Клиническая эволюция хронического миелолейкоза в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ 14. 01. 21 гематология и переливание крови
|
|
Скачать 0.65 Mb.
|
|
На правах рукописи Виноградова Ольга Юрьевна КЛИНИЧЕСКАЯ ЭВОЛЮЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ 14.01.21 – гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва, 2011 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Консультант: доктор медицинских наук, профессор Туркина Анна Григорьевна ^ член- корр. АМН, доктор медицинских наук, профессор Поддубная Ирина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Самочатова Елена Владимировна доктор медицинских наук Куцев Сергей Иванович ^ Федеральное государственное учреждение Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства Защита состоится “ ” 2011 г. в часов на заседании Диссертационного совета Д208.135.01 при ФГБУ “Гематологический научный центр” Минздравсоцразвития России по адресу: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д.4 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ “Гематологический научный центр” Минздравсоцразвития России Автореферат разослан “ ” 2011 года Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук Зыбунова Е.Е. ^ Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – первое клональное миелопролиферативное заболевание при котором была выявлена генетическая поломка, приводящая к его развитию - реципрокная транслокация t(9;22)(q34;q11.2), в результате которой на деривате 22 хромосомы образуется сливной ген BCR-ABL, продуктом экспрессии которого является аномальный белок bcr-abl p210, обладающий высокой тирозинкиназной активностью. При современном понимании механизмов, лежащих в основе этого заболевания, и основанном на этом прогрессе медицинских технологий, возможно патогенетически подойти к его диагностике и терапии. Появление препаратов, ингибирующих тирозинкиназы (ИТК), играющие основную роль в развитии ХМЛ, коренным образом изменило тактику его лечения, сделав ее патогенетически направленной. Это позволило получить клинико-гематологическую, цитогенетическую, молекулярную ремиссию, в несколько раз увеличить выживаемость, качество жизни пациентов, снизить ежегодную летальность уже при применении первого ИТК – иматиниб мезилата (ИМ). Однако, наряду с получением оптимистичных результатов терапии, появился целый ряд вопросов, обусловленных особенностями функционирования опухоли в условиях применения молекулярно направленной терапии. Возникла необходимость пересмотра значения некоторых, до настоящего времени считавшихся неблагоприятными, и, даже, фатальными, факторов в развитии ХМЛ – появления дополнительных к Ph-хромосоме аномалий кариотипа в Ph-позитивных клетках. Также оказалась неясной роль хромосомных аномалий уже в Ph-негативном клоне клеток, проявившемся в результате успешной терапии ИТК. Кроме того, выяснилось, что у ряда больных имеет место первичная либо приобретенная резистентность к лечению препаратами с антитирозинкиназной активностью. Появилась необходимость анализа причин возникновения резистентности и разработки путей ее профилактики и преодоления (применение ИТК 2 поколения, комбинаций ИМ с цитостатическими и иммуномодулирующими средствами). Стала актуальной оптимизация терапии ХМЛ, основанная на данных цитогенетического и молекулярного мониторинга заболевания, который позволяет выявлять ранние признаки резистентности к проводимому лечению и принимать решение о необходимости изменения терапии в зависимости от результатов лечения. Разработка тактики терапии ХМЛ (с учетом знаний о поведении опухоли при применении ИТК) возможна при исследовании индивидуальных особенностей течения болезни на большом клинико-лабораторном материале по значительной популяции больных, которым проводилось универсальное лечение с прослеженным мониторингом терапии. Необходимость анализа результатов лечения потребовала создания регистра, позволяющего проводить статистическую обработку значительного количества материала, формировать конкретные группы сопоставимо леченных больных, по определенному признаку. Данный регистр должен содержать и предоставлять исчерпывающую информацию относительно развития и особенностей болезни каждого пациента, с одной стороны, и, с другой, возможность быстрой оценки состояния отдельного больного либо определенной группы пациентов в динамике для проведения коррекции терапии, расчета потребности в лекарственных препаратах. При этом обязательной является адаптация параметров и структуры регистра к нуждам клинических и научных центров, проводящих кооперированные научно-практические исследования в области изучения ХМЛ в рамках РФ, что позволит оценить адекватность ведения больных этим заболеванием и повысит эффективность их лечения. Важен также вопрос внедрения, необходимых для проведения молекулярно направленной терапии ХМЛ, методов диагностики и лечения, их стандартизация в масштабах страны. Предварительная оценка данных регистра пациентов ХМЛ в Российской Федерации в 2004г. показала практическое отсутствие современной диагностики и терапии во всех регионах, включая Москву и Санкт-Петербург. Вышеназванные задачи определяют актуальность предпринятого комплексного исследования. ^ Изучить особенности поведения опухоли у больных ХМЛ в условиях длительного применения препаратов с антитирозинкиназной направленностью. ^
^ Впервые представлены результаты долговременного (6-10 лет) активного проспективного наблюдения организованной группы больных ХМЛ в поздней хронической фазе. Показано замедление темпов прогрессирования заболевания и увеличение девятилетней выживаемости при редукции Ph’- позитивного клона при терапии ИТК. Выявлена возможность достижения Ph’- негативного кроветворения у больных ХМЛ не только на ранних, но и на поздних (в течение 9 лет) сроках терапии ИТК при длительном течении заболевания (максимальное наблюдение – через 22 года от диагностики ХМЛ). Впервые дана подробная характеристика поведения Ph-негативного клона при достижении цитогенетической ремиссии. Разработан уникальный регистр, который содержит подробную информацию о динамике опухолевого процесса у пациентов, страдающих ХМЛ, что имеет как фундаментальной, так и прикладной характер. Разработана новая инфраструктура для выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных ХМЛ, проживающих на территории всей России. ^ Проведенный анализ отдаленных результатов лечения больных в хронической фазе ХМЛ показал высокую эффективность и безопасность десятилетней терапии иматинибом. Разработанные рекомендации по оптимизации терапии ХМЛ, с учетом особенностей его течения при терапии ингибиторами тирозинкиназ, способствуют повышению качества лечения этого заболевания. Показано, что созданный и внедренный на территории РФ, регистр больных ХМЛ является эффективным инструментом для оценки состояния диагностики и терапии заболевания в различных регионах РФ, эффективности внедрения новых технологий диагностики, мониторинга состояния пациентов, адекватности применения современных методов лечения и их стандартизации, своевременности перехода на более эффективную терапию (в случае резистентности к предыдущему лечению). Регистр больных ХМЛ позволяет не только улучшить качество ведения больных с данной нозологией, но и использовать его в едином формате данных практическими гематологами, социальными структурами, принимать участие в научных исследованиях. Разработанная инфраструктура для выявления, диагностики, регистрации, лечения и мониторинга больных ХМЛ создала условия для проведения современной молекулярно направленной терапии на территории РФ. ^ Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику 80 субъектов РФ, использующих в работе (с 2004 года) Регистр больных ХМЛ. Разработан и опубликован протокол Регистра, отражающий основные этические и правовые нормы использования заложенной в нем информации. Основные положения работы внедрены в работу клинических и лабораторных подразделений ФГБУ “Гематологический научный центр” Минздравсоцразвития России (ГНЦ), занимающихся диагностикой, лечением и мониторингом терапии ХМЛ. Полученные данные применяются при чтении лекций и проведения семинаров на кафедре гематологии и интенсивной терапии ГОУДПО «Российская академия последипломного образования Россздрава», на «школах» для врачей-гематологов и пациентов, страдающих ХМЛ. Полученные результаты исследований вошли в материалы двух методических рекомендаций для врачей-гематологов. ^
Публикации По теме диссертации опубликованы 40 научных работ, из них 16 – в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук. Изданы двое методических рекомендаций для врачей. ^ Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании проблемной комиссии «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения» 24.01.2011 года. ^ Диссертационная работа изложена на 285 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с результатами исследования и их обсуждением, заключения, выводов, библиографии (233 источника: 32 на русском и 201 на иностранных языках). Работа содержит 65 рисунков и 50 таблиц. ^ Характеристика больных и методы исследований В представленной работе проведен анализ данных в 3 выборках: I. 7855 пациентов, проживающих на территории РФ, зарегистрированных Всероссийским Регистром больных ХМЛ - для оценки эффективности разработанной и внедренной на территории страны инфраструктуры, способствующей качественной современной диагностике и терапии больных ХМЛ. II. ^ (составляющая часть Всероссийского регистра) – для проведения всего научного анализа эффективности и проблем терапии больных ХМЛ ИТК. III. ^ (30 центров 28 субъектов РФ) исследования (зарегистрированы во Всероссийском Регистре) - для проверки значимости выявленных в ходе работы прогностически важных факторов, а также клинической эффективности разработанной и внедренной на территорию страны инфраструктуры. Выборка I (больные Всероссийского Регистра больных ХМЛ) состоит из 3652 (47%) мужчин, 4203 (53%) женщин, Ме их возраста в момент установления диагноза - 49 (5 - 89) лет. На момент оценки данных живы 6241 больной: 5501 (88%) в ХФ, 611 (10%) в ФА, 129 (2%) – в БК. Выборка II (больные регистра ГНЦ) состоит из 220 мужчин, 237 женщин, на момент диагностики Ме их возраста составила 41 (8 - 76) год. На момент оценки данных умерли – 86, живы 371 больных, из них в ХФ - 312, в фазе акселерации (ФА) - 51, в фазе бластного криза (БК) – 8. В процессе анализа данных II выборки для оценки отдаленных результатов терапии ИТК была сформирована когорта из 266 больных с диагнозом ХМЛ Ph-позитивный (верифицированный с помощью цитогенетического исследования), терапия ИМ которых была начата в ХФ с 2000 по 2004 годы. Из них 219 больных были в поздней ХФ (более 6 мес. от диагностики ХМЛ), 47 – в ранней ХФ (6 и менее мес. от диагностики ХМЛ). ^ в хронической фазе: все больные получали ИМ, в случае ранее проводимого лечения интерфероном (ИФН) – не менее чем через 1 месяц после его отмены. Смена терапии на ИТК 2 поколения проводилась при неэффективности ИМ или появлении выраженной токсичности ИМ. Все нежелательные явления оценивали в соответствии с критериями Национального Института Рака США (National Cancer Institute) по шкале NCI Common terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0, March 31, 2003. Модификация доз ИМ: исходная 400 или 600 мг в сутки, максимальная – 800 мг в сутки, минимальная – 300 мг в сутки. Повышение дозы ИМ проводили при отсутствии полной клинико-гематологической ремиссии (ПКГР), отсутствии какого-либо цитогенетического ответа (ЦГО) – уровень Ph-положительных клеток >90% к 3 мес., большого цитогенетического ответа (БЦО) - >35% к 6 мес., полного цитогенетического ответа (ПЦО) – >0% к 12 мес. лечения, при гематологическом и цитогенетическом рецидиве при продолжающемся приеме препарата. При отсутствии эффекта от проводимого лечения в обозначенные сроки констатировали первичную резистентность, при потере ранее достигнутого эффекта – рецидив, либо вторичную резистентность. ^ (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб): препараты назначали больным с резистентностью, либо непереносимостью терапии иматинибом. Исходные дозы и режим приема для больных в хронической фазе: дазатиниб - 100 мг 1 раз/сутки, 50 мг 2 раза/сутки, 140 мг 1 раз/сутки, 70 мг 2 раза/сутки, нилотиниб – 400 мг 2 раза/сутки, бозутиниб – 500 мг/сутки. Минимально применяемая доза: дазатиниба – 80 (40x2 раза) мг/сутки, нилотиниба – 300 мг/сутки, бозутиниба – 300 мг/сутки. Максимальная доза: дазатиниба – 180 (или 90x2 раза) мг/сутки, нилотиниба – 800 (400x2 раза) мг/сутки, бозутиниба – 600 мг/сутки. ^ : физикальное обследование, клинический и биохимический анализы крови выполнялись 1 раз в месяц на протяжении первых 6 месяцев приема препарата, затем 4 раза в год, цитогенетическое исследование проводилось 1-2 раза в год, молекулярно-генетическое (начиная с 2005 г.) - 2-4 раза в год. Из 47 больных в ранней ХФ 32 получали монотерапию ИМ, 15 – в сочетании с другими препаратами (цитазар, интерферон (ИФН)), 14 из них – в рамках клинического протокола, разработанного в ГНЦ. ^ больных в ранней хронической фазе, получавших комбинированную терапию: индукция ремиссии (иматиниб 400 мг в сутки + цитазар 10 мг. 2 раза/сутки подкожно с 10 по 20 день каждого месяца), проводилась до достижения БЦО, после чего осуществлялся переход на консолидирующее лечение (иматиниб 400 мг в сутки + ИФН: пегилированный интрон 50 мкг. 1 раз в неделю/ Интрон А 3 млн. в сутки / Реаферон 3 млн в сутки). Особенность мониторинга терапии: цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования проводились четыре раза в год до получения ПЦО. ^ по достижению ПКГР [критерии Talpaz M., Kantarjian N.M. et al., 1986], цитогенетического [Talpaz M., Kantarjian N.M. et al., 1986; Baccarani M., 2006] и молекулярного ответа (критерии ELN-2006 [Baccarani M., 2006]). Стабильность ПЦО после его получения констатировалась при отсутствии Ph’-положительных клеток по данным цитогенетического исследования на протяжении всего периода наблюдения. Нестабильный ПЦО – персистирование Ph’-положительных клеток в пределах 1-35% и восстановление ПЦО - по данным повторного цитогенетического исследования. ^ получения гематологической, цитогенетической и молекулярной ремиссии у больных с резистентностью и/или непереносимостью ИМ при применении широконаправленного ИТК дазатиниба проводилось среди 36 пациентов в ХФ ХМЛ II выборки (больные ГНЦ), получавших ранее ИМ. ^ течения ХМЛ у больных с клональными цитогенетическими аномалиями также осуществлялось по данным II выборки: из 457 больных во всех фазах ХМЛ у 77 были выявлены Ph-позитивные, либо Ph-негативные клоны, либо сложные (вариантные) транслокации. В связи с необходимостью подробного исследования такого феномена, как появление клональных аномалий в Ph-негативных клетках костного мозга, также были использованы данные Всероссийского Регистра больных ХМЛ. Для проведения научных клинических исследований, анализа большого количества информации, в процессе работы разработан инструмент, организующий сбор, передачу, хранение, обработку и статистический анализ информации о больных ХМЛ – Регистр. Его информационно-клиническая структура состоит из нескольких разделов: «регистрация», «диагностика», «визиты», «лаборатория», «терапия», «динамика лечения», в которых отражены наиболее значимые параметры, необходимые для верификации диагноза ХМЛ, его фазы, группы риска прогрессии заболевания, характеристик проводимой терапии и ее эффективности. Современная информационная структура Регистра представлена файловой папкой, содержащей исполняемый модуль, базой данных, системной библиотекой и инструкцией пользователя. Исполняемый модуль разработан с использованием пакета MS Visual Basic v.6.0 и содержит пользовательский интерфейс, функции и алгоритмы кодирования / декодирования данных, функции и алгоритмы сохранения / вывода / обработки данных. ^ данных проводилась в лаборатории биостатистики и информационных систем совместно с руководителем лаборатории к.т.н. Куликовым С.М., Тищенко И.А.; программная разработка регистра – с Черниковым М.В., Куликовым С.М., Чмулем В.М., Лазаревой О.В. ^ проводилось в ГНЦ (ген. директор акад. РАН и РАМН А.И.Воробьев) в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (руководитель проф., д.м.н. Хорошко Н.Д.), консультативно - поликлиническом отделении (руководитель проф., д.м.н. Ковалева Л.Г.), в стационаре дневного пребывания (руководитель к.м.н. Цыба Н.Н.), а также гематологических учреждениях 80 субъектов РФ. ^ выполнялись в лаборатории кариологии ГНЦ (руководитель проф., д.м.н. Домрачева Е.В.), Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии (директор. проф., д.м.н. Селиванов Е.А.), в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (директор проф., д.м.н. Сависько А.А.) а также цитогенетических лабораториях других 12 субъектов РФ. ^ костного мозга проводились в лаборатории гемоцитологии ГНЦ (руководитель проф., д.б.н. Погорелов В.М.) Молекулярно-генетические исследования осуществлялись в лаборатории генной инженерии ГНЦ (руководитель к.б.н. Мисюрин А.В.) ^ выполнялись в лаборатории патологической анатомии ГНЦ (руководитель член-кор. РАМН проф., д.м.н. Франк Г.А.) Лабораторный мониторинг - морфологическое и биохимическое исследование периферической крови и костного мозга выполнялись в клинической (заведующая Тихонова Л.Ю.) и биохимической (заведующая д.м.н. Егорова М.О.) лабораториях ГНЦ. Во избежание конфликта интересов автором получено разрешение Российского Экспертного Совета АНО «Объединение специалистов по лечению хронического миелолейкоза» (06.10.2009г.) на использование данных Всероссийского Регистра больных ХМЛ. Кроме того, использование данных многоцентрового исследования дополнительно согласовано с гематологами субъектов РФ (главные внештатные гематологи / ответственные за регистр). Этические нормы соответствуют прописанным в «Протоколе ведения Всероссийского регистра больных хроническим миелолейкозом», утвержденном Российским Экспертным Советом АНО «Объединение специалистов по лечению хронического миелолейкоза». ^ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ, ПРОБЛЕМ И ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕРАПИИ ХМЛ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ Эффективность терапии ИТК больных в ХФ ХМЛ, начатой в 2000 - 2004 годах (отдаленные результаты) Из 457 больных ХМЛ, наблюдаемых в ГНЦ, с 2000 по 2004 гг. начали получать монотерапию ИМ 219 больных в поздней, 32 – в ранней ХФ, комбинации ИМ с другими препаратами (цитазар, ИФН) - 15 больных в ранней ХФ. Результаты терапии иматинибом больных в поздней ХФ ХМЛ. Табл.1. Характеристика больных в поздней хронической фазе ХМЛ
Итоги терапии 219 больных, получавших лечение ИТК (ИМ и ИТК 2 поколения), подведены 1 августа 2010 года. Живы 171 (78%) пациент, из них получают лечение ИТК 169 (99%). Терапию ИМ продолжают 121 (55%) больной, причем большинство – 71 (59%) в стандартной дозе – 400 мг в сутки. В повышенных дозах его получают 47 (39%) больных, из них 33 (27%) – в дозе 600 мг в сутки, 14 (12%) – в дозе 800 мг в сутки. В сниженной дозе (300 мг в сутки) препарат принимают 2 (2%) больных. ИТК 2 поколения получают 50 (23%) больных: 24 (11%) – нилотиниб, 20 (10%) – дазатиниб, 4 (2%) – бозутиниб. Двум больным проводится лечение гидроксимочевиной вследствие резистентности к проводимой терапии ИМ и ИТК 2 поколения. Из-за неэффективности терапии иматинибом 60 (27%) из 219 пациентов было начато лечение ИТК 2 поколения. Причиной их назначения послужила первичная гематологическая резистентность при терапии иматинибом у 9 (4%) больных, гематологический рецидив – у 14 (6%) (из них у 10 наблюдалась первичная цитогенетическая резистентность), первичная цитогенетическая резистентность - у 20 (9%), цитогенетический рецидив – у 17 (8%) пациентов. Необходимо отметить, что у 12 больных была непереносимость высоких доз (600 – 800 мг) иматиниба, 13 пациентам не назначали высокие дозы, из них у 5 - вследствие развития стойкой токсичности высокой (3-4) степени при терапии в стандартной дозе. ^ В процессе терапии ИМ у 195 (89%) пациентов диагностировали ПГО. У 64 больных он был до начала терапии иматинибом (достигнут во время предыдущей терапии), у 131 получен в процессе приема иматиниба (Ме достижения 5 (0,5 – 51) мес.). Однако только 123 (56% от общего числа больных) пациента его имели к 3 мес. терапии, 165 (75%) – к 6 мес., остальные 30 (14%) - в более поздние сроки. Не достигли ПГО 24 (11%) пациента, из них 19 (79%) умерли в процессе терапии ИМ или ИТК 2 поколения, 5 живы (из них при применении ИТК 2 поколения ПГО в 4 случаях был достигнут, в 1 случае он был утерян). Потеря ПГО на разных сроках терапии ИМ наблюдалась у 43 (22%) больных, Ме длительности ПГО от времени его достижения до первой потери составила 40 (2 – 75) мес. Максимальное число потерь ПГО отмечено в первые 3 года терапии, после 6 лет лечения ИМ потерь не наблюдалось. Восстановление ПГО отмечено у 33 (77%) пациентов после возобновления приема ИМ после перерывов, связанных с развитием токсичности, либо с нарушениями режима терапии. В дальнейшем при назначении ИТК 2 поколения еще у 11 пациентов удалось достигнуть ПГО (у 3 он вновь был потерян). ^ За все время терапии ИМ у 132 (60%) больных был получен ПЦО, у 19 (9%) достигнут лишь частичный, у 17 (8%) – малый, у 32 (14) – минимальный, у 19 (9%) пациентов не было цитогенетического ответа (ЦО). Медиана достижения ПЦО составила 11 (5 – 81) мес. В дальнейшем при назначении ИТК 2 поколения еще у 15 (7%) пациентов удалось его впервые достигнуть. Таким образом, в результате терапии ИТК 1 и 2 поколения у 147 (67%) больных был получен ПЦО (рис. 1), преимущественно, в первые 3 года, у некоторых больных на 4 – 8 году применения ИТК. Однократная потеря ПЦО при терапии ИМ регистрировалась у 81 (63%) больного (у 68% - в первые 1,5 года), у 48 (59%) из них ответ восстановился, у большинства больных – при повышении дозы ИМ, либо после возобновления его приема после перерывов, связанных, в основном, с развитием  Рис. 1. Частота достижения полного цитогенетического ответа при терапии ингибиторами тирозинкиназ больных в поздней хронической фазе ХМЛ (n=219) нежелательных явлений, либо с нарушениями режима терапии. ^ У 12 из 48 (25%) больных наблюдаются периодические колебания уровня Ph-позитивных клеток в пределах БЦО, что говорит о нестабильности цитогенетического ответа. Стойкая утрата ПЦО во время терапии ИМ была у 33 (25%) из достигших его 129 больных. После 5 лет терапии потерь ответа не было. Исследование показало, что факторами, достоверно влияющими на достижение ПЦО (тест Log-Rank), являются: предшествующая терапия бусульфаном до лечения ИТК или отсутствие таковой - 50 vs. 85% (p<0,002) соответственно; время получения БЦО - при получении БЦО к 6 мес. терапии ИМ и после вероятность ПЦО составила 93 vs. 75% (p<0,0001) (рис. 2б), при получении БЦО к 12 мес. терапии ИМ и после вероятность ПЦО составила 98 vs. 47% (p<0,0001), при получении БЦО к 18 мес. терапии ИМ и после вероятность ПЦО составила 98 vs. 22% (p<0,0001); для больных, не достигших ПЦО к 12 мес. лечения иматинибом – немедленная эскалация дозы препарата, вероятность дальнейшего получения ПЦО (к 7 годам терапии) в этом случае составила 75 vs. 18% (p<0,008) (рис. 2в). Необходимо отметить, что больные, получавшие ранее бусульфан, а также пациенты с отсутствием ПЦО к 12 мес. терапии ИМ и эскалации дозы ИМ в этот срок, все же достигают ПЦО, но в значительно более поздние сроки.   12 мес. ранняя эскалация дозы отсутствие или поздняя эскалация дозы БЦО в 6 мес. нет БЦО в 6 мес. n=126 время достижения ПЦО время достижения ПЦО время достижения ПЦО  а б в 6 мес.   мес. мес. мес. n=93 n=55 без бусульфана, n=190 после бусульфана, n=29 n   Рис. 2. Вероятность достижения полного цитогенетического ответа у больных в поздней хронической фазе ХМЛ в зависимости: от терапии бусульфаном до иматиниба (а); достижения большого цитогенетического ответа к 6 мес. терапии (б); для больных без полного цитогенетического ответа к 12 мес. – эскалации дозы иматиниба (в) (n=219) Исследование не обнаружило достоверного влияния на вероятность достижения ПЦО таких факторов, как распределение больных по группам риска (использование расчетных клинических и математических моделей), терапия ИНФ до применения ИМ, первично применяемая доза ИМ (стандартная 400 мг, либо высокая 600-800 мг в сутки), раннее достижение ПГО. ^ У  124 из 144 больных из достигших ПЦО для оценки минимальной остаточной болезни проводился молекулярно-генетический анализ клеток периферической крови с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (стандартизированное по международной шкале исследование (International Scale, IS в %) стало возможно только в последние 2 года). Большой молекулярный ответ (БМО) получен у 93 (75%) из 124 исследуемых пациентов, у 10 из них он нестабилен (БМО нет по данным последнего исследования, имеются колебания уровня BCR-ABL в пределах 1 log). У 31 (25%) больного не удалось получить значительного подавления BCR-ABL (> 0,01%). Из 93 пациентов с достигнутым БЦО в 47 (50%) случаях BCR-ABL транскрипт не определяется –полный молекулярный ответ (ПМО).^ В  ыживаемость без прогрессии до фазы акселерации и бластного криза мес. Рис. 3. Кривая выживаемости без прогрессии (от времени начала терапии иматинибом) до фазы акселерации / бластного криза у больных в поздней хронической фазе ХМЛ (n=219) Прогрессия до фазы акселерации (ФА) или бластного криза (БК) наблюдалась у 74 (26%) больных на сроках от 7 до 86 (Ме 71) мес. терапии ИТК (рис. 3), в 41 случае это привело к смертельному исходу. Прогрессия заболевания явилась основной причиной смертности в исследуемой группе больных. За время наблюдения из 219 умерло 48 больных (22%), из них у 41 (85%) смерть наступила в результате прогрессии ХМЛ, у 5 (11%) – из-за сопутствующих заболеваний, у 2 (4%) причина смерти неизвестна. Тем не менее, частота прогрессии ХМЛ с появлением ИТК значительно снизилась. ^ Девятилетняя общая выживаемость (ОВ) больных в поздней ХФ ХМЛ с начала терапии ИТК составила 78% (рис. 4а.). На рис. 4б также продемонстрирована кривая, отражающая продолжительность жизни этих больных от момента постановки диагноза ХМЛ. Проанализирован целый ряд факторов, предположительно отражающихся на ОВ при терапии ИТК больных в поздней ХФ ХМЛ. Исследование показало, что прогностически  
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям