Орлова марина Михайловна клинико-лабораторная характеристика функции почек у пациентов с первичным гипотиреозом
|
|
Скачать 428.07 Kb.
|
 На правах рукописи ОРЛОВА Марина Михайловна КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНКЦИИ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ 14.01.02 – эндокринология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации ^ Родионова Татьяна Игоревна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра эндокринологии, заведующая кафедрой. ^ Ворохобина Наталья Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра эндокринологии имени академика В.Г. Баранова, заведующая кафедрой. ^ - доктор медицинских наук профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, профессор. ^ ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Защита диссертации состоится 18 марта 2013 г. в 13-00 часов на заседании совета по защите диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 215.002.06 на базе ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства Обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, дом 6). С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ. Автореферат разослан « » февраля 2013 г. Ученый секретарь совета доктор медицинских наук Черкашин Дмитрий Викторович ^ Актуальность проблемы В последние годы наметилась явная тенденция к увеличению частоты заболеваний щитовидной железы, которые занимают одну из ведущих позиций в клинической эндокринологии. Наиболее распространенным вариантом нарушения функции щитовидной железы является первичный гипотиреоз. По данным эпидемиологических исследований, распространенность клинически выраженного гипотиреоза составляет 2 % среди женщин и 0,2 % среди мужчин. Согласно результатам крупнейшего в Европе популяционного исследования – Викгемского, включавшего 2779 человек, частота и распространенность первичного гипотиреоза у женщин в 3-9 раз выше, чем у лиц мужского пола. Наиболее высока распространенность гипотиреоза в старшей возрастной группе, где может достигать 6-8 % (Canaris G., 2000). Дефицит тиреоидных гормонов сопровождается нарушением процессов метаболизма с последующим развитием изменений разной степени выраженности во всех без исключения органах и системах, в том числе вызывает значительные изменения почечной функции (Stoyanov P., 2010; Marcisz C., 2011). В настоящее время вопрос взаимосвязи функционального состояния щитовидной железы и почек недостаточно изучен и является предметом многочисленных публикаций, в которых высказываются различные патофизиологические концепции (Iglesias P., 2009; Merla R., 2010). Изменения со стороны функции почек при дефиците тиреоидных гормонов проявляются снижением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, нарушением концентрационной функции дистальных канальцев и кислотовыделительной функции почек (Roberts C., 2004; Iglesias P., 2009). По мнению некоторых авторов, нарушение функции почек у больных манифестным гипотиреозом происходит под влиянием таких неиммунных факторов, как повышенный уровень общего холестерина, артериальная гипертензия, внутриклубочковая гипертензия (Ichiki T., 2010; Basu G., 2012). Так как ведущей причиной, приводящей к развитию манифестного гипотиреоза, является хронический аутоиммунный тиреоидит, представляет интерес участие иммунных факторов в формировании почечной дисфункции у больных гипотиреозом, однако исследований, посвященных этому вопросу, в литературе не обнаружено. Поскольку работы, посвященные изучению прямого влияния манифестного гипотиреоза и его заместительной терапии на нарушение функции почек, немногочисленны, а результаты противоречивы, представляется целесообразным проведение комплексного лабораторно-инструментального исследования функционального состояния почек, с учетом иммунологических и возрастных особенностей в условиях дефицита тиреоидных гормонов. Этой проблеме и посвящено настоящее исследование. ^ Разработать дополнительные диагностические критерии нарушения почечной функции у пациентов с манифестным гипотиреозом на основании комплексного лабораторно-инструментального исследования с учетом уровней иммунорегуляторных цитокинов и возрастных особенностей на фоне заместительной терапии. ^
^ В комплексном исследовании с применением лабораторных, инструментальных методов изучено функциональное состояние почек на фоне назначения заместительной терапии, впервые установлена роль иммунорегуляторных цитокинов в формировании почечной дисфункции у пациентов с манифестным гипотиреозом. Выявлена обратимость изменений уровней иммунорегуляторных цитокинов при заместительной терапии манифестного гипотиреоза. Определена значимость исследования мочевой экскреции хемоаттрактантного белка моноцитов-1, и показана возможность его использования в качестве маркера нормализации почечной функции на фоне заместительной терапии манифестного гипотиреоза. Повышение уровней провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и интерлейкина-8 при аутоиммунном тиреоидите взаимосвязано с высоким титром антител к тиреопероксидазе. Наиболее выраженные изменения показателей функции почек и значительное повышение мочевой экскреции хемоаттрактантного белка моноцитов-1 при аутоиммунном тиреоидите взаимосвязаны с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и интерлейкина-8 в сыворотке крови, что может свидетельствовать об участии данных цитокинов в формировании и поддержании хронического воспаления в почках. ^
^ 1. Выявлена взаимосвязь нарушений функционального состояния почек с тиреоидной недостаточностью и изменениями липидного состава при манифестном гипотиреозе; имеет наибольшую выраженность у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом. 2. У пациентов с манифестным гипотиреозом выявлен провоспалительный цитокиновый сдвиг, установлена взаимосвязь нарушения функции почек с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов интерлейкина-6, интерлейкина-8, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1. На фоне достижения эутиреоза при назначении заместительной терапии наблюдается обратимость выявленных изменений. 3. Установленная взаимосвязь между содержанием провоспалительного хемокина (моноцитарного хемоаттрактантного белка-1) и показателями почечной функции (скоростью клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции) позволяет использовать исследование моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 в качестве дополнительного диагностического критерия обратимости нарушений почечной функции на фоне заместительной терапии манифестного гипотиреоза. ^ Результаты исследования используются в клинической практике эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №9» г. Саратова, эндокринологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №10» г. Саратова, терапевтического отделения МУЗ «Городская поликлиника №3» г. Саратова. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, а также в лекционных курсах для слушателей факультета повышения квалификации по специальности «эндокринология». ^ М.М. Орловой принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе литературных данных по теме диссертации, сборе первичного материала, а также обобщении полученных результатов, их научном обосновании и выводах. Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором, и большинство из них выполнены лично, автор самостоятельно проводила подбор и коррекцию дозы заместительной терапии. Клиническое обследование больных, анализ возрастных особенностей и причин возникновения первичного гипотиреоза, а также подготовка и современная статистическая обработка материала проведены лично М.М. Орловой. ^ Основные результаты исследований и положения работы были доложены на всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной медицины» (Саратов, 2011); 69-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2012); международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Сочи, 2012); заседании Саратовской региональной общественной организации «Ассоциация эндокринологов» (Саратов, 2012). Работа обсуждена на расширенном заседании кафедры эндокринологии и кафедры факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского (Саратов, 2012). Публикации По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 7 статей — в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук, 1 статья в зарубежном рецензируемом журнале; оформлены 2 рационализаторских предложения. ^ Диссертация состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, главы описания методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста. Диссертация содержит 28 таблиц, 5 рисунков. Библиографический список представлен 220 источниками, из них 50 - отечественных и 170 — зарубежных. ^ Материалы и методы исследования Настоящая работа основана на результатах обследования и лечения 82 пациентов с манифестным гипотиреозом, находящихся на диспансерном учете у эндокринологов в районных поликлиниках г. Саратова, а также в эндокринологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №9» г. Саратова. В соответствии с поставленными задачами на начальном этапе исследования (поперечное исследование) оценивали наличие и степень выраженности нарушения функции почек, а также взаимосвязь выявленных изменений с уровнями про- и противовоспалительных цитокинов и фактора роста у пациентов с МГ в сравнении с контрольной группой лиц, не имеющих тиреоидной патологии. Второй этап исследования (продольное исследование) был посвящен изучению эффектов заместительной терапии МГ по отношению к функции почек. Критериями включения в исследование служили: 1) возраст пациентов — от 21 до 50 лет; 2) предварительно подтвержденный диагноз МГ (впервые выявленного или декомпенсированного первичного гипотиреоза) — при наличии выявления уровня ТТГ, превышающего верхнюю границу референтного диапазона (4,0 мМЕ/л) в сочетании со сниженными уровнями fT4 (<10,3 пмоль/л) и fT3 (<2,3 пмоль/л); 3) добровольное согласие пациента на участие в исследовании, подтвержденное подписью в информированном согласии. Критериями исключения из исследования являлись: 1) наличие в анамнезе нарушений мозгового кровообращения; 2) наличие в анамнезе любой из форм ишемической болезни сердца (по данным анамнеза и проведенного обследования, включающего электрокардиографию, эхокардиографию, выявление симптомов недостаточности кровообращения); 3) артериальная гипертензия выше 1 степени по классификации ВНОК (2009); 4) хронические заболевания сердечно-сосудистой системы с развитием недостаточности кровообращения выше 2-го функционального класса по классификации NYHA; 5) наличие в анамнезе любого хронического заболевания почек; 6) хронические заболевания печени; 7) онкологические заболевания (за исключением базальноклеточного рака кожи, который ранее был подвергнут успешному лечению); 8) системные заболевания соединительной ткани; 9) хронические заболевания с аллергическим компонентом в генезе (бронхиальная астма и пр.); 10) аутоиммунные заболевания (за исключением АИТ); 11) острое воспалительное и обострение хронического воспалительного заболевания; 12) беременность; 13) курение в настоящий момент или в анамнезе; 14) прием гиполипидемических препаратов; 15) психические заболевания; 16) другие эндокринные заболевания. В исследование были включены 82 пациента с МГ — из них 18 мужчин и 64 женщин. Медиана возраста пациентов с гипотиреозом составила 46 (42; 49) лет; длительность документально подтвержденного анамнеза МГ — 2,8 (1,8; 4,9) года. В контрольную группу были включены 50 человек без тиреоидной патологии, из них 14 мужчин и 36 женщин; медиана возраста составила 46 (34; 49) лет. Значимые различия в обследуемых группах пациентов с МГ (n=82) и в контрольной группе (n=50) выявлены по объему щитовидной железы, что связано с включением в группу МГ пациентов с послеоперационным гипотиреозом, а также по уровням ТТГ, fT4, fT3 и АТ-ТПО. Значимое повышение титра АТ-ТПО объясняется наличием у большинства (n=44) включенных в исследование больных МГ, развившегося в исходе АИТ, маркером которого являются АТ-ТПО. Данные представлены в таблице 1. Таблица 1 Характеристики групп пациентов в начале исследования (Ме (25; 75))
Примечание: p(U) – достоверность различий группы пациентов с МГ и группы контроля; * - критерий хи-квадрат (χ2). Распределение пациентов по группам осуществляли дважды. Для оценки влияния аутоиммунного процесса в щитовидной железе на степень выраженности почечной дисфункции и продукцию цитокинов, а также динамики показателей на фоне заместительной терапии пациенты были разделены на подгруппы:
По возрастному признаку согласно классификации В. М. Смирнова — на подгруппы зрелого возраста первого периода — 21-35 лет и второго периода — 35-50 лет для выявления показателей, имеющих возрастную динамику:
Всем пациентам с МГ индивидуально подбирали дозу L-T4 с целью достижения целевого диапазона значений 0,4-4,0 мМЕ/л. Комплексное лабораторно-инструментальное исследование функции почек включало в себя проведение общеклинического, лабораторного, инструментального обследования, а также специальные методы исследования для установления роли иммунных факторов в нарушении функции почек. Специальные методы включали в себя определение уровней провоспалительного интерлейкина-10 (IL-10), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), провоспалительных цитокинов интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8) в сыворотке крови и хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (MCP-1), регулятора активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток (RANTES) в моче. Клинико-лабораторное обследование пациентов исследуемой группы, так же, как и группы контроля, осуществлялось трижды: в момент включения в исследование, а затем по истечении 3 и 6 месяцев наблюдения. ^ 1) обязательные лабораторные показатели: клинический и биохимический анализ крови; общий анализ мочи; 2) уровень АД; рост, масса тела, ИМТ; 3) уровень общего холестерина, липопротеинов высокой плотности и триглицеридов (референтный интервал — 0,9-10,0 ммоль/л; 3,63-5,2 ммоль/л; 0,45-1,45 ммоль/л соответственно) определяли ферментативно-колориметрическим методом на биохимическом фотометре StatFax 1904+ (Awareness Technology, USA); 4) индекс атерогенности (референтный интервал — 0,0-3,5) рассчитывали по Климову: ^ 5) расчет уровня липопротеинов низкой плотности (референтный интервал — 0,0-3,4 ммоль/л) проводили по формуле Фридвальда: ЛПНП= ХС-ЛПВП-ТГ/2,2. Для оценки характера нарушений ренальных функций использовали специальные методы исследования: 1) методы, позволяющие выявить состояние гломерулярного аппарата (расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с использованием «4-вариабельной MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)» формулы: CKФMDRD = 11,33 х (Kp)-1,154 + К х (возраст)-0,203, где Kp - креатинин сыворотки, мкмоль/л; К = 0,742 (для женщин), 1,0 (для мужчин); проксимальных канальцев (экскреция с мочой глюкозы, суточная микроальбуминурия); дистальных канальцев (способность к осмотическому концентрированию (проба Зимницкого); 2) методы, выявляющие нарушения суммарной работы нефрона (определение сывороточных уровней креатинина, мочевины, ионов калия и натрия); также выполняли пробу Нечипоренко и проводили расчет канальцевой реабсорбции по формуле: R = (F - V) / F x 100%, где R — канальцевая реабсорбция; F — клубочковая фильтрация; V — минутный диурез. В норме при обычном водном режиме канальцевая реабсорбция составляет 98–99%. Проводили ультразвуковое исследование органов мочевой системы. Для оценки сосудистого русла почек выполняли ультразвуковую допплерографию сосудов почек (УЗИ) на аппарате «Aloka-4000» (Корея) при частоте 7,5 МГц; обращали внимание на размеры и проходимость сосудов, наличие изменений внутри сосудов, состояние периваскулярной ткани. Иммунорегуляторные цитокины, фактор роста эндотелия сосудов, исследованные в рамках настоящей работы, представлены в таблице 2. Таблица 2 Исследуемые иммунорегуляторные цитокины, фактор роста эндотелия сосудов
^ Статистический анализ данных проводили в пакете прикладных программ STATISTICA 7.0 (StatSoft, Inc., 2004). Для всех изучаемых признаков оценивали вид распределения. Так как большинство исследуемых показателей имеют несимметричное распределение количественных признаков, отличное от нормального распределения, проводили интерквартильный анализ с вычислением медианы (Me) и квартилей (25%-75%), минимального и максимального значений. При сравнении двух независимых групп по количественному признаку применяли непараметрические методы проверки статистических гипотез — критерии Манна-Уитни (U-test). При сравнении двух зависимых групп по количественному признаку вычисляли критерий Вилкоксона для выборок с любым распределением признака. Анализ различия частот в двух независимых группах проводили с использованием точного критерия Фишера (Fisher exact p), в связанных группах — с помощью критерия МакНемара 2 (McNemar Chi-square). Анализ связи двух признаков выполняли с применением непараметрического метода — ранговой корреляции по Спирмену (r). Для оценки коэффициента корреляции была принята следующая градация: 0,20,9 – очень высокая корреляция. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. ^ 1. Состояние функции почек у пациентов с МГ Согласно полученным результатам исследований у пациентов с АИТ выявлено значимое снижение скорости клубочковой фильтрации в сравнении с лицами группы контроля (p(U)<0,001), подобная тенденция наблюдалась в группе пациентов с ПГ(p(U)<0,001); данные представлены на рисунке 1.   Рис. 1. Исходные уровни СКФ в группах пациентов с АИТ и ПГ в сравнении с контролем. Уровни натрия сыворотки крови исходно в группах АИТ и контроля, как представлено в таблице 3, имели статистически значимые различия — 133 (130; 135) и 138 (136; 140) ммоль/л (p(U)<0,001), причем медиана содержания ионов натрия определялась ниже нижней границы диапазона нормальных значений (135-145 ммоль/л для натрия). По данному показателю на протяжении исследования наблюдали отчетливую динамику: уже спустя 3 месяца после назначения заместительной терапии медиана уровней ионов натрия соответствовала норме — 137 (135; 139) ммоль/л; только 25 % пациентов имели сниженный уровень ионов натрия. Спустя 6 месяцев после назначения адекватной заместительной терапии статистически значимых различий в сравнении с контролем зафиксировано не было: 138 (136;140) и 138 (136;142) ммоль/л (p(U)=0,068). В группе пациентов с ПГ исходные уровни ионов натрия в сыворотке крови, также как у пациентов с АИТ, были снижены, но находились в пределах референтного интервала (135-145 ммоль/л для натрия). При сравнении с группой контроля получены статистически значимые различия — 136 (135; 137) и 138 (136; 140) ммоль/л (p(U)<0,001). Уровни сывороточного креатинина у пациентов с МГ находились в пределах диапазона нормальных значений, однако были значимо выше, чем в контрольной группе: у пациентов с АИТ — 90 (84; 96) и 70 (66; 80) мкмоль/л, p(U)<0,001; у пациентов с ПГ: 84 (70; 98) и 70 (66; 80) мкмоль/л, p(U)=0,0001. У пациентов с ПГ уровни мочевины, калия и натрия сыворотки крови соответствовали референтным интервалам значений. При расчете СКФ у пациентов с АИТ на начальном этапе исследования было выявлено значимое ее снижение по сравнению с группой контроля: 77,2 (71,33; 83,02) и 96 (88; 103) мл/мин/1,73м2 (p(U)<0,001), также как и у пациентов группы ПГ: 80,3 (73,19; 87,51) и 96 (88; 103) мл/мин/1,73м2 (p(U)<0,001). Таблица 3 Лабораторные и биохимические показатели пациентов с АИТ в динамике
Примечание: p1(U)-достоверность различий группы АИТ (исходно) с группой контроля; p2(U)-достоверность различий группы АИТ(3 месяца) с группой контроля; p*(W)-достоверность различий с предыдущим этапом обследования; p(W)-достоверность различий по показателю в динамике: 3=0,014; 4=0,029; 5=0,08; 6<0,001; 7-отсутствие достоверных различий.   Рис. 2. Динамика уровней СКФ и канальцевой реабсорбции у пациентов с АИТ. По уровням СКФ наблюдали выраженную динамику (рис. 2) на фоне назначения заместительной терапии при ПГ: несмотря на то, что спустя 3 месяца лечения статистически значимые различия с группой контроля сохранялись, медиана уровней СКФ практически соответствовала норме — 89 (80,36; 95) и 95 (87; 101) мл/мин/1,73м2 (p(U)<0,009). Таблица 4 Лабораторные и биохимические показатели пациентов с МГ 1-го и 2-го возрастных периодов в начале исследования (Ме (25; 75))
Примечание: p1(U)-достоверность различий группы МГ (исходно) с группой контроля; p2(U)-достоверность различий группы МГ (3 месяца) с группой контроля; p(W)-достоверность различий по показателю в динамике: 3<0,0001; 4=0,003; 5=0,0003; 6=0,008; 7=0,002; 8=отсутствие достоверных; p*(W)-значимые различия с предыдущим этапом обследования. При АИТ статистически значимые различия с контролем сохранялись и через 3 месяца (p(U)<0,001), и через 6 месяцев (p(U)<0,001) после назначения заместительной терапии. Однако спустя 6 месяцев после назначения заместительной терапии, при достижения эутиреоза, медиана уровней СКФ соответствовала референтному интервалу: 96 (88; 103) мл/мин/1,73м2, у 25% пациентов сохранялись сниженные уровни СКФ, объясняется сильной обратной корреляционной зависимостью с уровнями ТТГ на данном этапе исследования (r=-0,68, p<0,05). Выявленное у пациентов с МГ 2-го возрастного периода (табл. 4) снижение СКФ по сравнению с пациентами 1-й возрастной группы оказалось более выраженным - 78,14 (71,33; 83,2) мл/мин/1,73м2, и медиана данного показателя определялась ниже нижней границы нормы. Возможной причиной этого может быть относительная недостаточность имеющегося количества нефронов (олигонефрония), связанная с избытком массы тела у пациентов 2-го возрастного периода (медиана ИМТ-30,4 кг/м2). Что касается пациентов 2-го возрастного периода, то наряду с выявленными значимыми различиями уровней креатинина (p(U)=0,007), канальцевой реабсорбции (p(U)<0,0001), обращает на себя внимание умеренно выраженное снижение натрия, медиана которого соответствовала значениям референтного диапазона. Подобные различия могли быть связаны с возрастным изменением почечной секреции ренина и некоторым перераспределением пула электролитов между жидкостями и тканями организма и склонностью к задержке в организме натрия. В группе пациентов с МГ зрелого возраста 1-го периода выявлены аналогичные статистически значимые различия с контролем по уровню креатинина (p(U)=0,0003), а также натрия сыворотки крови, СКФ, канальцевой реабсорбции (p(U)<0,001); результаты представлены в таблице 4. При этом медиана уровня натрия в этой группе пациентов определялась ниже нижней границы нормы диапазона нормальных значений (135 ммоль/л для данного показателя). При сравнении СКФ у пациентов зрелого возраста 2-го периода с группой пациентов зрелого возраста 1-го периода было выявлено значимое снижение у пациентов 2-го периода (р(U)=0,008), что, вероятно, объясняется возрастными различиями групп. Оценка соответствия стадиям хронической болезни почек (ХБП) по критериям National Kidney Foundation, 2002, проводилась через 3 месяца и через 6 месяцев после назначения заместительной терапии. При оценке стадии ХБП через 3 месяца от начала лечения нами было установлено, что у 24 пациентов с МГ из 82 выявленное снижение фильтрационной функции почек в группе зрелого возраста 2-го периода (n=48) у 15 пациентов соответствовало I стадии ХБП, у 2 пациентов — II стадия ХБП, а в группе зрелого возраста 1-го периода (n=34) у 7 пациентов — I стадия ХБП. Через 6 месяцев результаты оценки соответствия стадиям ХБП показали, что у 16 пациентов группы зрелого возраста 2-го периода сохранялась ХБП I-й стадии. ^ Пациенты с МГ в сравнении с лицами, входящими в контрольную группу, исходно имели значимо более высокие и превышающие верхнюю границу референтного диапазона уровни общего ХС: в группе пациентов с АИТ – 6,0 (5,6; 6,7) и 4,9 (4,6; 5,2) ммоль/л, (p(U)<0,0001); в группе пациентов с ПГ – 5,9 (5,6; 6,3) и 4,9 (4,8; 5,2) ммоль/л, (p(U)<0,0001). При этом медиана данного показателя в обеих группах пациентов превышала верхнюю границу соответствующего референтного интервала (для общего ХС — 5,2 ммоль/л); результаты представлены в таблице 5. Подобную тенденцию отмечали в группах пациентов с гипотиреозом в отношении уровня липопротеинов низкой плотности (референтный интервал — 0,0-3,4 ммоль/л) по сравнению с практически здоровыми лицами: в группе пациентов с АИТ — 4,2 (3,9; 4,4) и 2,98 (2,48; 3,2) ммоль/л, (p(U)<0,0001); в группе пациентов с ПГ — 4,11 (3,9; 4,5) и 2,98 (2,48; 3,2) ммоль/л, (p(U)<0,0001). Таблица 5 Параметры липидного обмена у пациентов с АИТ и ПГ в динамике (Ме (25; 75))
Примечание: значимые различия группы АИТ и ПГ (исходно) с контролем: p1(U)<0,0001; значимые различия группы АИТ и ПГ (3 месяца) с контролем: p2(U)<0,001; p(W)-достоверность различий по показателю в динамике: 3=0,0001; 4=0,003; 5=0,0015; 6=0,008; 7=отсутствие достоверных различий; p*(W)-значимые различия с предыдущим этапом обследования.   Рис. 3. Уровни ХС в группе пациентов с АИТ исходно и в динамике. Выявленные изменения липидного состава крови в виде повышения уровней ХС, ЛПНП и индекса атерогенности на фоне заместительной терапии спустя 3 и 6 месяцев во всех группах пациентов с МГ имели тенденцию к снижению, но достоверно превышали соответствующие показатели в сравнении с контролем и верхние границы референтных интервалов; результаты представлены на рисунке 3. Полученные результаты исследования уровней общего холестерина и ЛПНП согласуются с данными литературы о достаточно высокой распространенности дислипидемий у пациентов с гипотиреозом (Kasiske B, 1990; Bauer D, 1998). Уровни ЛПВП и ТГ значимо не отличались от группы контроля и находились в пределах референтных значений. Аналогичные результаты получены при сравнении параметров липидного спектра в группах пациентов с МГ 1-го и 2-го возрастных периодов с контрольной группой. Выявленные изменения липидного состава крови в виде повышения уровня ХС и ЛПНП на фоне назначенной заместительной терапии спустя 3 и 6 месяцев во всех группах пациентов с МГ имели тенденцию к уменьшению, но также достоверно превышали соответствующие показатели в контрольной группе. Согласно полученным результатам, формированию почечной дисфункции при манифестном гипотиреозе способствует наличие выявленных у пациентов факторов риска – гиперлипидемии и гипонатриемии, наиболее выраженных в группе пациентов с АИТ. ^ В объединенной группе пациентов с МГ на момент начала исследования уровни всех исследуемых цитокинов сыворотки крови и мочи, а также фактора роста значимо превышали соответствующие показатели в группе контроля. Результаты исследования содержания основных иммунорегуляторных цитокинов и фактора роста у обследованных больных манифестным гипотиреозом и лиц контрольной группы представлены в таблице 6. Таблица 6 Показатели цитокинового профиля в начале исследования
Примечание: значимые различия с группой контроля: 1 р(U)=0,0009; 2 р(U)<0,0001. Полученные результаты исследования IL-1β и RANTES, несмотря на достоверно более высокие уровни в сравнении с контролем (р(U)=0,0009 и р(U)<0,0001 соответственно), не выходили за пределы референтного диапазона нормальных значений. Максимальные различия объединенной группы пациентов с МГ и контрольной группы были выявлены по уровням IL-6, IL-10 и MCP-1. Так, у пациентов с МГ концентрация IL-6 в сыворотке крови была практически в 6 раз выше, чем в группе контроля, а IL-10 и МСР-1 – в 2 раза выше. Повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-6, MCP-1 и противовоспалительного IL-10 свидетельствует о наличии активного воспалительного процесса в группе пациентов с МГ и формировании воспалительного ответа. Выявленное же преобладание концентрации сывороточного ИЛ-6 над уровнем ИЛ-10 свидетельствует о нарушении баланса между про- и противовоспалительными цитокинами и сохранении активности воспалительного процесса в щитовидной железе с последующим образованием очагов склероза.   Рис. 4. Динамика уровней МСР-1 в группах пациентов с АИТ и ПГ. По данным литературы, при ХБП функциональная активность мононуклеарной фракции клеток периферической крови может значительно снижаться по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек, сопровождаясь снижением цитокинопродукции (Цыгин А.Н., 2005; Шестакова М.В., 2009). Тем не менее, нами было выявлено значимое повышение уровня мочевой экскреции МСР-1 в группе АИТ (рис. 4) до 164 (134,6; 211,2) пг/мл по сравнению с группой здоровых людей – 79 (63,4; 100,6) пг/мл, (р(U)<0,0001), что, скорее всего, с активностью аутоиммунного процесса при АИТ, а также умеренной почечной дисфункцией, при которой не происходило выраженного снижения цитокинопродукции мононуклеарами. Повышение концентрации провоспалительного хемокина МСР-1 в моче у пациентов с АИТ может быть связано с гиперпродукцией IL-6, что подтверждается полученными результатами (IL-6 у пациентов с АИТ значимо превышает контрольные показатели - 16 (14,6; 18,2), p(U)<0,001)). Повышение IL-6 коррелировало с высоким титром АТ-ТПО при АИТ (r=0,73, p<0,05), что объясняется способностью IL-6 оказывать влияние на дифференцировку В-клеток и процесс созревания В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки.   Рис. 5. Корреляции канальцевой реабсорбции и СКФ с уровнем хемокина МСР-1 в группе АИТ (n=44) в начале исследования. У пациентов с АИТ обнаружены умеренные корреляционные взаимосвязи (рис. 5) между концентрацией провоспалительного хемокина МСР-1 в моче и измененными показателями функции почек: МСР-1 и СКФ (r=-0,4, p<0,05), МСР-1 и канальцевой реабсорбции(r=-0,63, p<0,05), МСР-1 и сывороточным креатинином (r=0,56, p<0,05), МСР-1 и сывороточным уровнем натрия (r=-0,58, p<0,05). Принимая во внимание выраженные изменения липидного профиля у обследованных пациентов с МГ, вероятно, именно гиперхолестеринемия и атерогенная дислипидемия могут явиться пусковым неиммунным фактором нарушения функции почек, привлекая иммунные факторы повреждения почек. Косвенным подтверждением этой гипотезы может служить тот факт, что в группе контроля, характеризовавшейся значимо более низкими уровнями ХС и ЛПНП, корреляция содержания МСР-1 с уровнями липидов и ТТГ не выявлена, в то время как у пациентов с АИТ и ПГ она обнаружена (рисунок 6).   Рис. 6. Корреляции уровней ХС и АТ-ТПО с МСР-1 в группе АИТ исходно. Повышение концентрации провоспалительного хемокина МСР-1 в моче пациентов с АИТ также могло быть связано с гиперпродукцией IL-6, о чем свидетельствуют полученные результаты (IL-6 у пациентов с АИТ значимо превышает контрольные показатели - 16 (14,6; 18,2) пг/мл (p(U)<0,001)). Повышение IL-6 коррелировало с высоким титром АТ-ТПО при АИТ (r=0,73, p<0,05), что связано с влиянием IL-6 на дифференцировку В-клеток, участие в процессе созревания В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Значимое повышение содержания у пациентов группы АИТ сосудистого эндотелиального фактора роста по сравнению не только с контролем: 57 (51,7; 84,4) vs 48,6 (37,7; 80,2) пг/мл (р(U)<0,001), но и с пациентами группы ПГ - 57 (51,7; 84,4) vs 48,8 (42; 56,7) пг/мл (р(U)<0,001), связано, вероятно, с продолжающейся деструкцией тиреоцитов на фоне аутоиммунного процесса в ткани щитовидной железы и стимуляцией ангиогенеза во всех очагах гибели тироцитов, сопровождающегося выбросом VEGF. Данная гипотеза подтверждается сильной корреляционной зависимостью между сывороточным уровнем VEGF и титром АТ к ТПО (r=0,71, p<0,05), а также корреляциями между VEGF и IL-6, а также VEGF и IL-8, подтверждающими провоспалительный цитокиновый сдвиг при АИТ. В группе пациентов с МГ 1-го возрастного периода статистически значимых различий по содержанию сывороточных цитокинов и фактора роста VEGF в сравнении с соответствующей группой контроля выявлено не было. Вместе с тем, было зафиксировано значимое повышение уровня мочевой экскреции МСР-1 в группе пациентов с МГ 1-го возрастного периода — 153,2 (104,1; 214,6) пг/мл по сравнению с группой здоровых людей – 85,5 (69,3; 96,7) пг/мл, (р(U)=0,001). В группе пациентов с МГ 2-го возрастного периода наблюдали повышение уровня ИЛ-6 сыворотки крови, что статистически значимо различалось по сравнению группой пациентов с МГ 1-го возрастного периода: ИЛ-6 — 12,1 (9,8; 18,4) vs 8,3 (5,3; 10,8) пг/мл (p(U)=0,012). Повышение концентрации ИЛ-6 у пациентов с МГ 2-й возрастной группы может быть связано с имеющимся у этих пациентов избытком массы тела (медиана ИМТ – 30,4 кг/м2) и способностью жировой ткани к продукции цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6. При анализе возрастных особенностей цитокинового профиля выявлено значимое повышение уровней IL-6, IL-10, MCP-1 у пациентов 2-го возрастного периода в сравнении с группой 1-го периода. Получены статистически значимые различия уровня IL-8 у пациентов с АИТ по сравнению с практически здоровыми лицами – 14,1 (12,3; 16,4) и 5,48 (5,2; 6,9) пг/мл (p<0,0001). Также установлена прямая сильная корреляционная зависимость между IL-8 и титром АТ к ТПО. Статистически достоверные различия сывороточного уровня противовоспалительного цитокина IL-10 по сравнению с контролем были зафиксированы в группе пациентов с АИТ и ПГ, при этом наиболее значимое повышение содержания IL-10 было зафиксировано в группе пациентов с ПГ. Согласно полученным данным для больных АИТ характерно развитие дисбаланса цитокинов с перераспределением в сторону Th2-хелперной активности, что проявляется увеличением содержания провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-10). При достижении эутиреоза на фоне назначения заместительной терапии уровни цитокинов IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1 у пациентов с АИТ достоверно снижались и соответствовали референтным интервалам. На всех этапах обследования отмечалась умеренная положительная корреляционная взаимосвязь между уровнями ТТГ и МСР-1 (исходно r=0,63; через 3 месяца r=0,56; через 6 месяцев r=0,72, p<0,05). Таким образом, у пациентов с МГ повреждение почечной ткани может быть связано с воздействием неиммунных (гиперлипидемии) и иммунных факторов (локальной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов почками). У больных АИТ провоспалительный цитокиновый сдвиг в сыворотке крови может свидетельствовать о недостаточности регуляторных систем в поддержании гомеостаза и развитии иммунного ответа. Выявленное повышение концентрации провоспалительного цитокина МСР-1 в моче пациентов с АИТ позволяет думать, что декомпенсация гипотиреоза способствует почечной гиперпродукции цитокинов и нарастанию их деструктивных эффектов, сопровождающихся выходом активированных макрофагов и нейтрофилов в интерстициальную ткань и приводя к развитию хронической формы тубулоинтерстициального воспаления. Выводы
Практические рекомендации
^
Список принятых сокращений fT3 — свободная фракция трииодтиронина fT4 — свободная фракция тироксина L-T4 — левотироксин Th1, Th2 — типы иммунного ответа Tvol – общий объем щитовидной железы U – критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney) АД — артериальное давление АИТ — аутоиммунный тиреоидит АТ-рТТГ — антитела к рецептору тиреотропного гормона АТ-ТПО — антитела к пероксидазе тиреоцитов ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов дАД — диастолическое артериальное давление IL — интерлейкин VEGF — фактор роста эндотелия сосудов MCP-1 — хемоаттрактантный белок 1 моноцитов RANTES — хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации КХС — индекс атерогенности ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности МГ — манифестный гипотиреоз ПГ — послеоперационный гипотиреоз РАЭ — Российская ассоциация эндокринологов сАД — систолическое артериальное давление ТГ — триглицериды ТТГ — тиреотропный гормон УЗИ — ультразвуковое исследование ХС — общий холестерин ХБП — хроническая болезнь почек ЩЖ — щитовидная железа |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям