Коррекция дислипидемий и гемостазиологических нарушений у пациентов с ишемической болезнью сердца 14. 01. 04 внутренние болезни
|
|
Скачать 0.6 Mb.
|
|
На правах рукописи Рубаненко Олеся Анатольевна КОРРЕКЦИЯ ДИСЛИПИДЕМИЙ И ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Самара - 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ ^ доктор медицинских наук, профессор Симерзин Василий Васильевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Кондурцев Валерий Алексеевич доктор медицинских наук, профессор Сиротко Илья Иванович Ведущая организация: Ульяновский государственный университет Министерства образования и науки РФ Защита состоится «2» марта 2011года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171). Автореферат разослан « __ » ____ 2011 года Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Захарова Н.О. ^ Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в экономически развитых странах, ее доля среди всех причин смертности населения составляет более 20% в Европе и более 50% в Российской Федерации (ЕОК, 2008; ВОЗ, 2009).ИБС является одной из клинических форм атеротромбоза, включающего в себя процесс развития атеросклеротической бляшки и образование тромба на поврежденной ее поверхности за счет активации каскада коагуляции (Панченко Е.П., 2008). В настоящее время ведется активный поиск факторов риска сердечно – сосудистых заболеваний (ССЗ), к которым в последнее время относят фактор Виллебранда (фВ) и D – димер (Крюков Н.Н., 2010). Также изучается роль этих показателей в прогнозировании риска смерти от ССЗ у больных ИБС, однако данные противоречивы, что не позволяет включать эти показатели в шкалы стратификации риска (Morange P.E., 2006; Tzoulaki I. et al., 2007; Woodward M. et al. 2007; Folsom A.R. et al., 2009; Wannamethee S.G. et al., 2009; Kaski J.C., et al. 2010). К лекарственным препаратам, используемых для снижения риска смерти от ССЗ у больных ИБС, относятся ингибиторы ГМГ – КоА – редуктазы (статины) (ВНОК, 2009; Сусеков А.В. с соавт., 2010; Fletcher B. et al., 2005; ЕОК, 2007). В настоящее время хорошо изучены их плейотропные эффекты, одним из которых является антитромботическое действие (Аронов Д.М., 2008; Щукин Ю.В. с соавт., 2008; Кулев Б.Д., 2009; Задионченко В.С. с соавт., 2010; ЕОК, 2007; Mitsios J.V. et al., 2010). Однако, мнения авторов о влиянии статинов на уровень фВ, который отражает степень выраженности эндотелиальной дисфункции, и D – димера - маркера внутрисосудистой активации свертывания крови, противоречивы (Бубнова М.Г., 2004; Castaño G. et al., 2003; Tekten T. et al., 2004; Bolaman Z., 2006; Squizzato A. еt al. 2006; Walter T. et al., 2010). Традиционный подход к ведению больных ИБС включает в себя оценку категории 10 – летнего риска смерти от ССЗ и вторичную профилактику с коррекцией дислипидемий и достижением целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) (ВНОК, 2009; АТР III, 2002; ЕОК, 2008). Актуальной представляется разработка и внедрение в клиническую практику алгоритма дифференцированной терапии статинами с учетом не только показателей липидного обмена, но и гемостазиологических нарушений. ^ повысить эффективность лечения пациентов с ишемической болезнью сердца категорий высокого и очень высокого риска смерти от сердечно – сосудистых заболеваний путем коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений и оптимизации фармакотерапии статинами с эскалацией дозового режима. ^
^ В работе научно обоснован и реализован системный и комплексный подход к прогнозированию риска смерти от сердечно – сосудистых заболеваний и лечению пациентов с ишемической болезнью сердца. Наряду с традиционными, выявлены дополнительные факторы риска: D – димер, фактор Виллебранда, АДФ – индуцированная агрегация тромбоцитов, конечно – диастолический объем левого желудочка, конечно – диастолический размер левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки, триглицериды и степень выраженности каротидного атеросклероза. Создана модель прогнозирования риска смерти от сердечно – сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца. Разработан алгоритм дифференцированной терапии статинами с учетом показателей липидного обмена и гемостаза, включающий выбор препарата, расчет дозового режима, его эскалацию для достижения целевых значений атерогенных липопротеидов и коррекции гемостазиологических нарушений. ^ В работе обоснована необходимость исследования показателей липидного обмена, гемостаза, морфофункциональных изменений камер сердца и артерий брахиоцефального ствола, являющихся факторами, ассоциированными с риском смерти от сердечно – сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца. Внедрение модели, созданной в ходе исследования, позволит определять категорию риска с учетом гемостазиологических, гемодинамических показателей и степени выраженности каротидного атеросклероза. Разработанный алгоритм дифференцированной терапии статинами будет способствовать повышению эффективности лечения пациентов за счет коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений. ^
^ Результаты исследования внедрены в практическую деятельность «Центра профилактики и лечения атеросклероза и дислипидемий» на базе клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава. Оформлено рационализаторское предложение №116 от 14 января 2011 года «Способ прогнозирования риска смерти от сердечно – сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца». ^ Основные положения диссертации были представлены на XII конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010). Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр факультетской терапии и гериатрии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 15.11.2010 года. Публикации По материалам исследования опубликовано 20 печатных работ, из них – 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. ^ Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы с изложением результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 12 рисунками. Библиография включает 175 источников литературы, в том числе 99 иностранных авторов. ^ Материалы и методы исследования Работа выполнена на базе кафедры и клиники факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета. В исследование включено 132 пациента с ИБС в возрасте от 42 до 60 лет с дислипидемией и атеросклеротическим поражением артерий брахиоцефального ствола (БЦС) и 60 практически здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту, которые составили контрольную группу (ГК). ^ пациенты с ИБС (стабильная стенокардия напряжения, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКСБП ST)) и атеросклеротическим поражением артерий БЦС. ^ возраст старше 60 лет, ОКС с подъемом сегмента ST, острая (впервые возникшая) блокада левой ножки пучка Гиса, инфаркт миокарда давностью не более 1 месяца, тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, врожденные и приобретенные пороки сердца, АВ – блокада II - III степени, синдром Фредерика, хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии, IV ф.кл., выраженные нарушения функции печени и почек, онкологические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения, коагулопатия, декомпенсированный сахарный диабет (СД). У всех пациентов проводился сбор жалоб, анамнеза, выполнялись физикальные, лабораторные и инструментальные методы исследования. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.         Рисунок 1. Дизайн исследования На первом этапе исследования в ГК вошли 60 практически здоровых людей без ИБС и дислипидемии (лица, проходившие ежегодное диспансерное обследование на базе специализированного консультативно – диагностического центра клиник СамГМУ). Среди них 37 мужчин и 23 женщины. Средний возраст составил 53,3±3,9 лет. На втором этапе после получения информированного согласия на участие в исследовании были обследованы 132 пациента с ИБС. Все больные разделены на 2 группы в зависимости от категории 10 – летнего риска смерти от ССЗ (ВНОК, 2009). К I группе отнесены пациенты категории высокого риска (63 человека), ко II группе – категории очень высокого риска (69 человек). К категории высокого риска были отнесены пациенты с любыми (не острыми) клиническими проявлениями ИБС (стенокардия напряжения стабильная I – III ф.кл.). К категории очень высокого риска были отнесены пациенты с ОКСБП ST (ВНОК 2009). В дальнейшем пациенты каждой группы в зависимости от уровня ХС ЛНП, общего холестерина (ОХ) и проводимого лечения были разделены на три подгруппы. В подборе препарата мы руководствовались данными рекомендаций ATP III (США, 2002) и ВНОК (2009) о сравнительной эффективности статинов в зависимости от дозы и степени снижения уровня ХС ЛНП и ОХ.
Всем пациентам I группы проводилась терапия основного заболевания, включавшая ингибиторы АПФ, β – адреноблокаторы, препараты ацетилсалициловой кислоты, антагонисты кальция по показаниям, нитраты по требованию. Пациенты II группы получали нитраты, антикоагулянты прямого действия, β – адреноблокаторы, препараты ацетилсалициловой кислоты, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция по показаниям. Период наблюдения составил 24 недели. Оценка клинических данных, динамики течения заболевания, показателей липидемического профиля и системы гемостаза проводилась через 4, 12 и 24 недели наблюдения, ультразвуковая допплерография артерий БЦС, ЭхоКГ – через 24 недели во время контрольного визита пациентов. В процессе наблюдения регистрировались «конечные точки», включающие новые случаи ИМ, эпизоды нестабильной стенокардии, ОНМК, смерть от ССЗ. ^ проводилась на аппаратах Logiq – 5;7 (США) в М-, В-, D- режимах. Определялись линейные показатели, расчитывались объемы левого желудочка (ЛЖ) и предсердий, фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ). Допплерографическое исследование использовалось для оценки диастолической функции ЛЖ и выраженности регургитаций. ^ проводилась на ультразвуковых сканерах Logiq – 5;7 (США) мультичастотным линейным датчиком 4-10 МГц и мультичастотным конвексным датчиком 2,5-5 МГц. В работе для оценки состояния атеросклеротического поражения экстракраниальных отделов БЦС рассчитывалась площадь поперечного сечения просвета сосуда по формуле: S = πD2 / 4 (мм2), где S, мм2 – площадь поперечного сечения просвета сосуда; D, мм – диаметр просвета сосуда с учетом утолщения КИМ или наличия бляшки. ^ проводилось в клинико – диагностической лаборатории клиник СамГМУ. Забор крови для исследования у пациентов осуществляли до начала терапии антикоагулянтами и статинами. Для оценки состояния системы гемостаза проводилось определение протромбинового времени по A. Quick (1935) с расчетом протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО); активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с использованием набора «АПТВ – тест» (Технология – Стандарт, Россия), тромбинового времени (ТВ) - набора Тромбо – тест (Технология – Стандарт, Россия), фибриногена по Clauss (1957); АДФ – индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ - ИАТ) по А.С. Шитиковой (1984); D – димера - набора D – Dimer Test (Roche Diagnostics, Швейцария), фВ - набора STA LIATEST vWF (Roche Diagnostics, Швейцария). Значения фибриноген, АЧТВ, протромбиновое время, ТВ и фВ определялись с использованием коагулометра STA – COMPACT (Roche, Швейцария). ^ осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе «Livia» (Cormay, Польша). Всем больным исследовали липидный спектр крови с определением ОХ, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), триглицеридов (ТГ). Содержание ХС ЛПНП определялось по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС – ЛВП – ТГ/ 2,2. Всем пациентам выполнялись общеклинические исследования, включавшие общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением белка, билирубина, мочевины, креатинина, АлАТ, АсАТ, КФК, КФК (МВ), глюкозы по общепринятым методикам. ^ проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. Для оценки достоверности различий между группами использовался t-критерий Стьюдента. При проведении корреляционного анализа применяли корреляцию Пирсона. Для расчетов чувствительности и специфичности показателей проводился ROC – анализ с последующим использованием бинарной логистической регрессии для расчета отношения шансов. Построение модели прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС осуществлялось с помощью дискриминантного анализа. Различия считали достоверными при р<0,05. Таким образом, методы, используемые в работе, адекватны цели и задачам нашего исследования и основаны на методологии доказательной медицины (Гринхальх Т., 2006). ^ Оценка показателей липидного обмена, системы гемостаза, миокардиального ремоделирования и каротидного атеросклероза у пациентов категории высокого и очень высокого риска Среди пациентов с ИБС I и II групп не было выявлено достоверных различий по полу, возрасту, наличию факторов риска (курение и ожирение), частоте встречаемости гипертонической болезни (ГБ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, нарушений ритма сердца, СД, перенесенного ИМ, ОНМК и сердечной недостаточности, учитывая средний балл по шкале оценке клинического состояния (ШОКС) (таблица 1). У всех больных категории очень высокого риска отмечалась трансформация ОКСБП ST в прогрессирующую стенокардию напряжения. К моменту выписки из стационара пациенты II группы отмечали стабилизацию состояния, уменьшение приступов стенокардии при физической нагрузке. Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов с ИБС категорий высокого и очень высокого риска
У пациентов I и II групп было выявлено повышение уровня ОХ на 37% и 38% и уровня ХС ЛНП на 29% и 30% соответственно по сравнению с ГК (p<0,001). Уровень ТГ у больных высокого риска достоверно не отличался от показателей ГК, а у пациентов очень высокого риска отмечалось повышение уровня ТГ на 28% (p=0,049). У больных II группы уровень ТГ был на 19% выше, чем у пациентов I группы (p=0,028) (таблица 2). Таблица 2 Показатели липидного обмена у пациентов категории высокого и очень высокого риска
* - p<0,05 по сравнению с группой контроля, ** - p<0,05 по сравнению с I группой Таким образом, у пациентов с ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ отмечалось повышение уровня ХС ЛНП, ОХ, а у больных очень высокого риска - и ТГ по сравнению с ГК. При исследовании системы гемостаза было выявлено достоверное снижение АЧТВ, МНО, ТВ и повышение ПТИ, фибриногена у пациентов I и II групп по сравнению с ГК, при этом различия между данными показателями у пациентов обеих групп были статистически недостоверными. Уровень фВ у пациентов I и II групп был на 24% и 34%, а уровень D – димера – на 54% и 64% соответственно выше по сравнению с ГК (p<0,001). Время начала АДФ – ИАТ у пациентов I группы достоверно не отличалось от ГК, а у пациентов II группы было на 6% меньше (p<0,001). У пациентов II группы уровень фВ и D-димера был на 13% (p<0,001) и 22% (p=0,04) соответственно выше, а время начала АДФ – ИАТ - на 7% меньше (p=0,002) по сравнению I группой (таблица 3). Таблица 3 Показатели системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца
* - p<0,01 по сравнению с группой контроля; ** - p<0,05 по сравнению с I группой Таким образом, у больных ИБС высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ отмечается повышение уровня D-димера и фВ по сравнению с ГК. При анализе эхокардиографических показатателей у пациентов I и II групп было выявлено достоверное повышение уровня конечно – диастолического объема (КДО), конечно – систолического объема (КСО), конечно - диастолического размера (КДР), конечно – систолического размера (КСР), размера левого предсердия (ЛП), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и снижение ФВ ЛЖ и уровня Е/А по сравнению с ГК. У пациентов II группы было выявлено достоверное повышение уровня КДО, КДР, а также МЖП на 5%, 3% и 9% соответственно по сравнению с I группой. Данные представлены в таблице 4. Таким образом, у пациентов категории очень высокого риска наблюдается достоверное увеличение объема полости левого желудочка в диастолу, что проявляется в росте показателей КДО и КДР. Таблица 4 Гемодинамические показатели у пациентов категории высокого и очень высокого риска
* - p<0,05 по сравнению с группой контроля; ** - p<0,05 по сравнению с I группой Для оценки степени выраженности каротидного атеросклероза рассчитывалась площадь поперечного сечения просвета общей сонной артерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА) и подключичной артерии (ПКА) с обеих сторон. Площадь поперечного сечения просвета ВСА справа у пациентов II группы была на 18% меньше (p=0,02), а ВСА слева – на 16% меньше (p=0,02) соответственно по сравнению с пациентами I группы. Различия между группами по степени выраженности атеросклероза других артерий БЦС не достигли статистической значимости (таблица 5). Таблица 5 Площадь поперечного сечения просвета артерий БЦС у больных ИБС
* - p<0,05 по сравнению с I группой Таким образом, у больных II группы отмечается достоверное уменьшение просвета ВСА с обеих сторон по сравнению с больными I группы. Это указывает на более выраженное атеросклеротическое поражение и сопутствующее ему ремоделирование артерий БЦС у этих больных. В нашей работе проводился корреляционный анализ между показателями липидного обмена, системы гемостаза, гемодинамическими показателями, степенью выраженности каротидного атеросклероза и риском смерти от ССЗ у больных ИБС (таблица 6). Таблица 6 Показатели, ассоциированные с риском смерти от сердечно – сосудистых заболеваний у больных ИБС
Средние корреляционные взаимосвязи с риском смерти от ССЗ были выявлены для фВ, АДФ – ИАТ, КДО, КДР, МЖП и стенозов ВСА, слабые – для ТГ, D – димера, при этом для всех показателей значение p находилось в пределах статистической достоверности. Таким образом, все вышеперечисленные показатели вносят определенный вклад в стратификацию риска смерти от ССЗ у больных ИБС. При проведении ROC – анализа наиболее чувствительным показателем для прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС оказался уровень фВ более 140%, а наиболее специфичным – уровень ТГ более 2 ммоль/л, при этом чувствительность и специфичность других показателей была менее 75% (таблица 7). Таблица 7 Чувствительность и специфичность показателей в прогнозировании риска смерти от ССЗ у больных ИБС
При проведении однофакторного регрессионного анализа отношение шансов для уровня ТГ более 2 ммоль/л составило 1,6 (доверительный интервал (ДИ) 1,04-2,5), для фВ более 140% - 2,5 (ДИ 1,2-5,2), времени начала АДФ - ИАТ более 13,5 секунд – 0,7 (ДИ 0,6-0,9), D – димера более 1 µg/мл - 1,9 (ДИ 0,99 до 3,5), КДО более 123 мл – 4,4 (ДИ 2,0–9,5), КДР более 51 мм – 3,0 (ДИ 1,4-6,3), толщины МЖП более 11,5 мм - 2,8, (ДИ 1,3-5,9) для стенозов ВСА - 3,2 (ДИ 1,5-6,8) (рисунок 2). Уровень p для всех показателей был менее 0,05.  Рисунок 2. Результаты однофакторного регрессионного анализа у больных ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ При проведении многофакторного регрессионного анализа значение p для ТГ и стенозов ВСА стал статистически недостоверным, следовательно, данные показатели нельзя рассматривать в качестве независимых предикторов смерти от ССЗ у больных ИБС. Остальные показатели, в целом, сохранили свою прогностическую значимость при некотором уменьшении отношений шансов (рисунок 3).  Рисунок 3. Результаты многофакторного регрессионного анализа у больных ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ Итак, у пациентов ИБС высокого и очень высокого риска отмечается повышение уровня фВ, отражающего степень выраженности эндотелиальной дисфункции, и D-димера, отражающего активацию внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза. Также у больных II группы наблюдается активация тромбоцитарного звена гемостаза, сопровождающаяся уменьшением времени начала АДФ – ИАТ. В процессе исследования было выявлено, что показатели скрининговой коагулограммы такие, как АЧТВ, ПТИ, МНО, фибриноген и ТВ у больных обеих групп не могут использоваться для стратификации риска смерти от ССЗ в связи с нормальным уровнем в обеих группах пациентов и отсутствии значимых корреляционных связей с риском смерти от ССЗ. В тоже время, уровень фВ, АДФ – ИАТ и D – димера можно рассматривать в качестве предикторов риска смерти от ССЗ у больных ИБС. Результаты нашего исследования в целом согласуются с S.G. Wannamethee et al. (2009) об ассоциации между уровнем фВ, D – димера и увеличением риска смерти от ИМ и ИБС, а также с данными A. Wilson еt al. (1992) о достоверной ассоциации между АДФ – ИАТ и риском смерти от ИБС. Данные нашей работы согласуются с результатами, полученными в отделе сердечной недостаточности института кардиологии имени А.Л. Мясникова о значительном повышении смертности пациентов, имеющих КДР более 5,5 см (Беленков Ю.Н., 2000). На основании данных, полученных в нашем исследовании, рекомендуется определение уровня КДО, КДР и толщины МЖП для стратификации риска смерти от ССЗ у больных ИБС. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям