinnon K., Mandell B.F., 2004), которая, также как и атеросклеротическое поражение, рассматривается как проявление системности РА. Поражение сердца при РА сопровождается выраженными структурно-функциональными изменениями по типу ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), нарушений ритма сердца, а также изменениями клапанного аппарата сердца и перикарда, выявляемыми при углубленном инструментальном исследовании и аутопсии (Шостак Н.А. и соавт., 2005; Аршинин Е.В. и соавт. 2005; Killinger L.C., Gutierrez P.S., 2001; Rexhepaj N. et al., 2006). Однако, клинические проявления этой патологии достаточно скудные. В связи с этим характер и частота встречаемости этих ранних кардиальных поражений в популяции больных РА, вклад традиционных факторов риска и хронического аутоиммунного воспаления в их патогенез, а также прогностическая ценность этих поражений изучены недостаточно (Killinger L.C., Gutierrez P.S., 2001; Rexhepaj N. et al., 2006). В целом, прогностическая роль бессимптомных кардиоваскулярных нарушений при РА с позиций доказательной медицины полностью не определена (van Sijl A.M., et al., 2011) и проспективные исследования больных РА до конечных кардиоваскулярных точек весьма малочисленны (Evans M.R., et al, 2011). Как следствие, концепция прогнозирования и контроля кардиоваскулярного риска у больных РА в достаточной степени не разработаны. Попытки учесть вклад РА в формирование кардиоваскулярного риска предпринимались неоднократно (например, QRISK2 и рекомендации EULAR по адаптации риска SCORE для РА) (Hippisley-Cox J. et al., 2010; Peters M.J. et al., 2010). Однако, эти инструменты до сих пор не валидированы на больших популяциях больных РА и их прогностическая ценность не определена. Все вышесказанное обусловливает необходимость как можно более ранней диагностики и эффективного контроля кардиоваскулярной патологии при РА (Jurcut C. et al. 2004; Snow M.H., Mikuls T.R., 2005) и определяет актуальность данного исследования. ^ – представить характеристику бессимптомных кардиоваскулярных нарушений у больных РА молодого и среднего возраста, определить факторы риска их развития, диагностическое значение и прогностическую роль в развитии кардиоваскулярных событий по данным клинико-эпидемиологического исследования. ^
^ Впервые на большой когорте больных РА молодого и среднего возраста установлена высокая распространенность комплекса взаимосвязанных бессимптомных кардиоваскулярных нарушений, включающих патологию сосудистой реактивности (у 56% больных), повышение жесткости сосудистой стенки (у 1/3 больных), увеличение толщины комплекса интима-медиа (у 78,9% больных) и наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях (у 30,6% больных), а также сопутствующую гипертрофию миокарда (у 72,4% больных) и диастолическую дисфункцию левого желудочка (у 33% больных). Впервые описаны особенности сосудистой реактивности и показана ее взаимосвязь с характеристиками NO-синтетической функции эндотелия, оксидантного и гемореологического статуса у больных РА, предложена классификация типов эндотелий-зависимой вазодилатации (Патент №2386386), установлена их связь с активностью заболевания и определена роль нарушения эндотелий-независимой вазодилатации как фактора риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с РА. Впервые дана характеристика частоты и вариантов ремоделирования левого желудочка у больных РА молодого и среднего возраста, установлена высокая распространенность (у 44,7% больных) и неблагоприятное прогностическое значение концентрической гипертрофии левого желудочка для развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий при РА. Установлена роль ревматоидного фактора и интерлейкина 6 как факторов риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных РА. Показано частое сочетание диастолической дисфункции с концентрической гипертрофией левого желудочка (в 76% случаев) и снижением объемного кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при РА. Впервые представлена сравнительная характеристика уровня абсолютного и дополнительного, а также ожидаемого и фактического кардиоваскулярного риска у больных РА. Показано, что оценка дополнительного риска позволяет реклассифицировать более 50% больных РА из групп низкого и умеренного риска в группу высокого риска. Установлено, что фактический риск кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение 5 лет составляет 12% (из них вероятность фатальных кардиоваскулярных событий – 4%), что в несколько раз превышает ожидаемый кардиоваскулярный риск (~1%). Впервые по результатам проспективного наблюдения пациентов с РА выделен комплекс бессимптомных кардиоваскулярных нарушений, ассоциированный с высоким 5-летним риском развития кардио- и/или цереброваскулярных событий, включающий наличие АСБ в сонных артериях, низкую объемную скорость кровотока в плечевой артерии, ЭНЗВД<25%, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение диаметра корня аорты и легочной артерии, повышение среднего давления в легочной артерии. Впервые по данным эпидемиологического анализа выявлено взаимное модифицирующее влияние воспаления и липидов крови, сформулировано понятие о «липидном парадоксе» у пациентов с РА. Показано, что более низкие уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности сопряжены с высоким риском кардиоваскулярных событий при высокой воспалительной активности РА. Впервые по данным проспективного когортного исследования сформулирована концепция о факторах риска и значении бессимптомных кардиоваскулярных нарушений в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА молодого и среднего возраста в течение ближайших 5 лет; уточнено значение традиционных факторов риска, роль воспаления и фармакотерапии РА в развитии кардиоваскулярной патологии при РА, что позволило разработать новый диагностический подход для определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска при РА (рис. 7). ^ На большой когорте больных РА молодого и среднего возраста показана высокая частота развития бессимптомных поражений сердца и сосудов, что обосновывает необходимость целенаправленного обследования этих пациентов для ранней диагностики кардиоваскулярной патологии и эффективной профилактики осложнений. Обоснованы дополнения в комплекс ультразвуковых методов исследования сердца и сосудов при РА для ранней диагностики кардиоваскулярных нарушений. Предложены и запатентованы инновационные методы лабораторной и клинической диагностики эндотелиальной дисфункции, а также способ диагностики гипертрофии левого желудочка у больных РА (Патенты № 2309752, № 2338192, № 2386386, № 2429785). В результате проспективного наблюдения когорты больных РА определена структура 5-летнего риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у больных молодого и среднего возраста, показано, что фактический риск кардиоваскулярной патологии при РА существенно превышает ожидаемый, что свидетельствует о недооценке кардиоваскулярного риска у больных РА при использовании стандартных шкал. По данным эпидемиологического анализа установлено модифицирующее влияние воспаления в отношении липидов крови и уровня кардиоваскулярного риска у больных РА, что предполагает особенности трактовки традиционных факторов риска в зависимости от активности воспалительного процесса для адекватной стратификации кардиоваскулярного риска при РА. Установлен комплекс факторов риска бессимптомных кардиоваскулярных нарушений при РА, что позволяет в порядке скрининга выделить группу больных РА, нуждающихся в дальнейшем углубленном клинико-инструментальном обследовании в отношении признаков кардиоваскулярной патологии. На основании проведенной стратификации кардиоваскулярного риска обоснована прогностическая ценность учета бессимптомных кардиоваскулярных нарушений для адекватного определения уровня риска у больных РА. Доказана необходимость оценки сосудистой реактивности, начиная с дебюта заболевания, для контроля наличия ранних кардиоваскулярных нарушений и отбора больных для последующего углубленного ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, индекса массы миокарда левого желудочка, типа геометрии левого желудочка и его диастолической функции. Предложен алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска у больных РА. ^
^ Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения и отделения функциональной диагностики ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», терапевтического отделения и отделения функциональной диагностики МУЗ «Городская клиническая больница № 4 г. Иванова», используются в учебном процессе на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования и кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, а также на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров со студентами 4 и 5 курсов, клиническими интернами, ординаторами, врачами-терапевтами и ревматологами. По результатам работы получено 4 патента на изобретения и сделаны 5 рац. предложений. ^ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии» (Петрозаводск, 2006), II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), II научно-практической конференции cтудентов и молодых ученых с международным участием им. И.В. Завадского «Терапия: вчера, сегодня, завтра» (Ростов на Дону, 2007), IV Конференции с международным участием «Диагностика в клинической медицине» (Москва, 2007), II Международной (XI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2007), Научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки – 2007» (Иваново, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), Всероссийской научно-практической конференции (ежегодная сессия ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) (Москва, 2007), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний: боль – междисциплинарная проблема» (Смоленск, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), II конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности 2008 (Милан, Италия) и 2010 (Берлин, Германия), Европейских конгрессах антиревматической лиги EULAR 2008 (Париж, Франция), EULAR 2009 (Копенгаген, Дания), EULAR 2010 (Рим, Италия), EULAR 2011 (Лондон, Англия), Конгрессах Американской коллегии ревматологов 2008 (Сан-Франциско, Калифорния) и 2009 (Филадельфия, Пенсильвания), Конгрессе Европейского кардиологического общества 2011 (Париж, Франция). Публикации По результатам диссертации опубликовано 77 печатных работ, из них 13 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук, и 13 статей опубликованы в ведущих международных рецензируемых журналах, входящих в международные системы цитирования: Arthritis and Rheumatism, Annals of the Rheumatic Diseases, Rheumatology (Oxford), Arthritis Care Research (Hoboken), The Journal of Rheumatology, Current Opinion in Rheumatology, Current Rheumatology Reports. ^ Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, 3 разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 32 рисунками. Указатель литературы содержит 408 источников, в том числе 70 отечественных и 338 зарубежных. ^ Обследованы 222 больных РА в возрасте от 18 до 60 лет, средний возраст±стандартное отклонение () 47,04±9,7 лет, проходивших стационарное лечение в ревматологическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» (главный врач – к.м.н. И.Е. Волков) и наблюдавшихся в городском ревматологическом центре МУЗ «Городская клиническая больница №4» (главный врач – к.м.н. В.И. Беляев). Диагноз РА устанавливали на основании критериев Американской Ревматологической Ассоциации 1987 г., при выполнении пациентом >4 критериев (Arnett F.C. et al, 1988). Среди пациентов, включенных в исследование, было 189 (85,1%) женщин и 33 (14,9%) мужчин. Группу контроля составили добровольцы без РА и других ревматологических заболеваний (n=95) из числа сотрудников ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и городского ревматологического центра МУЗ «Городская клиническая больница №4», их знакомых и родственников. Все лица группы контроля были в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст± 44,5±9,7 лет; 84,2% женщин). Необходимым условием включения в исследование было личное добровольное согласие обследуемого. Протокол обследования лиц группы контроля и больных РА был утвержден этическим комитетом ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России. Критериями исключения из исследования были: наличие ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), сахарного диабета, нарушений мозгового кровообращения (НМК) и других тяжелых сопутствующих заболеваний (онкологических, гематологических, эндокринологических) с неблагоприятным краткосрочным прогнозом, а также отказ от участия в исследовании. Работа выполнялась в рамках программы Научно-исследовательского института ревматологии РАМН «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях». В соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации Ревматологов России (2005, 2010) оценивали выраженность суставного синдрома с использованием суставного индекса Ричи, счета болезненных и припухших суставов, определяли активность РА по индексу DAS 28, по результатам заполнения пациентами опросника вычисляли индекс HAQ. Лабораторное исследование включало: клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением С–реактивного белка (С-РБ), ревматоидного фактора (РФ), общего холестерина (ОХС), триглицеридов, мочевой кислоты, креатинина. Инструментальное исследование включало электрокардиографическое исследование сердца в 12 отведениях. Рентгенологическую стадию заболевания определяли по классификации Steinbrocker по рентгенограмме кистей рук. Средняя продолжительность РА на момент включения в исследование составила 6,9±7,9 лет, средний возраст дебюта РА составил 40,2±11,1 лет. 76 (34,2%) больных имели ранний РА с длительностью анамнеза менее 1 года. 163 из 222 больных РА (73,4%) имели 3 степень активности по индексу DAS 28, 56 (25,2%) – 2 степень активности и 3 (1,4%) – 1 степень. У 155 пациентов (70%) был серопозитивный по РФ вариант течения РА, 162 (73%) больных имели II-IV рентгенологическую стадию по классификации Steinbrocker, 208 (93,6%) – II и III функциональный класс суставных нарушений. У 91 из 222 (41%) больных РА отмечались внесуставные проявления, из них наиболее частыми были синдром Рейно (25,8%), подкожные ревматоидные узелки (16%) и перикардит (13,7%). На момент включения в исследование 193 из 222 пациентов РА (87%) получали базисную терапию, из них большинство больных (69%) – метотрексат в дозе 10–25 мг/нед. Преднизолон (10,2±7,3 мг/сут.) получали 55% больных. 169 пациентов (76%) получали нестероидные противовоспалительные препараты. ^ 1) Ультразвуковое исследование сердца секторным датчиком 3,5 Мгц и сосудов линейным датчиком 7 Мгц на ультразвуковом сканере высокого разрешения LOGIС 500 (США) в М-, В- и Допплер-режимах.
2) Оценка комплекса лабораторных показателей, характеризующих NO-синтетическую функцию эндотелия и оксидантный статус: концентрация метаболитов NO (NOx), L-аргинина, малонового диальдегида (МДА) и общей антиоксидантной активности (ОАА) плазмы (Miranda K.M., 2001); определение содержания десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в плазме по методике Hladovec J. в собственной модификации (Патент №2309752) и ДЭ в цельной крови (Патент №2338192), а также исследование гемореологических характеристик (вязкость цельной крови и плазмы, индекс эффективности транспорта кислорода к тканям). 3) Оценка факторов кардиоваскулярного риска проводились в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007). При лабораторном и клиническом обследовании больных выясняли наличие следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия (ОХС>5 ммоль/л), ожирение (индекс массы тела [ИМТ] >30 кг/м2) и/или абдоминальное ожирение (объем талии [ОТ] >102 см у мужчин и >88 см у женщин), семейный анамнез ранних КВЗ, артериальная гипертензия (АГ). Стратификация кардиоваскулярного риска проводилась по традиционной шкале SCORE для стран высокого риска, а также по шкале SCORE с использованием поправки (множитель 1,5), предложенной комитетом EULAR (риск SCORE/EULAR) (Peters M.J. et al., 2010), при наличии 2 из 3 прогностически неблагоприятных характеристик: продолжительность РА >10 лет, серопозитивный РА и наличие внесуставных проявлений РА. Уровень дополнительного риска КВЗ оценивали в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007). После включения в исследование пациенты наблюдались в течение 5 лет или до достижения следующих конечных точек: ИБС (стенокардия напряжения, острый инфаркт миокарда [ОИМ] и/или операции по восстановлению коронарного кровотока), ХСН, НМК (ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака) и/или смерть от кардиоваскулярных причин. Оценка исходов проводилась при осмотре больного и/или опросе лечащего врача по месту жительства больного с подробным анализом медицинской документации. 4) В дополнение к клинической части работы выполнялось эпидемиологическое исследование факторов риска кардиоваскулярной патологии при РА. Этот проект финансировался Правительством США посредством именного гранта Программы Фулбрайта, выделенного автору этой диссертационной работы, и был выполнен в клинике Мэйо, г. Рочестер, штат Миннесота, США в составе научно-исследовательской группы по изучению кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите во главе с профессором ревматологом и эпидемиологом Sherine E. Gabriel. Для осуществления этого проекта использовали ресурсы эпидемиологического регистра г. Рочестера, США. Протокол исследования был одобрен Советом по рецензированию научных исследований клиники Мэйо и Медицинского центра графства Олмстед. На основе ретроспективного анализа данных эпидемиологического регистра за период 1980–2008 была сформирована когорта больных (n=795) с достоверным РА по критериям Американской Коллегии Ревматологов (1987). Возраст больных >18 лет (средний возраст 55,3±15,5), 546 (69%) женщин. Серопозитивный по РФ вариант течения РА был обнаружен у 527 (66%) пациентов, 424 (53%) больных имели эрозивный артрит. У 429 из 795 (54%) больных РА отмечались внесуставные проявления, из них наиболее часто – ревматоидные узелки (33%). В этой когорте проводили ретроспективный сбор и анализ данных по демографическим показателям, факторам кардиоваскулярного риска, характеристикам РА, фармакотерапии и КВЗ. Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ “Statistica 6,0” (StatSoft, USA, 2001). Результаты представлены в виде М±s, где М – среднее значение и s – стандартное отклонение. Достоверность различий между группами по количественным признакам оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента, критериев Вилкоксона-Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Для сравнения частоты встречаемости показателей между группами использовали критерий χ2. Для выявления степени взаимосвязи между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена (r). Ассоциации между факторами риска и исходами анализировали с помощью моделей логистической регрессии, регрессионных моделей Пуассона и Кокса с поправкой на пол и возраст больных. Для анализа выживаемости использовали метод Каплана-Майера. Достоверными считали различия показателей при р0,05. Статистическая обработка эпидемиологических данных проводилась совместно с сотрудниками отдела статистики клиники Мэйо методами статистического программирования. ^ При анализе спектра показателей, характеризующих морфо-функциональное состояние эндотелия, у больных РА продемонстрирована высокая частота встречаемости эндотелиальной дисфункции. Это проявляется частыми (у 56% больных РА против 1,3% в группе контроля, p<0,001) нарушениями сосудистой реактивности в пробе с реактивной гиперемией в виде снижения ЭЗВД<10% (у 35% больных), отсутствия реакции ЭЗВД (ЭЗВД 0%) (у 9% больных) или развития вазоспастических реакций (у 12% больных) (рис. 1) (Патент №2386386).  Рис. 1. Типы ЭЗВД у больных РА Нарушение ЭЗВД и развитие вазоспазма, по-видимому, связаны с нарушением естественных механизмов вазодилатации при активном воспалении, что позволяет предположить стадийность нарушений сосудистой реактивности при РА на фоне повышения активности заболевания. Действительно, отмечена обратная корреляционная зависимость ЭЗВД с концентрацией С-РБ (r= -0,45; p=0,03), индексом DAS 28 (r= -0,20; p=0,04) и наличием эрозивного артрита (r= -0,21; p=0,02). Достоверными предикторами нарушения ЭЗВД из числа традиционных факторов риска и характеристик РА были: мужской пол (отношение шансов [ОШ] 5,1; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,04–25,2) и наличие эрозивного артрита (ОШ 7,3; 95% ДИ 1,6–33,3). В отличие от других авторов (Kerekes G. et al., 2008), которые отмечали лишь нарушения процесса ЭЗВД при РА, нами выявлены нарушения ЭНЗВД в виде более выраженной вазодилатации в ответ на прием нитроглицерина у больных РА по сравнению с контролем (p<0,001), что закономерно сопровождалось большим объемным кровотоком в плечевой артерии при РА по сравнению с контрольной группой (p<0,001). Такая гиперергическая нитроглицерин-индуцированная вазодилатация на фоне снижения ЭЗВД при РА, может свидетельствовать о наличии латентного спазма артерий и скрытого вазодилатационного резерва у больных РА. Закономерно, у больных РА разница диаметра плечевой артерии в реакции ЭНЗВД по сравнению с ЭЗВД была больше, чем в группе контроля (p<0,001). Нарушения сосудистой реактивности наблюдаются на фоне изменений оксидантного статуса плазмы крови с повышением уровня МДА плазмы (7,6±9,6 ммоль/л) и NOx (63,6±57,2 мкмоль/л) у больных РА по сравнению с контрольной группой (4,9±2,5 ммоль/л, p=0,007 и 37,3±12,1 мкмоль/л, p<0,001 соответственно) а также усиленной десквамацией эндотелиальных клеток при РА при подсчете на 1 л плазмы (6,7±4,6 кл.*105/л) и 1 л цельной крови (4,3±2,9 кл.*105/л) по сравнению с группой контроля (3,9±2,1 кл.*105/л и 2,3±1,7 кл.*105/л, соответственно, p<0,001 для обоих сравнений). При этом концентрации МДА и ДЭ возрастают с увеличением клинической активности РА (p<0,05) и имеют положительную корреляционную связь с уровнем активности РА (r=0,33; p=0,01 и r=0,3; p=0,01), в то время как уровни NOx и ОАА, напротив, снижаются по мере увеличения клинической активности (p<0,05) и имеют отрицательную корреляционную связь с уровнем активности РА (r= -0,46; p=0,005 и r= -0,44; p=0,005, соответственно). Содержание L-аргинина при низкой и умеренной активности РА сопоставимо с группой контроля, а при высокой степени активности становится достоверно ниже, чем в группе контроля (18,6±13,8 мкмоль/л и 33,2±26,3 мкмоль/л, соответственно, p<0,05). Таким образом, изменения показателей оксидантного статуса свидетельствуют о снижении антиоксидантной защиты, интенсификации перекисного окисления липидов, повреждении сосудистой стенки с усилением десквамации эндотелиоцитов в условиях хронического аутоиммунного воспаления при РА, что сопровождается дисбалансом в системе L-аргинин–NO. При этом нарушения оксидантных процессов не изолированы: установлена их взаимосвязь с изменениями реологических свойств крови. Полученные результаты позволяют констатировать наличие синдрома гипервязкости при РА, который ассоциирован с показателями лабораторной и клинической активности РА и опосредован нарушениями в системе L-аргинин–NO. Так, вязкость плазмы и удельная вязкость крови значимо возрастают по мере увеличения активности РА (p<0,05) и положительно коррелируют с индексом DAS 28 (r=0,48; p=0,006 и r=0,56; p=0,001, соответственно), скоростью оседания эритроцитов (СОЭ) (r=0,49; p=0,002 и r=0,6; p<0,001, соответственно) и концентрацией С-РБ (r=0,36; p=0,03; r=0,41; p=0,01, соответственно). Более низкий уровень NOx ассоциирован с большей удельной вязкостью крови (r= -0,47; p=0,03). Выявлены отрицательные корреляции DAS 28, СОЭ и NOx с индексом эффективности доставки кислорода к тканям (r= -0,54; p=0,003, r= -0,63; p<0,001 и r= -0,58; p=0,006, соответственно), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии воспаления и гемореологических нарушений на оксигенацию тканей при РА. Немаловажно, что эти биохимические и реологические нарушения ассоциированы с патологией сосудистой реактивности. Так, уровень L-аргинина положительно коррелирует с величиной объемного кровотока в плечевой артерии (r=0,28, p=0,04), а большее значение вязкости плазмы ассоциируется с меньшим приростом диаметра плечевой артерии в реакциях ЭЗВД и ЭНЗВД (r= -0,53; p=0,005 и r= -0,42; p=0,03, соответственно). Эти результаты дополняют данные последних исследований о взаимосвязи реологических нарушений с ранними признаками атеросклероза сосудов у больных РА (Santos M.J. et al., 2011). Склонность к нарушению вазодилатации и вазоспастическим реакциям, сохраняющаяся в течение длительного времени на фоне хронического аутоиммунного воспаления при РА, может привести к структурным нарушениям в виде снижения эластичности артерий и утолщения их стенки (Soltesz P. et al., 2009). Действительно, снижение ЭЗВД и ЭНЗВД у больных РА было ассоциировано с увеличением ЛБИ (r= -0,33; p=0,006 и r= -0,28; р=0,04, соответственно). Высокий ЛБИ (ЛБИ>1,5) был обнаружен у 35,5% больных при отсутствии значений ЛБИ>1,5 в контрольной группе, где у всех обследованных ЛБИ был в пределах нормальных значений. Установлена корреляционная зависимость ЛБИ с возрастом больных (r=0,32; р=0,008), длительностью анамнеза РА (r=0,28; р=0,02), продолжительностью приема базисных препаратов (r=0,26; р=0,04). Значение ЛБИ>1,5 ассоциировано с наличием АСБ в сонных артериях (ОШ 3,3; 95% ДИ 1,01–11,0). Повышение СРПВ относительно возрастных нормативов (в основном, по сосудам эластического типа) отмечено у 26,3% больных РА и ассоциировано с возрастом >40 лет (ОШ 8,9; 95% ДИ 1,1–70,7), уровнем ОХС>5 ммоль/л (ОШ 3,8; 95% ДИ 1,4–10,2), наличием АГ (ОШ 2,9; 95% ДИ 1,1–7,8) или сочетанием >3 факторов риска (ОШ 3,2; 95% ДИ 1,2–8,5). Ассоциации традиционных факторов риска, хронического аутоиммунного воспаления и фармакотерапии РА, а также нарушений сосудистой реактивности с повышением жесткости сосудов отражают мультифакториальную природу КВЗ и общность структурных и функциональных нарушений сосудов при РА (Provan S.A. et al., 2011). Одним из факторов, ассоциированных со снижением эластичности сосудов, является АГ. АГ обнаружена у 153 (69,4%) больных (при раннем РА – у 55%). В группе больных РА с АГ показатель систолического артериального давления (АД) в среднем составил 148,9±18,3 мм рт. ст., диастолического АД – 92,7±10,7 мм рт. ст., в группе больных РА без АГ – 119,3±11,8 мм рт. ст. и 76,7±7,9 мм рт. ст., соответственно (p<0,001 для сравнений систолического и диастолического АД между группами). Высокая распространенность АГ в нашем исследовании соответствует данным других Российских и зарубежных исследований (Парнес Е.Я., Ермоленко Е.А., 2000; Panoulas V.F. et al., 2008) и подтверждает гипотезу о том, что РА может являться независимым фактором риска АГ (Franklin S.S., 2005). Действительно, у 56,3% больных повышение АД было впервые зафиксировано после дебюта РА. Лечение антигипертензивными препаратами получали лишь 52% больных РА с сопутствующей АГ, что подтверждает данные об относительно низком проценте больных РА, получающих лечение АГ, и неоптимальном контроле АД при РА (Panoulas et al., 2008). Возраст (ОШ 2,1; 95% ДИ 1,5–2,8), серопозитивность по РФ (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,7–5,6), абдоминальное ожирение (ОШ 3,8; 95% 1,9–7,7), ИМТ (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,1–1,2), и длительность приема преднизолона (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,03–1,3) были ассоциированы с АГ при РА. При раннем РА предикторами АГ были серопозитивность по РФ (ОШ 4,6; 95% ДИ 1,7–12,8), титр РФ (ОШ 1,4; 95% ДИ 1,04–1,9), число припухших суставов из 28 (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,03–1,3), DAS 28 (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,001–2,7), HAQ (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,2–8,3) и ИМТ (ОШ 1,1, 95%ДИ 1,01–1,3). Эти данные подтверждают вклад воспаления и аутоиммунных нарушений в развитие АГ при РА (Sesso H.D. et al., 2003; Kitas G.D., Erb N. 2003). Увеличение ТИМ является важным звеном патогенеза атеросклероза (Nurmohamed M.T., Kitas G., 2011). Значительно более высокие показатели ТИМ и большая частота встречаемости АСБ в сонных артериях у больных РА, по сравнению с лицами без РА, отмечены многими авторами (Park Y.B. et al., 2002; Nurmohamed M.T., 2010; van Sijl A.M. et al., 2011) и находят подтверждение в нашем исследовании. Мы отметили увеличение ТИМ сонных артерий >0,9 мм у большинства (78,9%) больных РА, т.е. в 2,6 раз чаще, чем в контроле (30%, p<0,0001). Расширяя представления о начальных признаках атеросклеротического поражения сонных артерий, мы выявили ремоделирование сонных и позвоночных артерий в виде их извитости (у 62,8% и 30,4% больных, соответственно) и больший диаметр общей сонной и внутренней сонной артерий при РА, чем в контрольной группе (p=0,003 и p=0,009, соответственно). Среди характеристик РА лишь число болезненных суставов из 28 было ассоциировано с увеличением ТИМ (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,02–1,4), независимо от возраста и пола больных. Среди традиционных факторов риска возраст (p=0,002), систолическое АД (p=0,02), диастолическое АД (p=0,04) и уровень мочевой кислоты (p=0,03) были ассоциированы с ТИМ. У 30,6% больных РА отмечены АСБ, которые в подавляющем большинстве случаев (90%) располагались в устье внутренней сонной артерии, в 2/3 случаев были некальцинированными с однососудистым поражением и степенью стеноза <10%. Эти данные подтверждают гипотезу, высказанную H. Kobayashi о том, что атеросклеротическое поражение внутренней сонной артерии специфично для больных РА (Kobayashi H. et al., 2010). По сравнению с больными РА без АСБ, пациенты с АСБ были старше (p=0,001), имели более длительный анамнез РА (p=0,03), были более склонны к наличию эрозивного артрита (χ2=4,51; p=0,03), имели более высокий уровень триглицеридов (p=0,02), более высокие показатели ЛБИ (p=0,02), ТИМ (p<0,0001) и более высокий уровень риска SCORE (p=0,03). Наличие преимущественно некальцинированных АСБ и связь с характеристиками РА может указывать на нестабильность АСБ и свидетельствует о необходимости тщательного наблюдения больных и контроля активности РА, т.к. воспаление признано одним из ведущих триггеров нестабильности АСБ и развития кардио- и/или цереброваскулярных осложнений (Lombardo A. et al., 2004). Изменения миокарда, перикарда, клапанов сердца, аорты и легочной артерии у больных РА, не имеющих кардиальных симптомов, (так называемая «немая ревматоидная болезнь сердца») представляют собой несколько менее изученный аспект кардиоваскулярной патологии при РА (Шостак Н.А. и соавт., 2005; Mandell B.F., Hoffman G.S., 2008). В нашем исследовании, по данным эхоКГ у 29,2% больных РА выявлен бессимптомный перикардит, у 40% – изменения аорты и у 57% – гемодинамически незначимая патология клапанов сердца. Гемодинамически значимых нарушений в нашей когорте зафиксировано не было. В работах зарубежных авторов на основании данных эхоКГ и аутопсии частота перикардита у больных РА достигает 40%, при этом в абсолютном большинстве случаев, как и в нашем исследовании, этот процесс протекает бессимптомно (Mandell B.F., Hoffman G.S., 2008). Среди изменений клапанов у наших больных наиболее характерными были фиброз полулуний аортального клапана и уплотнение створок митрального клапана. Cреди гемодинамических нарушений чаще встречались недостаточность митрального клапана 1 степени (50,8%), не связанная с пролапсом митрального клапана, реже – недостаточность аортального клапана 1 степени (6,9%). Утолщение и уплотнения стенок аорты, уплотнение и фиброз кончиков папиллярных мышц чаще встречались при РА, чем в контроле (p<0,05). Ремоделирование миокарда ЛЖ может происходить в ответ на изменение гемодинамики (перегрузка давлением и объемом) (Мартынов А.И., 2001) и в дальнейшем приводит к нарушению функции ЛЖ и неблагоприятным кардиоваскулярным исходам (Mann D.L., 2008). При этом неблагоприятные влияния на миокард в виде ишемии и/или воспаления ускоряют ремоделирование. Сочетание влияния этих патогенетических механизмов наблюдается при РА. Нами выявлены выраженные структурные изменения сердца у больных РА, включающие увеличение размеров полостей сердца (p<0,001) и увеличение толщины стенок ЛЖ по сравнению с группой контроля (p<0,001). Это сопровождалось увеличением диаметра аорты (p<0,001) и легочной артерии (p<0,001) при РА и повышением среднего давления в легочной артерии (p=0,006) по сравнению с контролем, а также увеличением ИММЛЖ. Так, величина ИММЛЖ у больных РА составила в среднем 133,4±33,4 г/м2 по сравнению с 97,5±11,4 г/м2 в группе контроля (p<0,001). Прогностически значимыми факторами, влияющими на величину ИММЛЖ при РА, были СРПВ по сосудам эластического типа, уровень ОХС и индекс DAS 28 (Патент № 2429785). Выявлена высокая частота встречаемости гипертрофии ЛЖ при РА (72,4%) по сравнению с контролем (6,7%, p<0,001), что согласуется с гипотезой о роли РА как независимого предиктора увеличения массы миокарда (Rudominer R.L. et al., 2009). При этом у больных РА преобладал наиболее неблагоприятный в прогностическом отношении вариант ремоделирования – концентрическая гипертрофия ЛЖ (Levy, D., et al., 1989), которая выявлялась у 44,7% больных РА. У 27,7% больных РА отмечалась эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, у 26% – нормальная геометрия ЛЖ и лишь в 1,6% случаев было выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ (рис. 2).
Рис. 2. Типы геометрии ЛЖ при РА. Возраст больных (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,1–1,2), наличие внесуставных проявлений (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,1–1,9) и серопозитивность по РФ (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,1–1,95) были ассоциированы с наличием гипертрофии ЛЖ. Больные РА с различными типами ремоделирования ЛЖ отличались от лиц с нормальной геометрией ЛЖ более старшим возрастом, преобладанием лиц мужского пола, склонностью к наличию АГ и более высокими значениями ИМТ, ОТ и ОХС (все p<0,05). В связи с этим встает вопрос о возможности профилактики и/или обратного развития («обратного ремоделирования») патологических типов геометрии ЛЖ при РА путем коррекции модифицируемых факторов риска и адекватного контроля активности РА (Mann D.L., 2008). Увеличение ИММЛЖ сопряжено с увеличением ТИМ общей сонной артерии (r=0,32, p=0,001), внутренней сонной артерии (r=0,21, p=0,03) и наружной сонной артерии (r=0,20, p=0,04), с наличием АСБ в сонных артериях (r=0,22, p=0,03), нарушением ЭЗВД (r=0,20, p=0,04), снижением ОАА плазмы (r= -0,26, p=0,04), а также с некоторыми характеристиками ДД: снижением Е/А (r= -0,55, p<0,001) и увеличением времени изоволюмического расслабления ЛЖ (r=0,33, p<0,001), что позволяет рассматривать патологию различных звеньев кардиоваскулярной системы при РА как единый процесс. Функциональными компонентами, сопутствующим структурным перестройкам миокарда ЛЖ, являются нарушения процессов сокращения и расслабления миокарда. Несмотря на сохраненную фракцию выброса, у 33% больных РА была обнаружена ДД, преимущественно по типу замедленной релаксации (ДД легкой степени тяжести) – у 24% больных. Эти данные совпадали с результатами эпидемиологического анализа частоты встречаемости ДД у больных РА в популяционной когорте из США, где 32% больных имели ДД, из них 23% – ДД легкой степени тяжести. ^ гипертрофией ЛЖ, при этом частота ДД была наибольшей у пациентов с концентрической гипертрофией (76%), что согласуется с неблагоприятным прогностическим профилем, отмеченным у больных с концентрической гипертрофией ЛЖ (Mann D.L., 2008). Распространенность ДД у пациентов с эксцентрической гипертрофией ЛЖ была ниже, чем у больных с концентрической гипертрофией ЛЖ (45%, p<0,05). Нарушения ДД были связаны преимущественно с изменениями показателей трансмитрального кровотока, что проявлялось снижением соотношения скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий (Е/А) при РА (1,1±0,3) по сравнению с контрольной группой (1,4±0,2, p<0,001) и увеличением времени замедления раннего диастолического наполнения (203,5±43,4 мс) и времени изоволюмического расслабления ЛЖ (104,6±23,5 мс) при РА по сравнению с контролем (163,6±29,3 мс и 82,3±10,9 мс, соответственно, p<0,001 для обоих сравнений). Показатели легочного кровотока при РА не претерпевали существенных изменений. Результаты нашего исследования подтверждают данные ряда авторов о нарушениях трансмитрального кровотока и соотношения Е/А у пациентов с РА, не имеющих признаков кардиальной патологии, по сравнению с лицами, не страдающими РА (Giles J.T. et al., 2005). Несмотря на общепризнанный факт нарушения диастолической функции ЛЖ у больных РА, вопрос о факторах риска, в частности о вкладе характеристик РА в развитие ДД, до сих пор изучен недостаточно (Levendoglu F. et al., 2004). На основании анализа факторов риска ДД в когортах больных РА из России и США нами показано, что ДД ассоциирована как с характеристиками РА, так и с традиционными факторами риска. Так, в Российской когорте факторами, достоверно ассоциированными с ДД, были серопозитивность по РФ (ОШ 5,1; 95% ДИ 1,2–22,8) и индекс талия-бедро (ОШ 3,5; 95% ДИ 1,3–9,2). В Американской когорте – возраст (ОШ 2,8; 95% ДИ 1,9–3,9), АГ (ОШ 3,8; 95% ДИ 1,8–7,9) и уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6) (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,01–1,1). Ассоциация серопозитивности по РФ и уровня ИЛ-6 с ДД отражают роль иммунных нарушений в патогенезе ДД. Ассоциация ДД с ИЛ-6 при РА подтверждает имеющиеся сведения о вкладе ИЛ-6 в развитие диастолической и систолической дисфункции ЛЖ при ОИМ (Karpinski L. et al., 2008). Полученные данные свидетельствуют о возможном вовлечении ИЛ-6 в патогенез ДД при РА, что предполагает возможности коррекции этих нарушений биологическими препаратами. Связь нарушений функции миокарда ЛЖ и нарушений сосудистой реактивности до сих пор не определена. Нами впервые выявлены ассоциации ДД с более низкими значениями показателей объемного кровотока в плечевой артерии (ОШ 0,7; 95% ДИ 0,5–0,96) и ограниченным приростом объемного кровотока в пробе ЭЗВД (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,9–0,99). Достоверных ассоциаций динамики изменений диаметра плечевой артерии в пробах ЭЗВД и ЭНЗВД и ДД не выявлено. Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи нарушений функции ЛЖ и сосудов при РА и предполагают сходные патогенетические механизмы формирования этих нарушений, связанные в частности с нарушением релаксации сосудов и миокарда. При анализе распространенности факторов кардиоваскулярного риска показано, что большинство больных РА (86,3%) имели по крайней мере 1 фактор риска. При этом наиболее распространенными факторами риска были АГ (у 69,4% больных) и ожирение (ИМТ >30 кг/м2 и/или абдоминальное ожирение) – у 38% больных. Отягощенный наследственный анамнез по ранним КВЗ, гиперхолестеринемия и курение отмечались реже (30%, 24% и 16% больных, соответственно). Большинство больных РА (62,9%) имело очень низкий (<1%) риск фатальных кардиоваскулярных событий в ближайшие 10 лет по шкале SCORE. Лишь 4,8% больных имели риск >5%. При пересчете уровня кардиоваскулярного риска по шкале SCORE/EULAR доля пациентов, попадающих в категории риска <1%, 5–9% и 10–14% осталась неизменной. Доля лиц, входящих в категорию риска 3–4%, увеличилась с 1,6% до 4,8% за счет снижения доли лиц в категории 1–2% риска с 30,7% до 26,6%. Кроме того, в результате пересчета риска 1 пациент (0,8%) оказался в группе риска >15%, в которую до этого не попал ни один из пациентов. Средние значения риска SCORE и SCORE/EULAR в когорте составили 0,74±1,7% и 1,1±2,5%, соответственно. Таким образом, по результатам оценки кардиоваскулярного риска с использованием стандартной шкалы SCORE и шкалы SCORE/EULAR, уровень риска был низким или умеренным (<5%) у большинства пациентов (95,2% и 94,3%, соответственно). Изменения распределения риска по категориям с учетом рекомендаций EULAR были минимальными и не приводили к значительной перестройке структуры кардиоваскулярного риска у больных РА. Была обнаружена сильная корреляционная связь риска SCORE при РА с уровнем С-РБ (r=0,9, p=0,03), что совпадает с данными в общей популяции (Blankenberg S. et al., 2006). Хотя большинство больных РА имели относительно невысокий уровень абсолютного риска, большая распространенность бессимптомного поражения кардиоваскулярной системы при РА по сравнению с группой контроля предполагает высокий дополнительный риск КВЗ. Действительно, поражение органов-мишеней (ПОМ) как один из основных компонентов дополнительного риска было обнаружено у большинства (85,4%) больных РА. В структуре ПОМ чаще всего отмечалась гипертрофия ЛЖ в сочетании с увеличением ТИМ (56%), реже – только гипертрофия ЛЖ (20%), еще реже (17%) – увеличение ТИМ без ПОМ другой локализации. Сочетание гипертрофии ЛЖ, увеличения ТИМ и повышение уровня креатинина крови (в пределах 115-130 мкмоль/л у мужчин и 107-124 мкмоль/л у женщин) обнаружено у 5% больных РА. Реже (у 1% больных) встречалось изолированное повышение уровня креатинина крови и сочетание повышения креатинина с гипертрофией ЛЖ (1% больных). Немаловажно, что даже у пациентов с РА, не имеющих АГ, поражение 1 или 2 органов-мишеней присутствовало в большинстве (79%) случаев. При наличии АГ доля больных РА с ПОМ увеличивалась до 91,7%, что было выше, чем у больных РА без АГ, с пограничной статистической значимостью различий (χ2=3,24, p=0,07). У больных РА с ПОМ по сравнению с пациентами без ПОМ выше уровень систолического (р=0,03) и диастолического АД (р=0,009). Это свидетельствует о независимом вкладе АГ в формирование ПОМ при РА (Panoulas V.F. et al., 2010), а также о существенной роли хронического аутоиммунного воспаления в развитии бессимптомного ПОМ в отсутствие АГ. Действительно, больные РА с поражением >1 органа-мишени чаще имели эрозивный РА (p=0,04), более высокую СОЭ (p=0,04), большую продолжительность РА (p=0,02), в большем проценте случаев находились на терапии преднизолоном (p=0,009) и в течение более продолжительного времени получали базисную терапию (p=0,02). На основании спектра факторов риска, уровня АД и данных о ПОМ при РА были определены категории дополнительного кардиоваскулярного риска. Лишь 3,2% больных РА имели риск, сравнимый с общепопуляционным, в то время как 20,9% больных имели умеренный дополнительный риск, а 62,2% больных – высокий дополнительный риск КВЗ. Таким образом, в результате реклассификации доля больных с высоким кардиоваскулярным риском возросла с 5,7% (по данным риска SCORE/EULAR) до 62,2% лиц, т.е. были реклассифицированы более 50% пациентов. Ценность рекомендаций Европейского общества кардиологов 2007 для реклассификации больных из групп умеренного и высокого риска была ранее продемонстрирована в общей популяции (Gomez Marcos M.A. et al., 2011) и среди больных АГ, где процент реклассифицированных больных был эквивалентен таковому в нашем исследовании (50%) (Cuspidi C. et al., 2002). По нашим данным, умеренный и высокий дополнительный риск КВЗ чаще отмечался у больных РА с нарушением ЭЗВД по сравнению с пациентами с РА с нормальной ЭЗВД (χ2=4,1; р=0,04 и χ2=12,4; р=0,0004, соответственно). Умеренный дополнительный риск чаще отмечался у молодых пациентов (43,5%) и у больных с давностью заболевания <1 года, а высокий дополнительный риск – у лиц среднего возраста (77,4%) и у больных с давностью заболевания >10 лет (χ2=13,47; р=0,0002). Это согласуется с мнением рабочей группы EULAR, которая признала длительность анамнеза РА >10 лет как один из критериев высокого риска КВЗ (Peters M.J. et al., 2010). Необходимость учитывать ПОМ при определении кардиоваскулярного риска поддерживается рядом авторов (van Sijl A.M. et al., 2010; Gonzalez-Juanatey C. et al., 2009; Gonzalez-Gay M.A. et al., 2008), однако доказательств в пользу включения ранних маркеров атеросклеротического поражения в модель кардиоваскулярного риска с позиций доказательной медицины недостаточно (Okwuosa T.M. et al., 2011). Это можно объяснить недостатком данных проспективных исследований, посвященных изучению прогностической ценности суррогатных конечных точек для развития КВЗ при РА (van Sijl A.M. et al., 2010). Для оценки фактического риска и выявления предикторов кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий в рамках настоящего исследования проводилось наблюдение когорты больных (n=124) в течение 5 лет. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,7 лет. За время наблюдения 15 больных РА достигли конечных точек: произошли 6 кардиоваскулярных событий (ИБС, стенокардия напряжения с развитием ОИМ у 4 больных, в 2 случаях осложненного ХСН), 4 цереброваскулярных события (транзиторная ишемическая атака у 1 больного и ишемический инсульт у 3 больных) и 5 смертельных исходов от КВЗ. Результаты анализа выживаемости больных РА до достижения конечных точек изображены в виде кривых Каплана-Майера на рисунке 3. Рисунок 3А прицельно детализирует участок 0,87–1,01 вертикальной шкалы. Из рисунков 3 и 3А видно, что 7 кардио- и/или цереброваскулярных событий произошли в пределах 2 лет от начала наблюдения, остальные – в интервале от 2,5 до 5 лет. Выживаемость без кардио- и/или цереброваскулярных заболеваний достоверно снижалась за период наблюдения (p<0,001), что продемонстрировано в виде обратной экспоненциальной зависимости на рисунке 3A. Таким образом, вероятность развития кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение 5 лет составила 12%. При этом, вероятность кардиоваскулярных событий составила 9% (из них вероятность фатальных кардиоваскулярных событий – 4%), а вероятность цереброваскулярных событий – 3%. Вероятность выживаемости без кардио-и/или цереброваскулярных событий к концу срока наблюдения составила 88%. Время выживаемости до кардио- и/или цереброваскулярного события в наблюдаемой группе варьировало от 6 месяцев до 5 лет, медиана выживаемости составила 2 года (интерквартильный размах: 1–4 года). Наши данные о частоте развития кардиоваскулярных событий при РА сопоставимы с исследованием M.R. Evans с соавт., в котором на большой когорте больных РА (n=636), наблюдаемых более 3 лет, кардиоваскулярные события были зафиксированы у 11% больных (Evans M.R. et al., 2011).
Рис. 3. Время (в годах) до конечных точек (кардио и/или цереброваскулярных событий) у больных РА Больные РА, у которых отмечены кардио- и/или цереброваскулярные события, имели достоверно более высокий риск SCORE (в среднем, 2,9±3,8, риск варьировал от 1% до 13%) по сравнению с больными без неблагоприятных событий, у которых риск варьировал от <1% до 8% (в среднем, 0,5±1,04, p<0,0001). При этом риск SCORE достоверно коррелировал с фактическим риском КВЗ (r=0,38, p<0,0001). Однако, фактический риск фатальных КВЗ у больных РА значительно превышал ожидаемый (оцененный по шкале SCORE и SCORE/EULAR) и эта закономерность была более выражена у мужчин, чем у женщин. Так, фактический риск фатальных КВЗ у мужчин с РА уже в течение 5 лет наблюдения составил 24% против ожидаемого в этой подгруппе больных риска SCORE=3,4% и SCORE/EULAR=5%. У женщин фактический риск фатальных кардиоваскулярных событий был существенно ниже, чем у мужчин, и составил 0,9% против ожидаемого риска SCORE=0,3% SCORE/EULAR=0,5%. Эти данные свидетельствуют о значительной недооценке риска КВЗ у больных РА молодого и среднего возраста, в особенности у мужчин. Все пациенты, имеющие неблагоприятные исходы, относились к категориям дополнительного риска, превышающего общепопуляционный (13 больных относились к группе высокого дополнительного риска, 1 – умеренного и 1 – очень высокого дополнительного риска КВЗ). Больные РА с кардио- и/или цереброваскулярными событиями отличались от больных РА без неблагоприятных событий по ряду признаков: они были старше (p=0,018), чаще были лицами мужского пола (p<0,00001), имели большую продолжительность РА (p=0,036) и более выраженные нарушения функции суставов (p=0,008), чаще были курильщиками (p<0,00001), имели большую ТИМ (p=0,003) и в 90% случаев имели АСБ в сонных артериях (p<0,0001), а также более длительно получали базисную терапию (p<0,001). Наличие АСБ в сонных артериях (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,03–1,6), низкая объемная скорость кровотока в плечевой артерии (Q) в реакции ЭЗВД (ОШ 0,8; 95% ДИ 0,7–0,9) и нарушение сосудистой реактивности в реакции ЭНЗВД (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,3–1,9) при исходном обследовании, а также мужской пол (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,4–1,9) являлись предикторами развития кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА в ближайшие 5 лет (рис. 4).
Рис. 4. Прогностическая ценность раннего атеросклеротического поражения сосудов для развития кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение ближайших 5 лет. Ассоциация ТИМ сонных артерий с риском неблагоприятных событий имела пограничную статистическую значимость (p=0,09) и становилась достоверной при ТИМ>1,2 мм (ОШ 3,04; 95% ДИ 1,01–9,1). Эти данные совпадают с результатами проспективного исследования Evans M.R. (Evans M.R. et al., 2011), где была обозначена неблагоприятная прогностическая роль мужского пола, наличия АСБ и более выраженного суставного синдрома в развитии КВЗ при РА. В нашем исследовании выживаемость без кардио- и/или цереброваскулярных событий была ниже в группе больных РА с АСБ по сравнению с РА без АСБ (лог-ранговый тест: p=0,0002) (рис. 5). В дополнение к установленным Evans M.R. ассоциациям между признаками каротидного атеросклероза с КВЗ при РА мы также выявили роль нарушений сосудистой реактивности (низкая объемная скорость кровотока в плечевой артерии в реакции ЭЗВД и нарушение сосудистой реактивности в реакции ЭНЗВД) как прогностически неблагоприятных факторов КВЗ при РА. Так, ЭНЗВД<25% была ассоциирована с увеличением риска неблагоприятных событий у больных РА в ближайшие 5 лет (ОШ 1,6; 95% ДИ 1,3–1,9) и достоверно более низкой выживаемостью без кардио- и/или цереброваскулярных событий (лог-ранговый тест: p=0,005).
Рис. 5. Выживаемость без кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА с АСБ (сплошная линия) по сравнению с РА без АСБ (линия-штрих) Кроме того, нами впервые установлена неблагоприятная прогностическая роль структурных изменений сердца: наличия концентрической гипертрофии ЛЖ (ОШ 2,4; 95% ДИ 1,1–5,6), увеличения диаметра (D) корня аорты (ОШ 1,3; 95% ДИ 1,04–5,5) и легочной артерии (ОШ 1,7; 95% ДИ 1,03–5,9) и повышения среднего давления (Pср.) в легочной артерии (ОШ 1,7; 95% ДИ 1,1–5,6) в отношении 5-летнего риска кардио- и/или цереброваскулярных исходов у больных РА (все p<0,05) (рис. 6). При этом среди больных РА с концентрической гипертрофией ЛЖ вероятность неблагоприятных событий была наивысшей у курящих пациентов (p=0,001), у пациентов с абдоминальным ожирением (p=0,03) и у больных с более высоким уровнем С-РБ (p=0,04), что свидетельствует о модифицирующей роли этих факторов в отношении кардиоваскулярного риска у больных РА с концентрической гипертрофией ЛЖ. Таким образом, результаты проспективного исследования свидетельствуют о прогностической ценности бессимптомных кардиоваскулярных нарушений для определения риска кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА, что обосновывает необходимость учета этих показателей при оценке кардиоваскулярного риска в этой категории больных.
Рис. 6. Прогностическая ценность изменений миокарда левого желудочка, аорты и легочной артерии как предикторов развития кардио- и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение ближайших 5 лет. Примечание: КДР ЛЖ – конечный диастолический размер ЛЖ, КСР ЛЖ – конечный систолический размер ЛЖ, ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ – толщина задней стенки ЛЖ. Наши наблюдения о значимости вклада хронического аутоиммунного воспаления в развитие КВЗ при РА, полученные в Российской когорте больных, подкреплены результатами популяционного ретроспективного анализа Американской когорты больных РА. В частности, мы изучали предикторы ХСН, одной из широко распространенных и наименее изученных КВЗ при РА (Davis J.M. et al., 2008). Диагноз ХСН устанавливали в соответствии с Фрамингемскими критериями ХСН (Ho K.K. et al., 1993; Mosterd A. et al., 1997). Показано, что серопозитивность по РФ (соотношение рисков [СР] 1,6; 95% ДИ 1,001–2,5), ускоренное СОЭ в дебюте РА (СР 1,6; 95% ДИ 1,2–2,0) и постоянно высокая СОЭ (СР 2,1; 95% ДИ 1,2–3,5), а также наличие тяжелых внесуставных проявлений РА (СР 3,1; 95% ДИ 1,9–5,1) независимо ассоциированы с риском ХСН. Это соответствует данным литературы (Maradit-Kremers H. et al., 2007; Wolfe F., Michaud K., 2004; Turesson C. et al., 2007) и подтверждает гипотезу о роли хронического аутоиммунного воспаления в развитии ХСН (Yndestad A. et al., 2007). В литературе отсутствует единое мнение о связи продолжительности анамнеза РА с развитием ХСН (Gonzalez-Gay M.A. et al, 2005; Setoguchi S., 2009). Акцентируя роль ранних нарушений и активного воспаления в начале заболевания, мы показали, что больные с ранним РА (анамнез <1 года) были вдвое более склонны к развитию ХСН, чем больные с длительностью анамнеза РА >1 года (СР 2,0; 95% ДИ 1,1–3,8). Эти данные дополнительно свидетельствуют о независимой роли РА в развитии ХСН. Модифицирующая роль фармакотерапии РА в развитии ХСН продемонстрирована следующими ассоциациями: прием метотрексата был ассоциирован со снижением риска ХСН в 2 раза (СР 0,5; 95% ДИ 0,3–0,9), а прием глюкокортикоидов – с 2-кратным увеличением риска ХСН при РА (СР 2,0; 95% ДИ 1,3–3,2). Это соответствует представлениям о благоприятном влиянии базисной терапии, в частности метотрексата на риск КВЗ, включая ХСН при РА, что, по-видимому, связано с эффективным контролем воспалительной активности и, возможно, фармакологическими особенностями метротрексата как болезнь-модифицирующего препарата (Westlake, S.L., et al., 2010). Неблагоприятный эффект глюкокортикоидов в отношении риска ХСН при РА совпадает с данными других авторов (Davis J.M. et al., 2007). Интересно, что прием комбинации этих препаратов не был ассоциирован с риском ХСН в нашем исследовании (СР 0,8; 95% ДИ 0,3–2,0), что предполагает возможность фармакологической модификации неблагоприятного эффекта преднизолона в отношении риска ХСН при РА. Среди традиционных факторов риска отягощенный семейный анамнез по КВЗ (СР 1,6; 95% ДИ 1,03–2,6) и наличие в анамнезе ИБС (СР 2,3; 95% ДИ 1,4–3,6) и коронарной реваскуляризации (СР 2,3; 95% ДИ 1,3–3,97) были предикторами ХСН при РА. До сих пор недостаточно изучена роль липидов в развитии КВЗ при РА. В эпидемиологическом ретроспективном исследовании когорты больных из США мы впервые раскрыли прогностическую значимость взаимосвязи показателей воспаления и липидного спектра крови в отношении риска кардиоваскулярных событий. Нами показана парадоксальная ассоциация уровня липидов с риском КВЗ: более низкие уровни ОХС и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ассоциированы с повышением риска неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Так, при уровне ОХС<4 ммоль/л риск КВЗ возрастал в 3,3 раза при снижении ОХС на каждые 1,0 ммоль/л (95% ДИ 1,5–7,2). В то же время при уровне ОХС≥4 ммоль/л значимого повышения уровня риска КВЗ не наблюдалось (p=0,57). Сходная ассоциация была обнаружена для ЛПНП, когда при уровне ЛПНП<2 ммоль/л наблюдалась тенденция к увеличению риска КВЗ, которая, однако, не достигала статистической значимости (СР 2,6 на 1 ммоль/л снижения ЛПНП, 95% ДИ 0,8–7,8, p=0,10), а при уровне ЛПНП>2 ммоль/л тенденции к повышению риска КВЗ отмечено не было (p=0,76). При этом риск КВЗ существенно повышался с нарастанием воспалительной активности (в частности, при увеличении СОЭ>30 мм/ч). Так, среди пациентов, имеющих СОЭ>30 мм/ч, риск КВЗ был выше у больных с ЛПНП<2 ммоль/л, чем у пациентов с ЛПНП>2 ммоль/л. Больные РА с показателем СОЭ>30 мм/ч и соотношением ОХС к уровню липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) = 2 имели более высокий риск КВЗ, чем больные с индексом ОХС/ЛПВП=4. Напротив, уровень риска КВЗ у больных с индексом ОХС/ЛПВП=6 был ниже, чем таковой у пациентов с индексом ОХС/ЛПВП=4. Аналогичная зависимость установлена для показателей С-РБ: больные с С-РБ>25 мг/л и низким индексом ОХС/ЛПВП имели более высокий риск КВЗ, чем больные с высоким индексом ОХС/ЛПВП (p=0,02). Сходные данные получены и для индекса ЛПНП/ЛПВП. Наши результаты дополняют гипотезу о парадоксальной ассоциации низкого уровня липидов с высоким риском КВЗ и смертности при РА и некоторых других заболеваниях (Horwich T.B. et al., 2002; Rauchhaus M. et al., 2003). Это свидетельствует о важной модифицирующей роли воспаления в отношении традиционных факторов риска, в частности, липидов крови при РА, что приводит к дальнейшему повышению риска КВЗ. Таким образом, на примере «липидного парадокса» нами показано, что кардиоваскулярные нарушения при РА являются, по-видимому, результирующей влияния персистирующего аутоиммунного воспаления и метаболических нарушений и должны рассматриваться как мультифакториальная патология. Более того, такие комплексные взаимодействия предполагают, что интерпретация факторов кардиоваскулярного риска при РА отличается от традиционной (Preiss D., Sattar N., 2009), что в некоторой степени объясняет причины значительной недооценки кардиоваскулярного риска у больных РА. Неэффективность традиционной оценки риска КВЗ при РА предполагает необходимость разработки специальных шкал риска для больных РА, однако такие инструменты оценки кардиоваскулярного риска при РА пока не созданы. Обобщая результаты данного исследования, мы рекомендуем следующий последовательный алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска у больных РА без клинических проявлений КВЗ, позволяющий в процессе скрининга на основании анализа факторов риска оценить вероятность функциональных нарушений (патология сосудистой реактивности) с целью направления больных для последующего ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой ТИМ сонных артерий, ИММЛЖ и диастолической функции ЛЖ. В результате комплексного обследования ПОМ возможно определение лиц с высоким уровнем кардиоваскулярного риска. После коррекции модифицируемых факторов риска из числа традиционных факторов риска и характеристик РА возможна переоценка кардиоваскулярного риска (рис. 7). Рис. 7. Алгоритм определения и контроля уровня КВР при РА.  </2></2></4></1></1> |
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям