Клинико-инструментальная характеристика изменений гастродуоденальной области, печени и желчного пузыря при атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты 14. 01. 04 внутренние болезни
|
|
Скачать 374.99 Kb.
|
На правах рукописиБАЛАБАНОВ Алексей СергеевичКлинико-инструментальная характеристика изменений гастродуоденальной области, печени и желчного пузыря при атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2011 Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Гордиенко Александр Волеславович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Першко Анатолий Михайлович; доктор медицинских наук, профессор Ткаченко Евгений Иванович Ведущая организация – ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится «___» мая 2011 года в _____ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ по адресу: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6) Автореферат разослан «____» _________________ 2011 года. Ученый секретарь совета доктор медицинских наук, профессор Филиппов Александр Евгеньевич ^ Актуальность проблемы Атеросклероз висцеральных ветвей брюшной аорты и ассоциированная с ним хроническая абдоминальная ишемия остаются значимой проблемой современной клинической медицины. Высокая частота заболеваний органов пищеварения ишемического генеза, трудность ранней диагностики, осложнения, фатальные для больного, высокая частота инвалидизации пациентов определяют актуальность изучаемой проблемы [Петровский Б.В., Гавриленко А.В., 2003; Kolkman J.J. et al., 2008; Biolato M. et al., 2009]. При стенозирующем атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты с высокой частотой поражаются желудок, двенадцатиперстная кишка и гепатобилиарная система [Звенигородская Л.А. и соавт., 2010]. Вместе с тем, клинико-морфологическая характеристика патологии гастродуоденальной области, печени и желчного пузыря, механизмы возникновения и аспекты терапии сочетанной патологии при хронической абдоминальной ишемии, обусловленной атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты, изучены недостаточно. Многие клиницисты при стенозирующем атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты отмечают «скудность» или неопределенность проявлений гастродуоденальной патологии, резистентность к консервативным методам лечения [Логинов А.С. и соавт., 2000]. Это определяет необходимость разработки новых критериев, позволяющих выявить группу пациентов c хронической абдоминальной ишемией, имеющих высокий риск развития эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки. До настоящего времени остается недостаточно изученной роль Helicobacter pylori в развитии патологии желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты [Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., 2003]. Решение вопроса об ассоциации Helicobacter pylori с ишемической гастропатией может значительно изменить подходы к тактике ведения пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза, включая профилактику эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной области. Широко обсуждается роль биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной нейроэндокринной системой в регуляции функций органов пищеварения. Представляет интерес изучение роли в формировании ишемической гастропатии эндотелина-1, синтазы оксида азота и сосудисто-эндотелиального фактора роста как регуляторов секреции, процессов микроциркуляции и регенерации слизистой оболочки гастродуоденальной области [Осадчук М.А., Кулиджанов А.Ю., 2005; Slomiany B.L., Slomiany A., 2000]. Клеточное обновление служит общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеточных популяций. Степень нарушений процессов клеточного обновления эпителия желудка при ишемической гастропатии может быть использована как в целях ранней диагностики заболевания, так и его прогноза [Коган Е.А. и соавт., 2003]. Одной из актуальных задач остается разработка методов комплексного лечения заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и гепатобилиарной системы на фоне хронической абдоминальной ишемии с применением препаратов, обладающих универсальным цитопротективным действием в отношении различных отделов желудочно-кишечного тракта. Представляется перспективным изучение эффективности применения при хронической абдоминальной ишемии атеросклеротического генеза препарата урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), обладающей многочисленными эффектами, среди которых доказаны цитопротективное, антиапоптотическое действие [Надинская М.Ю., 2003; Буеверов А.О., 2005; Thao T.D. et al., 2008]. Учитывая недостаточную изученность проблемы в целом, противоречивость имеющихся сведений, актуально проведение комплексного исследования, посвященного изучению клинических, морфологических, иммуногистохимических особенностей и повышению эффективности лечения патологии гастродуоденальной области, печени и желчного пузыря при атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты. ^ Повышение эффективности диагностики и лечения патологии желудка, двенадцатиперстной кишки и гепатобилиарной системы у пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты. ^ 1. Уточнить клинические проявления и эндоскопическую характеристику поражения слизистой оболочки гастродуоденальной области у пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты. 2. У пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты определить морфологическую характеристику слизистой оболочки, пролиферативную активность, степень апоптоза эпителиоцитов желудка и количественную плотность эпителиальных клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелин-1, синтазу оксида азота и сосудисто-эндотелиальный фактор роста. 3. Изучить Helicobacter pylori - статус слизистой оболочки желудка у пациентов с ишемической гастропатией, обусловленной атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты. 4. Определить особенности патологии печени и желчного пузыря у пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты по данным клинико-лабораторного обследования и результатам аутопсии. 5. Оценить возможность применения препарата урсодеоксихолевой кислоты в лечении сочетанной патологии гастродуоденальной области, печени и желчного пузыря у пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты. ^ Впервые определены клинические, лабораторные, эндоскопические и морфологические особенности желудка, двенадцатиперстной кишки, печени и желчного пузыря у пациентов с различной тяжестью хронической абдоминальной ишемии на фоне атеросклероза висцеральных ветвей брюшной аорты. Установлена роль нарушения процессов апоптоза и пролиферативной активности эпителиоцитов желудка в развитии ишемической гастропатии. При атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты впервые определены клиническое и диагностическое значение изменений количественной плотности эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота и сосудисто-эндотелиальному фактору роста, для возникновения и течения эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной области. Дана оценка эффективности комплексной терапии и показано влияние урсодеоксихолевой кислоты на процессы апоптоза, пролиферации в эпителии желудка, а также на нейроэндокринный статус слизистой оболочки желудка при ишемической гастропатии. ^ Выработаны дополнительные критерии диагностики патологии гастродуоденальной области и гепатобилиарной системы при хронической абдоминальной ишемии атеросклеротического генеза на основе характеристики ее клинических, эндоскопических, морфологических особенностей, морфометрических показателей эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, продуцирующих эндотелин-1, синтазу оксида азота, сосудисто-эндотелиальный фактор роста, а также пролиферативной активности и показателей апоптоза эпителиоцитов желудка. Все это дает возможность наиболее полно оценить степень выраженности патологического процесса и его динамику. Полученные сведения об особенностях патологии гастродуоденальной области при атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты и морфометрические показатели эпителиоцитов желудка, иммунореактивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, позволяют выделить группы пациентов с высоким риском развития язвенных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной области для их своевременной профилактики. Регрессия клинико-лабораторных проявлений гепатита, восстановление процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов желудка и улучшение показателей нейроэндокринного статуса слизистой оболочки гастродуоденальной области на фоне комбинированной терапии с включением в схему урсодеоксихолевой кислоты позволяют рекомендовать данный препарат для лечения сочетанной патологии гастродуоденальной области и гепатобилиарной системы на фоне хронической абдоминальной ишемии, обусловленной атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты. ^ 1. Значимыми факторами атрофических и эрозивно-язвенных процессов в слизистой оболочке гастродуоденальной области при атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты являются тяжесть нарушения кровообращения в чревном стволе, дисбаланс компонентов диффузной нейроэндокринной системы и нарушение пролиферативной способности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка. 2. При атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты развиваются различные клинико-морфологические варианты неалкогольной жировой болезни печени (72,9%), холестероз желчного пузыря (58,8%) или желчнокаменная болезнь (29,4%), ассоциированные с тяжестью абдоминальной ишемии и атерогенной дислипидемией. 3. Урсодеоксихолевая кислота обладает как гепатопротективными свойствами, так и цитопротективным действием в отношении слизистой оболочки желудка. Применение УДХК в дозе 15 мг/кг в течение 12 недель в комплексном лечении пациентов с хронической ишемической болезнью органов пищеварения достоверно улучшает клинико-функциональное и структурное состояние слизистой оболочки желудка, уменьшает выраженность воспалительных изменений и апоптоза желудочного эпителия и способствует восстановлению местного нейроэндокринного баланса. 4. Морфометрический анализ эпителиальных клеток желудка, продуцирующих синтазу оксида азота, эндотелин-1 и сосудисто-эндотелиальный фактор роста, являются информативными дополнительными методами обследования пациентов с хронической ишемической болезнью органов пищеварения. Динамическое изучение этих показателей позволяет выделить среди больных группу высокого риска по развитию язв гастродуоденальной области и оценить эффективность проводимого лечения. ^ Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику кафедры госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе. ^ Формирование групп больных, клинические наблюдения, лечение, проведение и оценка результатов морфологических исследований, математическая обработка материала выполнены лично автором. ^ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 15-й, 16-й Всероссийских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2010, 2011); 16-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010); 12-м, 13-м международных Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт- Петербург – Гастро-2010, 2011» (Санкт-Петербург, 2010, 2011); Юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011); V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); научно-практической конференции, посвященной 65-летию Центрального клинического госпиталя им. П.В. Мандрыка «Высокотехнологичная медицинская помощь в многопрофильном учреждении» (Москва, 2010). По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них - 2 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. ^ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 21 рисунком. Список литературы содержит 268 источников, из них 120 отечественных и 148 иностранных. ^ Материалы и методы исследования Собственные наблюдения охватывают период с 2009 по 2011 гг. В данный период было обследовано 85 пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза (средний возраст 68,35±0,92 лет), группу сравнения составили 30 пациентов в возрасте старше 60 лет (средний возраст 67,48±0,73 лет), страдающих хроническим атрофическим гастритом (ХАГ), без инструментальных признаков нарушения кровотока в брюшном отделе аорты; контрольную группу - 30 практически здоровых лиц зрелого и среднего возраста (средний возраст 43,59±1,28 лет). Во второй части исследования проведен гистологический анализ биоптатов печени, желчного пузыря, полученных при аутопсии 32 трупов людей, умерших от проявлений генерализованного атеросклероза, в том числе и имеющих стенозирующий атеросклероз чревного ствола. Критериями включения пациентов в исследование были: наличие гемодинамически значимого стеноза чревного ствола атеросклеротического генеза, подтвержденного при доплеровском исследовании; информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии. Критериями исключения пациентов из исследования служили: наличие тяжёлых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации, определяющих тяжесть состояния и прогноз для жизни, а также ограничивающих проведение диагностических исследований: хронической обструктивной болезни легких с дыхательной недостаточностью II-III степени; декомпенсированной недостаточности кровообращения, острой фазы инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения; диагностированные опухоли любой локализации; экстравазальная компрессия чревного ствола; острые и хронические вирусные гепатиты; алкогольная болезнь печени; болезни накопления; очаговые поражения печени (киста, метастазы, гепатоцеллюлярная карцинома, гемангиома); отказ больного от участия в исследовании. Наблюдение за больными проводили по единой программе, включавшей в себя общеклиническое обследование, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), полипозиционное рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ультразвуковое исследование органов брюшной полости с доплерографией сосудов портальной системы, эхокардиографию, компьютерную томографию печени, желчевыводящей системы. При проведении ЭГДС нами использован качественный метод оценки типа хлоргидрии – индикаторная хромогастроскопия с 0,3% водным раствором конго-рот. Липидный спектр крови определяли с использованием наборов фирмы «Биокон» (Германия) по стандартной методике после 12-часового голодания. Устанавливали содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ); уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) вычисляли по формуле Фридвальда: холестерин ЛПНП = общий холестерин – холестерин ЛПВП – ТГ/2,2; рассчитывали индекс атерогенности (ИА) [Климов А.Н., 1977]. Для исключения вирусной этиологии поражения печени всем пациентам с ХИБОП проводили определение маркеров репликации и интеграции вируса HBV (HBsAg, anti-HBcorAg IgM и IgG, anti-HВcor суммарные), HCV (anti-HCV- IgM IgG, антитела к неструктурным белкам (NS3, NS4, NS5) и HDV (HDAg, anti-HDV IgM, anti-HDV cуммарные) методом иммуноферментного анализа, РНК и ДНК вирусов – методом полимеразно-цепной реакции. Для подтверждения диагноза хронической абдоминальной ишемии выполняли ультразвуковую доплерографию брюшного отдела аорты (Philips EnVisor С.). Брюшную аорту исследовали на участке от чревного ствола до бифуркации на подвздошные артерии в продольном и поперечном сечении. Оценивали толщину стенки (в области отхождения чревного ствола) и диаметр брюшной аорты, наличие атеросклеротических бляшек, их структуру и количество. За норму принимали толщину стенки брюшной аорты равную 4,0 мм (Рекомендации Европейской ассоциации кардиологов, 2001). Исследование проводили натощак и после пробы с пищевой нагрузкой, заключавшейся в приеме 1 литра молока в течение часа. Определяли следующие параметры: максимальную линейную скорость кровотока (V max), минимальную линейную скорость кровотока (V min), индекс пульсативности (IP) и индекс резистентности (IR). Для определения степени активности гастритических изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) использовались классификационные критерии, предложенные М. Stolte (1989). Для определения характера инфильтративных изменений в СОЖ пользовались рекомендациями Л.И. Аруина и соавт. (1998). Для оценки атрофических изменений использовалась Сиднейская система (1994) с дополнениями M. Dixon et al. (1996). Верификация Helicobacter pylory (Н.pylori) в желудке включала гистобактериоскопический метод (окраска по Романовскому-Гимзе) и неинвазивную дыхательную диагностику Н.pylori с помощью газоанализатора «HelicoSense» (НТП «ТКА»). Морфологические исследования выполнены на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России» при консультации заведующей кафедрой доктора медицинских наук профессора Г.Н. Масляковой. Материал для гистологического исследования забирали прицельно при ЭГДС из антрального отдела желудка на расстоянии 1-2 см от пилорического канала передней или задней стенки нижней трети тела желудка. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином. При морфологическом исследовании желудка активность хронического воспаления, явления атрофии, метаплазии оценивали полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы [Dixon M., Genta R.M., Yardley J.H. et al., 1996]. Для идентификации эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе, эндотелину-1 и сосудисто-эндотелиальному фактору роста (VEGF) использовали иммуногистохимический метод, применяли моноклональные мышиные антитела к NO-синтазе (ICN, Costa Mesa, USA, титр 1:2000), эндотелину-1 (Sigma, St. Louis, USA ,титр 1:200) и VEGF (VEGF, Clone VG1, Dako, Glostrup, Denmark, титр 1:250). Подсчитывали общее количество изучаемых клеток в 10 полях зрения при увеличении в 320 раз, и цифровые данные пересчитывали на 0,1 кв.мм. слизистой оболочки желудка с помощью пакета прикладных морфометрических программ «Видеотест-Морфология 5.0». Пролиферативную активность эпителиоцитов желудка изучали иммуногистохимическим методом с применением моноклональных мышиных антител к белку Ki-67 (1:100, Novocastra), также проводили изучение антиапоптозного белка bcl-2 (1:100, Novocastra). Для выявления апоптозных ядер использовали метод импрегнации по Мозеру (1995). В препаратах при 400-кратном увеличении микроскопа определяли индекс пролиферации (ядерная метка Ki-67) и индекс апоптоза, как долю (в %) положительно окрашенных ядер эпителиоцитов слизистой оболочки желудка по формуле: Iх (%) = N (х / N (я-гем) х 100, где N- количество апоптозных ядер, окрашенных по методу Мозера или число Ki-67-позитивных ядер на 1 кв.мм площади среза, N(я-гем) - количество ядер клеток, окрашенных гематоксилином, на серийном срезе в зоне определения. Аналогичным образом определяли индекс bcl-2 (Ibcl-2). Подсчет индексов проводили в 10 полях зрения по трем срезам исследуемого биоптата. Тестовая площадь для определения индексов включала не менее 2000 клеточных ядер. Материал для гистологического исследования печени и желчного пузыря забирался при аутопсии. Гистологические препараты окрашивались гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по методу Ван-Гизона. Гистологическую активность стеатогепатита и степень фиброза оценивали по критериям гистологической активности и стадии фиброза, предложенным E. Brunt (1999, 2002). Все пациенты обследованы в динамике лечения. Медикаментозная терапия основывалась на общепринятой схеме, включающей антиагреганты (дипиридамол 75 мг 3 раза в сутки), нитраты (кардикет 40-60 мг в сутки), статины (симвастатин 20 мг в сутки). Во всех случаях показания к гиполипидемической терапии определялись кардиологом. При сопутствующей артериальной гипертензии назначали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл 5-20 мг в сутки). При наличии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны назначали препараты висмута (вентер 1 таб. 3 раза в сутки в течение 30-45 дней). При выявлении Н.pylori в желудке проводили эрадикационную терапию. Схемы антихеликобактерной терапии базировались на международных (Маастрихт-3, 2005 г.) и национальных рекомендациях. Терапия включала в себя ингибитор протонной помпы – омепразол (20 мг 2 раза в день) и два антибактериальных препарата: кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), амоксициллин (1г 2 раза в сутки) в течение 14 дней. При выявлении ишемической гепатопатии назначали гепатопротектор – эссливер-форте (2 капсулы 3 раза в день) в течение 2 мес. После первоначального обследования все пациенты с атеросклеротическим стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты были разделены на группы. Группу А составили 40 пациентов, которые получали стандартную терапию ассоциированных с ней эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной области и ишемической гепатопатии. В группу В вошли 45 пациентов, которым проведено указанное стандартное лечение, но в качестве гепатопротектора все получали препарат УДХК в дозе 15 мг/кг в сутки в течение 12 недель. Динамику изменения клинических показателей оценивали по мере редукции клинических проявлений, через 12 недель от начала терапии (клиническое и биохимическое обследование, липидный спектр крови, проведение ЭГДС, морфологическое обследование). Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистического пакета программ ««STATISTICA» 6.0. и SPSS 14.0 for Windows. ^ Собственные данные свидетельствуют, что клиническая картина хронической абдоминальной ишемии достаточно вариабельна, характер болевого синдрома, проявлений желудочной и кишечной диспепсии свидетельствует о поливалентности поражения органов пищеварительной системы на фоне стенозирования нескольких ветвей брюшной аорты, что затем подтверждено при доплерографическом исследовании. Классическая для хронической абдоминальной ишемии триада симптомов (боль в животе, запоры и снижение массы тела) регистрируется у 22,3% больных, что определяет важность проведения дифференциальной диагностики поражения органов пищеварения ишемического генеза с хроническими заболеваниями неишемической этиологии. Характерными клиническими проявлениями хронической абдоминальной ишемии служат приступообразная боль в эпигастральной области (80%) и (или) в правом подреберье (51,8%), возникающая после приема пищи (76,5%), при физической нагрузке (28,2%), гипертоническим кризе или приступе аритмии (18,8%), отсутствие эффекта от приема антацидных препаратов и купирование болевого синдрома приемом спазмолитиков или нитратов. Все пациенты со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза в течение длительного времени (от 5 до 17 лет) страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями: ишемической болезнью сердца (74,1%), церебральным атеросклерозом (43,5%), артериальной гипертензией (38,8%), атеросклерозом сосудов нижних конечностей (42,3%); сахарным диабетом (17,6%); 28 пациентам (32,9%) в анамнезе выполнена операция аортокоронарного шунтирования или стентирование коронарных артерий. Судить о длительности хронической абдоминальной ишемии было достаточно сложно, так как пациенты часто затруднялись назвать время появления первых симптомов из-за доминирования кардиальной патологии. Среди факторов риска развития атеросклероза аорты у обследованных пациентов имели место избыточная масса тела или ожирение (75,3%), наследственная отягощенность по генерализированному атеросклерозу (72,9%), гиподинамия (58,8%). У всех больных выявлена дислипидемия IIА типа, характеризующаяся достоверным повышением уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, коэффициента атерогенности при снижении антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Анализ показателей доплерографии свидетельствует, что для пациентов с стенозирующим атеросклерозом брюшного отдела аорты характерно ускорение скоростных потоков и увеличение индекса резистентности и индекса пульсативности. Под влиянием нагрузки основные гемодинамические показатели чревного ствола, общей печеночной артерии, селезеночной артерии и верхней брыжеечной артерии возрастали в большей степени, чем у практически здоровых лиц и достоверно превосходили значения в покое. У большинства больных наблюдалось поражение и чревного ствола, и верхней брыжеечной артерии, что определяет полиморфную клиническую картину заболевания. Согласно клиническим данным, 27 (32,9%) пациентов отмечали появление боли в животе только после интенсивной физической нагрузки или обильного приема пищи, что коррелировало с результатами доплерографического исследования, когда нарушения скоростных потоков регистрировались только после пищевой нагрузочной пробы. Полученные клинико-инструментальные данные позволили расценить данное состояние как ХИБОП I функционального класса и выделить этих больных в отдельную подгруппу для анализа критериев ранней диагностики патологических изменений гастродуоденальной зоны, печени и желчевыделительной системы, связанных с хронической абдоминальной ишемией. Согласно результатам гастродуоденоскопии и морфологического исследования СОЖ, поражение гастродуоденальной области развивается у всех пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза. Хроническая абдоминальная ишемия с субклиническими проявлениями (I функционального класса) проявляется развитием очагового (44,5%) или диффузного (48,1%) атрофического гастрита с изменениями и в антральном (92,6%), и в фундальном отделах желудка (66,7%), что отличает ее от хронического хеликобактерного гастрита, для которого характерно преимущественное поражение антрального отдела СОЖ. Хроническая абдоминальная ишемия II-IV функциональных классов ассоциирована с диффузным (70,7%) или очаговым (29,3%) атрофическим гастритом, а у 53,4% пациентов – эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки. Язвы чаще были локализованы в желудке (31,0%), реже – в двенадцатиперстной кишке (13,8%); у 5 больных (8,6%) наблюдали сочетанное поражение слизистой оболочки антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. У 27,6% больных язвы гастродуоденальной области сочетались с эрозивным поражением желудка, у 8,6% - с эрозиями двенадцатиперстной кишки. Язвенный дефект чаще локализовался на малой кривизне. Размеры язв желудка варьировали от 0,7 до 2,5 см, двенадцатиперстной кишки – от 0,5 до 1,0 см. Язва желудка и двенадцатиперстной кишки при хронической абдоминальной ишемии преимущественно развивается на фоне гипохлоргидрии (69%), что подтверждает существующее положение о ведущей роли нарушений цитопротекции в генезе ишемической гастропатии. Степень атрофических изменений СОЖ нарастала соответственно тяжести хронической абдоминальной ишемии. У подавляющего большинства пациентов с ХИБОП II-IV ФК обнаруживали атрофию антрального (100%) и фундального (72,4%) отделов СОЖ, которая чаще была умеренно выражена. На фоне атрофии СОЖ у 44,4-58,6% пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты развивалась полная кишечная метаплазия желудочного эпителия. Дисплазия эпителия желудка при ишемической гастропатии была менее характерна, чем для ХАГ (33,3%), ассоциированного с H.pylori, ее регистрировали у 10,3% пациентов с II-IV ФК. По нашим данным клинические проявления хронической абдоминальной ишемии, обусловленной атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты, не имели взаимосвязи с выраженностью изменений слизистой оболочки гастродуоденальной области. Это позволяет рекомендовать проведение эндоскопического исследования всем пациентам с клинико-инструментальными признаками нарушения кровотока в висцеральных ветвях брюшной аорты. Установлено, что ишемическая гастропатия в 51,9-55,1% случаев сочетается с хроническим H.pylori-ассоциированным гастритом. Достоверных различий по частоте регистрации H.pylori у пациентов с различными функциональными классами хронической абдоминальной ишемии выявлено не было. Выраженность атрофии СОЖ антрального отдела при атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты коррелировала не только с выраженностью абдоминальной ишемии (r= 0,608), но и со степенью обсеменения H.pylori (r= 0,592). Полученные результаты позволяют сделать вывод, что H. pylori служит независимым фактором риска развития атрофических и эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при стенозе висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза. При изучении процессов клеточного обновления установлено, что основой морфогенеза атрофических и эрозивно-язвенных изменений при хронической абдоминальной ишемии является нарушение процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов желудка в сторону преобладания последнего (табл.1). Таблица 1 Показатели клеточного обновления эпителиоцитов желудка и индекс bcl-2 у пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза
Примечание: расчеты приведены на 0,1 кв.мм. желудка; *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями у пациентов с ХАГ (р<0,05); ## – показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе пациентов с ХИБОП I ФК (р<0,05). Для ишемической гастропатии характерен дисбаланс компонентов диффузной нейроэндокринной системы с высокой активностью факторов агрессии (гиперплазия клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1, синтазу оксида азота), и нарушением гастропротекции (гипоплазия клеток желудка, продуцирующих VEGF) (табл.2). Указанные изменения достоверно более значимы при ХИБОП II-IV ФК. Результаты исследований свидетельствуют, что в основе развития ишемической гастропатии лежат не только нарушения макроциркуляции, но и изменения медиаторов, регулирующих микроциркуляцию в слизистой оболочке гастродуоденальной области и ангиогенез. Полученные результаты позволяют отнести гиперплазию эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1, NO-синтазе и снижение числа VEGF-иммунопозитивных клеток к факторам риска развития ишемической гастропатии. Гиперплазия эндотелин-1-иммунопозитивных клеток желудка у пациентов с язвами гастродуоденальной области (59,73,0 на 0,1 кв.мм СОЖ) была достоверно более выраженной (p<0,05) по сравнению с аналогичными показателями у больных с атрофией СОЖ на фоне атеросклероза висцеральных ветвей брюшной аорты (46,52,7 на 0,1 кв.мм СОЖ). Таблица 2 Количественная плотность эпителиоцитов антрального отдела желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота и VEGF, у пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза
Примечание: расчеты приведены на 0,1 кв.мм. желудка; *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями у пациентов с ХАГ (р<0,05); ## – показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе пациентов с ХИБОП I ФК (р<0,05). На основании клинико-лабораторного и инструментального обследования установлено, что хроническая абдоминальная ишемия, обусловленная атеросклерозом брюшной аорты, у 25,9% пациентов сопровождается развитием жировой дистрофии печени, а у 47% - ассоциирована с хроническим неалкогольным стеатогепатитом (табл.3). У всех пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза регистрируется патология желчного пузыря, чаще представленная холестерозом желчного пузыря (58,8%) или желчнокаменной болезнью (29,4%). Характер функциональных и структурных изменений в гепатобилиарной системе определяется тяжестью хронической абдоминальной ишемии и коррелирует с изменением липидного спектра крови с нарастанием индекса атерогенности. Очевидно, нарушение функционального состояния гепатоцитов является пусковым этиологическим фактором атерогенеза, гипоксия печени, в свою очередь, приводит к функциональным и структурным изменениям в печени, усугубляя нарушения процессов синтеза и метаболизма липидов, замыкая тем самым «порочный круг» при атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты. Таблица 3 Нозологические формы патологии печени и желчного пузыря у пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза
Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ХИБОП I ФК (p<0,05). Клинические данные о характере гепатобилиарной патологии при атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты находятся в полном соответствии с результатами патолого-анатомического исследования печени и желчного пузыря лиц, умерших от проявлений генерализованного атеросклероза и имеющих стенозирующий атеросклероз чревного ствола. Так, морфологически в 90,6% случаев у лиц с генерализованным атеросклерозом и стенозирующим атеросклерозом чревного ствола выявлена неалкогольная жировая болезнь печени, нозологически представленная хроническим неалкогольным стеатогепатитом (65,6%) минимальной или слабовыраженной активности и жировой дистрофией печени (25%). При анализе изменений печени были выявлены: макровезикулярный или смешанный стеатоз: диффузный (75%) и очаговый (15,6%); воспалительная лимфогистиоцитарная инфильтрация, локализованная в центре долек (37,5%), портальной и перипортальной зоне (28,1%); тельца Мэллори в центральной зоне (12,5%); единичные моноцеллюлярные некрозы (25%). При хроническом гепатите во всех случаях обнаружен перигепатоцеллюлярный, перипортальный и центральный фиброз различной степени выраженности. Очаговый холестаз имел место у 9,4% больных. Характерный морфологический признак стеатоза печени – полиморфизм ядер гепатоцитов выявлен нами в 87,5% случаев при стенозирующем атеросклерозе чревного ствола. В 75% случаев выявлен холестероз желчного пузыря, что в 40,6% случаев сочеталось с желчнокаменной болезнью, холецистолитиазом. Морфологическое исследование обнаружило воспалительные изменения в желчном пузыре (96,9%), хронический фиброзирующий холецистит (93,7%). В большинстве случаев наблюдалась атрофия и дисплазия слизистой оболочки (84,4%). Выраженный фиброз и значительная лимфо-макрофагальная инфильтрация стромы складок имела место у 71,9% пациентов. Использованная в работе методика регрессионного анализа позволила оценить клинико-диагностическое значение изученных показателей в диагностике ишемической гастропатии. Показано, что на основании анализа клинических (приступообразная боль в эпигастрии, запоры), лабораторных данных (повышения уровня ХС ЛПНП, наличие атрофии слизистой оболочки антрального и фундального отдела желудка), показателей процессов клеточного обновления эпителиоцитов и морфометрического анализа клеток желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, возможна ранняя диагностика изменений гастродуоденальной области, обусловленных хронической абдоминальной ишемией. Можно заключить, что для пациентов с хронической абдоминальной ишемией, обусловленной атеросклерозом брюшной аорты и ее непарных ветвей, характерно развитие сочетанной патологии гастродуоденальной области и гепатобилиарной системы, представленная атрофическими и (или) эрозивно-язвенными изменениями желудка и двенадцатиперстной кишки, неалкогольной жировой болезнью печени, холестерозом желчного пузыря. На втором этапе нашего исследования пациенты со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза были разделены на группы, репрезентативные по возрасту, полу, ФК заболевания, выявленным эрозивно-язвенным изменениям гастродуоденальной области, характеру патологических изменений печени и желчного пузыря. Анализ клинических данных свидетельствует, что проведение комплексной терапии хронической абдоминальной ишемии сопровождается достоверным регрессом клинических симптомов заболевания. Вместе с тем, в группе пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты, получавших УДХК, достоверно снизилась частота болевого синдрома в правом подреберье, симптомы желудочной диспепсии (тошнота, отрыжка, горечь во рту), что, очевидно, связано с холеретическим действием препарата. В большинстве случаев в обеих наблюдаемых группах язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцевались в течение 8 недель (78,6% и 94,1% случаев соответственно в группах А и В). В среднем рубцевание язвенного дефекта гастродуоденальной области у пациентов группы А происходило в течение 42,532,18 дней, и в более короткие сроки у пациентов группы В – в течение 35,411,89 дней (p<0,05). Эрадикация H.pylori была достигнута у 92,3-95% пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом на фоне атеросклероза висцеральных ветвей брюшной аорты. Данные, полученные при сопоставлении клинико-лабораторных показателей, характеризующих состояние печени в динамике лечения, свидетельствуют о высокой эффективности препарата УДХК. У всех пациентов с ишемической гепатопатией на фоне терапии УДХК достигнута клинико-лабораторная ремиссия, побочных эффектов статинов зарегистрировано не было. У пациентов с ишемической гепатопатией группы А, получавших эссенциальные фосфолипиды, отмечалось уменьшение астенических симптомов, желтухи, нормализация сывороточного уровня трансаминаз, но сохранялись лабораторные признаки холестаза (9,4%). Кроме того, у пациентов группы А, не имевших первоначально клинико-лабораторных признаков ишемической гепатопатии и не получавших гепатопротекторную терапию, отмечено нарастание синдрома цитолиза (17,5%) и лабораторных признаков холестаза (10,6%), а у пациентов с бескаменным холециститом появился билиарный сладж. Полученные результаты соответствуют имеющимся в литературе сведениям о гепатотоксическом эффекте статинов [Лазебник А.Б., Звенигородская Л.А., 2009]. Результаты проведенного исследования показали, что при применении УДХК достоверно уменьшаются индекс пролиферации, индекс bcl-2 и, более существенно, индекс апоптоза эпителиоцитов СОЖ, количественная плотность клеток СОЖ, экспрессирующих эндотелин-1 и VEGF, и нормализуется число клеток СОЖ, экспрессирующих синтазу оксида азота, что подчеркивает патогенетическую направленность применения данного препарата при ишемической гастропатии (табл.4-5). У пациентов с ишемической гастро- и гепатопатией на фоне атеросклероза висцеральных ветвей брюшной аорты, получавших только стандартную терапию, через 12 недель сохраняются высокими показатели пролиферативной активности и апоптоза эпителиальных клеток желудка, имеет место минимальная динамика количественной плотности компонентов диффузной нейроэндокринной системы, что характеризует торпидное течение патологического процесса в СОЖ и требует у части пациентов пролонгированного лечения и наблюдения. Очевидно, изменение количества клеток СОЖ, продуцирующих эндотелин-1 и VEGF, является стойкой характеристикой пациентов с ишемической гастропатией, что указывает на важное значение нарушенной нейрогуморальной регуляции в генезе атрофических и эрозивно-язвенных процессов в слизистой оболочке гастродуоденальной области при хронической абдоминальной ишемии. Разрешающими факторами язвообразования в гастродуоденальной области могут выступать как макро- и микроциркуляторные нарушения на фоне нестабильной стенокардии, гипертонического криза, так и инфекция H.pylori. Следовательно, эффективность лечения ишемической гастропатии и гепатопатии выше у пациентов, получавших наряду с традиционным ангиопротекторной, гиполипидемической, гастропротекторной терапией, УДХК. Возможно, репарация язв гастродуоденальной области в более короткие сроки на фоне приема УДХК опосредована антиапоптозным влиянием препарата на эпителиальные клетки пищеварительного тракта [Thao T.D. et al., 2008]. Представленные данные свидетельствуют о том, что применение УДХК у пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза направлено не только на восстановление функциональных и структурных изменений в печени и желчевыводящей системе, но и патогенетически обосновано с позиции лечения и профилактики патологии гастродуоденальной области. Обладая универсальным цитопротективным, антиапоптотическим действием, УДХК уменьшает клинические проявления и позволяет достичь ремиссии ишемической гастропатии и гепатопатии. Таблица 4 Динамика показателей клеточного обновления эпителиоцитов желудка и индекс bcl-2 у пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза после лечения
Примечание: расчеты приведены на 0,1 кв.мм. желудка; *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # - показатели у пациентов группы В имеют достоверные различия со значениями у пациентов группы А (p<0,05). Таблица 5 Количественная плотность эпителиоцитов антрального отдела желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота и VEGF, у пациентов со стенозом висцеральных ветвей брюшной аорты атеросклеротического генеза после лечения
Примечание: расчеты приведены на 0,1 кв.мм. желудка; *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # - показатели у пациентов группы В имеют достоверные различия со значениями у пациентов группы А (p<0,05). ВЫВОДЫ 1. Патология гастродуоденальной области при стенозирующем атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты регистрируется у всех пациентов. Ее характер во многом определяется степенью тяжести хронической абдоминальной ишемии. Хроническая абдоминальная ишемия I функционального класса ассоциирована с развитием очагового (44,5%) или диффузного (48,%) атрофического гастрита. Ишемическая гастропатия при хронической абдоминальной ишемии II-IV функциональных классов представлена диффузным (70,7%) или очаговым (29,3%) атрофическим гастритом, а у 53,4% пациентов – эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. 2. Ишемическая гастропатия морфологически характеризуется атрофическими изменениями слизистой оболочки антрального (92,6-100%) и фундального отделов (66,7-72,4%) желудка с явлениями полной кишечной метаплазии (44,4-58,6%) эпителия. Структурно-функциональной основой формирования атрофических и деструктивных изменений гастродуоденальной зоны при стенозирующем атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты становится повышение апоптоза на фоне умеренного возрастания пролиферативной активности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка. Изменения процессов клеточного обновления эпителиоцитов прогрессируют по мере нарастания тяжести хронической абдоминальной ишемии. 3. В генезе ишемической гастропатии ведущее значение приобретает нарушение нейроэндокринной регуляции гастродуоденальной области, характеризующееся повышенной количественной плотностью клеток желудка, продуцирующих синтазу оксида азота и эндотелин-1, и гипоплазией клеток, продуцирующих VEGF. Эти показатели тесно коррелируют с выраженностью деструктивных изменений гастродуоденальной области и могут выступать в качестве диагностических критериев. 4. Инфекция Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка регистрируется у 51,9-55,1% пациентов с ишемической гастропатией и выступает дополнительным патогенным фактором развития атрофических и эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка. 5. При стенозирующем атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты у 25,9% развивается жировая дистрофия печени, а у 47% - хронический неалкогольный стеатогепатит. У всех пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты регистрируется патология желчного пузыря, представленная холестерозом желчного пузыря (58,8%), желчнокаменной болезнью (29,4%) или хроническим бескаменным холециститом (11,8%). Клинико-лабораторные особенности ишемической гепатопатии и изменений в желчном пузыре определяются как тяжестью хронической абдоминальной ишемии, так и коррелируют с выраженностью атерогенной дислипидемии. 6. Морфологические изменения печени умерших от причин, связанных с генерализованным атеросклерозом и, в том числе, имевших стенозирующий атеросклероз чревного ствола, соответствуют хроническому неалкогольному стеатогепатиту (65,6%), минимальной или слабовыраженной активности и жировой дистрофии печени (25%). Изменения же внепеченочных желчевыводящих путей представлены холестерозом желчного пузыря (75%) и желчнокаменной болезнью (40,6%) на фоне хронического фиброзирующего холецистита (93,7%). 7. Применение урсодеоксихолевой кислоты в комплексном лечении пациентов с атеросклерозом висцеральных ветвей брюшной аорты способствует быстрой регрессии проявлений ишемической гастропатии и гепатопатии, восстановлению процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов желудка, улучшению нейроэндокринного баланса в слизистой оболочке желудка. ^ 1. В комплекс обследования пациентов с клинико-инструментальными признаками нарушения кровотока в висцеральных ветвях брюшной аорты вне зависимости от наличия симптомов гастралгии или диспепсии необходимо включать эндоскопическое исследование гастродуоденальной зоны с прицельной биопсией антрального отдела желудка. 2. Факторы риска развития язвенных дефектов слизистой гастродуоденальной зоны при стенозе висцеральных ветвей брюшной аорты (высокая активность апоптоза при умеренном нарастании пролиферативной активности желудочного эпителия, инфекция Helicobacter pylori, гиперплазия эпителиоцитов, иммунореактивных к эндотелину-1) позволяют выделить группу пациентов, которые должны стать объектами диспансерного наблюдения и направленного терапевтического воздействия. 3. Включение в комплексную схему лечения пациентов с ишемической гастропатией и гепатопатией препарата урсодеоксихолевой кислоты в дозе 15 мг/кг в течение 12 недель позволяет достичь в более сжатые сроки заживления язв гастродуоденальной области, разрешения клинико-лабораторных признаков активности гепатита и холестаза, регрессии апоптозных и пролиферативных изменений эпителиоцитов желудка, восстановления нейромедиаторного баланса в слизистой оболочке желудка. ^ по теме диссертации 1. Балабанов А.С. Состояние гепатобилиарной системы у пациентов с хронической абдоминальной ишемией / А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2010. – №1, Приложение №35.- С. 84 2. Балабанов А.С. Клинико-морфологическая характеристика желудка и двенадцатиперстной кишки при хронической абдоминальной ишемии /А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2010. - №2-3. – С.6-7. 3. Балабанов А.С. Клинико-морфологическая характеристика желудка и двенадцатиперстной кишки при хронической абдоминальной ишемии на фоне хронической сердечной недостаточности / А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Юбилейный сборник научных работ врачей 442 окружного военного клинического госпиталя (к 175 со дня основания). – СПб.,2010. - С. 153 4. Балабанов А.С. Изменения нейроэндокринной регуляции слизистой оболочки желудка при хронической абдоминальной ишемии / А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы Юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции. – СПб., 2010. – С. 56 5. Балабанов А.С. Клинико-морфологические проявления хронической абдоминальной ишемии / А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Материалы V Национального конгресса терапевтов. – М., 2010. - С.24. 6. Балабанов А.С. Показатели апоптоза и пролиферации слизистой оболочки желудка при хронической абдоминальной ишемии / А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Высокотехнологичная медицинская помощь в многопрофильном учреждении: материалы научно-практической конференции, посвященной 65-летию Центрального клинического госпиталя им. П.В. Мандрыка. – М., 2010. - С.102 7. Балабанов А.С. Состояние гепатобилиарной системы у пациентов с хронической абдоминальной ишемией / А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Актуальные вопросы внутренних болезней: сборник трудов научно-практической конференции. – СПб., 2010. - С.114 8. Балабанов А.С. Клинико-морфологические проявления поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при хронической абдоминальной ишемии / А.С. Балабанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2010. – №5, Приложение №36.- С.22. 9. Балабанов А.С. Показатели пролиферации и апоптоза в патогенезе и динамике течения хронической абдоминальной ишемии / А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Медицинский вестник МВД. – 2010. - №6(49). – С.49. 10. Балабанов А.С. Изменение слизистой оболочки гастродуоденальной области у пациентов с хронической абдоминальной ишемией и возможности их медикаментозной коррекции / А.С. Балабанов, А.В. Гордиенко // Врач-аспирант. – 2010. - № 5.2 (42). - С.246. 11. Балабанов А.С. Патология печени у пациентов с хронической абдоминальной ишемией и возможности ее коррекции / А.С. Балабанов, (перенесла инициалы) А.В. Гордиенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2011. – №1, Приложение №37.- С. 175 ^
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям