1. Основы энергетического обмена у человека
|
|
Скачать 432.75 Kb.
|
|
Возрастные изменения энергетического обмена и патологии старшего возраста Известно, что возраст определяет стиль жизни, но, в свою очередь, и стиль жизни определяет возраст Ж. Лабрюйер В организме человека глюкоза и насыщенные жирные кислоты (ЖК): пальмитиновая (С16:0) и стеариновая (С18:0) - являются основными субстратами для синтеза АТФ, т.е. для обеспечения клетки энергией. Чтобы понять, какие изменения углеводного и липидного обмена происходят в пожилом и старческом возрасте, необходимо иметь современные общие представления о распределении энергетических субстратов в организме. ^ Распад глюкозы с извлечением из нее энергии совершается в клетке в два этапа. Сначала в цитоплазме в результате гликолиза из глюкозы образуются две молекулы пирувата, который расщепляется до ацетил-КоА. Затем в митохондриях ацетил-КоА окисляется кислородом до углекислого газа и воды. Насыщенные ЖК более энергоемкие молекулы, чем глюкоза. Из одной молекулы пальмитиновой кислоты образуется восемь молекул ацетил КоА. Насыщенные ЖК окисляются только в митохондриях (β-окисление ЖК). Специальный белок-переносчик карнитин транспортирует пальмитиновую и стеариновую кислоты внутрь митохондрии. Между тем существует еще одна группа ЖК – ненасыщенные ЖК, которые отличаются от насыщенных ЖК наличием двойных связей. Эти кислоты тоже могут подвергаться окислению. Но происходит оно не в митохондриях, а в специальных клеточных органеллах – пероксисомах. Пероксисомы содержат белок цитохром Р450, необходимый для окисления кислородом. Внемитохондриальное окисление ЖК способствует образованию высокореактивных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Накопление ПОЛ в тканях организма называют липотоксичностью. Поступающая в организм энергия утилизируется непосредственно в органах и тканях, либо депонируется. Глюкоза запасается в виде полисахарида гликогена в печени и частично в скелетной мышце. В печени и жировой ткани из глюкозы синтезируются насыщенные ЖК (липогенез), которые аккумулируются преимущественно в жировой ткани. В печени ЖК, синтезированные из глюкозы, не депонируются, а сразу поступают в кровоток. У теплокровных животных, включая и человека, необходимость поддержания постоянной температуры тела требует образования особых резервных запасов энергетических субстратов. Таким резервным депо является бурая жировая ткань. Энергия, необходимая для «повседневного» функционирования организма, аккумулируется в белой жировой ткани. В настоящее время функции жировой ткани изучаются более подробно. Полученные данные позволили придать ей статус эндокринного органа. ^ Глюкоза – водорастворимое соединение, поэтому для ее переноса в водной среде кровотока не требуются специальные носители. Однако она не может свободно проникать в клетку сквозь липидный бислой плазматических мембран. Для этой цели существуют специальные белки-переносчики глюкозы семейства Glut. В кишечнике функционируют преимущественно Glut-1 и Glut-2, которые транспортируют глюкозу через базолатеральную мембрану. В скелетной и сердечной мышцах, а также в жировой ткани преобладают Glut-1 и Glut-4, в печени и в β-клетках панкреатической железы – Glut-2. Эти переносчики работают по челночному принципу, рециркулируя между внутриклеточными запасами глюкозы и мембраной. Функционирование белков-переносчиков регулируется инсулиновым рецептором (IR). В наибольшем количестве IR обнаружены в скелетной мышце, жировой ткани и в печени. IR имеет два домена, один из которых связывается с инсулином, а другой запускает каскад сигнальной трансдукции, активирующий челночную систему Glut. Белок IR во всех тканях кодируется одним и тем же геном и везде имеет одну и ту же структуру, но чувствительность рецептора зависит от тканевой принадлежности. Так, IR печени имеет наибольшую чувствительность к инсулину, а IR скелетной мышцы – наименьшую. Факторы, влияющие на тканеспецифическую чувствительность IR, не известны. Разная чувствительность IR определяет разную интенсивность потока глюкозы в ту или иную ткань (рис 1). кишечник  кишечник  Головной мозг       IR  Печень Гликоген Липогенез (ТГ)   лпонп (тг) IR  IR IR  Свободные ЖК IR   18:0 16:0    мышца  Жировая ткань Липогенез (ТГ) гликоген 18:1 Рис. 1. Распределение в организме глюкозы Основ Основное количество глюкозы, поступающей в организм, направляется в печень. В этом органе 36% экзогенной глюкозы расходуется на синтез гликогена, остальное количество потребляется на липогенез, т.е. на синтез насыщенных ЖК и глицерола. Трехатомный спирт глицерол, образующийся в результате расщепления шестиатомного сахара глюкозы, структурирует эндогенные насыщенные ЖК в триглицериды (ТГ). Необходимо иметь в виду, что в ТГ структурируются глицеролом только насыщенные ЖК. ТГ, содержащие эндогенные пальмитиновую и стеариновую кислоты, связываются в цитоплазме гепатоцитов с апобелком В-100. Образовавшиеся липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) секретируются гепатоцитами в кровь. В крови ТГ, содержащиеся в ЛПОНП, гидролизуются ферментами липопротеидлипазой (ЛПЛ) и печеночной липазой. Высвободившиеся в результате гидролиза ЖК образуют в крови пул свободных ЖК. Эти ЖК транспортируются альбумином к клеткам, где они затем утилизируются в митохондриях. В жировой ткани вся поступившая глюкоза используется для синтеза ТГ. Адипоциты не секретируют ТГ, и они образуют внутриклеточные скопления. Скопления ТГ имеют структуру жидких кристаллов. Жидкокристаллическую структуру имеют также скопления эфиров холестерина (ЭХ) и фосфолипидов (ФЛ). Если все насыщенные ЖК в ТГ имеют одну длину, то такие кристаллические упаковки очень плотные и клетке не удается мобилизовать аккумулированный жир для дальнейшего использования. Чтобы сделать кристаллы менее плотными, клетка использует олеиновую (С18:1) кислоту. Эта кислота имеет изгиб в области единственной двойной связи, что не позволяет ЖК в кристалле тесно прилегать друг к другу. Присутствие олеиновой ЖК делает запасы жира метаболизируемыми. В адипоцитах и макрофагах фермент стеароил-СоА-десатураза превращает стеариновую кислоту в олеиновую. Жировая ткань содержит до 30% олеиновой кислоты, которую секретирует в кровь. Основные ЖК крови – пальмитиновая, стеариновая, олеиновая и линолевая (С18:2). Линолевая кислота не синтезируется в организме человека и поступает с растительной пищей. Таким образом, IR регулирует распределение глюкозы в организме, а тканевые механизмы регуляции определяют, будет ли глюкоза использована непосредственно как топливо или для образования запасов энергетических субстратов в виде гликогена и эндогенных насыщенных ЖК, связанных в ТГ. Головной мозг в качестве энергетического сырья использует исключительно глюкозу, но в нейронах инсулиновые рецепторы фактически отсутствуют. Инсулин здесь служит модулятором уровня потребления организмом экзогенных энергетических субстратов: определенный уровень инсулина в церебральных желудочках вызывает долгосрочное чувство сытости. Глюкоза способна обеспечить энергией все функции организма. Однако синтез гликогена и липогенез – энергоемкий процесс. При питании глюкозой баланс между расходованием энергии на «повседневные» нужды организма и на синтез запасаемых соединений позволяет выживать и успешно проходить весь жизненный цикл только определенной группе животных. Животные разделяются на три большие группы в соответствии с источником энергии: на травоядных, питающихся в основном глюкозой, на хищников, использующих насыщенные ЖК, и на всеядных, потребляющих и то, и другое. Человек принадлежит группе всеядных животных, по линии которых совершалась эволюция головного мозга. Глюкоза – единственный субстрат, который обеспечивает энергией мозг. Для роста, развития и воспроизводства человеку необходим дополнительный источник энергии. Этим источником являются экзогенные насыщенные жирные кислоты. Транспорт и распределение в организме жирных кислот. Природные ЖК различаются по длине углеводородной цепи и по числу двойных связей (степени ненасыщенности). ЖК не растворяются в воде и транспортируются в кровотоке специфическими белками. Свободные ЖК переносятся в крови альбумином. ЖК, соединяясь с глицеролом, образуют ТГ, соединяясь с холестерином – эфиры холестерина (ЭХ). В фосфолипидах (ФЛ) один углеродный атом глицерола соединен с остатком фосфорной кислоты. Совместно с белками ТГ, ЭХ и ФЛ образуют частицы липопротеидов.В кишечник вместе с пищей поступают все классы ЖК (рис. 2). Но уже в энтероцитах происходит их дифференциация по длине цепи. Пищевые короткоцепочечные ЖК (С8-14), минуя общий кровоток, идут в печень, где происходит ферментативная элонгация цепи до 16–18 атомов углерода и синтезируются эндогенные пальмитиновая и стеариновая кислоты. Эти кислоты секретируются в кровь в форме ЛПОНП, а затем после гидролиза ТГ в ЛПОНП вливаются в общий пул свободных ЖК крови. Экзогенные пальмитиновая и стеариновая кислоты связываются в ТГ уже в цитоплазме энтероцитов. ТГ объединяются апобелком В-48 в хиломикроны (ХМ), которые секретируются в кровь. Эти ТГ также гидролизуются в кровотоке, а ЖК пополняют общий пул свободных ЖК. ТГ в ХМ и в ЛПОНП могут быть гидролизованы не до конца. Такие частицы становятся ремнантными (остаточными) и захватываются печенью посредством рецепторов к апобелку Е. Апобелок Е необходим для выведения из кровотока ремнантных и модифицированных частиц липопротеидов. Длинноцепочечные ненасыщенные ЖК (20-22 атомов углерода) становятся компонентами ФЛ мембран энтероцитов. Основной класс ФЛ представлен фосфатидилхолином (ФХ). В основе ФХ (как и других ФЛ) лежит трехатомный спирт глицерол, но он имеет свои особенности: к третьему атому углерода в глицероле присоединяется остаток фосфорной кислоты и холин, по второму положению – ненасыщенная ЖК, а по первому – пальмитиновая кислота. ФЛ могут выделяться в кровь и существовать в ней в форме свободных мицелл. Непосредственно в кровотоке мицеллы структурируются апобелком А-1 в липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Однако апо А-1 обладает способностью захватывать ФЛ прямо с мембраны энтероцитов. Для облегчения передачи мембранных ФЛ и свободного холестерина на апо А-1 используется специальный мембранный белок семейства кассетных белков АВС – АВСА1. ЛПВП могут образовываться также на мембране гепатоцитов, макрофагов и других клеток – везде, где присутствует АВСА1.  Тонкий кишечник С8-14 С16-18 С20-22    Печень Эндогенные ТГ С16:0 С18:0 Свободные ЖК Жировая ткань Эндогенные ТГ С16:0 С18:0 С18:1 ГЧЛ    ТГ (ЛПЛ) ЛПОНП   Клетка β-окисление   лептин     Инсулин Гормон роста    Рис.2. Распределение в организме жирных кислот Дифференцированное распределение ЖК возможно благодаря конформационным особенностям структуры молекул ТГ и ФЛ – ТГ по всем трем положениям в молекуле глицерола присоединяют преимущественно насыщенные кислоты, а ФЛ – ненасыщенную кислоту по второму положению. ТГ и ФЛ имеют разную степень сродства к воде, или разную гидрофобность, что определяет их метаболическую судьбу. Именно физико-химические свойства молекул ТГ и ФЛ определяют способ их транспортировки через гидратированную среду кровотока, а также механизм их поступления в клетки. Полиненасыщенные ЖК используются организмом главным образом для синтеза разнообразных низкомолекулярных медиаторов иммунной системы, а также в качестве вторичных мессенджеров для трансмембранной передачи сигналов. Полиненасыщенные ЖК не входят в пул свободных ЖК крови. Они поступают в клетки в результате пассивного переноса ФЛ с ЛПВП на плазматическую мембрану, либо активного рецепторзависимого эндоцитоза липопротеидов, содержащих ЭХ. ЭХ содержатся в ЛПВП и в липопротеидах низкой плотности (ЛПНП). Химическое наименование холестерина – холестерол. Холестерол представляет собой одноатомный спирт. Его особенности зафиксированы в его названии: «холе» означает «желчь» (место первого обнаружения холестерола), «стер» указывает на его принадлежность к химической группе стероидных соединений, а «ол» - на принадлежность к группе спиртов. Свободный холестерин (или холестерол) является компонентом плазматических мембран, из него синтезируются стероидные гормоны и желчные кислоты. На частицах ЛПВП происходит ферментативный синтез ЭХ из ненасыщенной ЖК (линолевой и арахидоновой) ФХ и свободного холестерина. Именно в форме ЭХ полиненасыщенные ЖК поступают в макрофаги, где из них синтезируются медиаторы иммунной системы тромбоксаны, простациклины и простагландины. Насыщенные ЖК переносятся к клеткам в комплексе с альбумином. При связывании в кровотоке со свободными ЖК альбумин проявляет наибольшую афинность к олеиновой кислоте. Комплекс альбумин-олеиновая кислота является индуктором секреции ТГ в кровь гепатоцитами в физиологических условиях. Комплекс альбумин-пальмитиновая кислота индуцирует секрецию инсулина β-клетками панкреатической железы. Пальмитиновая и олеиновая кислоты выступают как два фактора-антагониста при индукции апоптоза: олеиновая кислота нейтрализует очень сильный апоптотический эффект пальмитиновой кислоты, оказываемый ею, в частности, на кардиомиоциты, вентрикулярные миоциты, ганглиозные и опухолевые клетки. Соотношение пальмитиновая кислота/олеиновая кислота в общем пуле ЖК кровотока имеет важное физиологическое значение. Таким образом, пул свободных ЖК крови образован в основном пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой и арахидоновой (С20:4) кислотами Источником олеиновой кислоты в крови является жировая ткань. Высвобождение ЖК из жировой ткани регулируется двумя гормонами – инсулином и гормоном роста. Оба гормона регулируют активность гормон-чувствительной липазы (ГЧЛ), фермента, специфичного для жировой ткани. Инсулин ингибирует ГЧЛ, что интенсифицирует липогенез, а гормон роста, напротив, активирует ГЧЛ и гидролиз аккумулированных ТГ. Насыщенные ЖК – это гидрофобные липофильные соединения. Альбумин используется только для их транспортировки через водную среду кровотока. Они свободно преодолевают мембранный барьер, а в цитоплазме соединяются с белком, который транспортирует их внутри клетки. Поступление насыщенных ЖК в клетку отчасти регулируется рецепторами, например неспецифическим рецептором CD36. принадлежащим семейству рецепторов-«мусорщиков». Жировая ткань секретирует множество факторов, в числе которых гормон лептин. Лептин способствует утилизации ЖК в клетках, активируя фермент пальмитоил-карнитин-ацил-трансферазу-1. Этот фермент связывает пальмитиновую кислоту с карнитином, который протаскивает ее через двойную мембрану митохондрий. Активность фермента является фактором, регулирующим уровень β-окисления ЖК в клетках. Инсулин и лептин – два фактора, которые контролируют долгосрочное расходование энергии в организме. Уровень инсулина пропорционален содержанию жира в теле. Секреция инсулина активируется глюкозой и насыщенными ЖК, а ингибируется лептином. Несмотря на то, что перенос ЖК в клетки не регулируется строго, их распределение в организме контролируется уровнем и составом пула свободных ЖК в крови. Управление пулом ЖК является составной частью механизма, обеспечивающего поддержание тканевого энергетического баланса, а также равновесия между пролиферацией и апоптозом. Высокий уровень свободных ЖК в крови является этиологическим фактором развития резистентности к инсулину и ряда патологий, характерных для старшего возраста. ^ Пищевые ТГ не растворимы в воде и они не проникают сквозь плазматическую мембрану энтероцитов. Однако энтероциты захватывают из просвета кишечника частицы эмульгированных ТГ. Экзогенные ТГ эмульгируются желчью. Желчь состоит из желчных кислот, фосфолипидов и свободного холестерина. Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина, поступающего в этот орган в составе ЛПНП и ЛПВП. Считается, что весь поступивший в печень холестерин сначала образует общий пул, из которого он затем распределяется на синтез желчных кислот, в желчь и на формирование ЛПОНП. Однако большая часть свободного холестерина желчи происходит из холестерина ЛПВП. В кишечнике происходит реабсорбция свободного холестерина с участием мембранных белков семейства АВС (рис. 3). Этот холестерин затем секретируются в кровь в составе ХМ и частично в составе ЛПВП. ЛПВП, образующиеся на мембране энтероцитов, утрачивают способность сорбировать мембранный холестерин других клеток. Эту активность проявляют ЛПВП, образовавшиеся непосредственно в кровотоке при соединении свободно циркулирующего апо А1 и ФЛ мицелл, которые секретируются энтероцитами при достаточном количестве полиненасыщенных ЖК в пище. Энтероциты – не единственный источник ФЛ крови. В результате гидролиза ТГ, размер частиц ХМ и ЛПОНП уменьшается и образуется избыточная поверхность, которая служит «сырьем» для формирования ЛПВП. Белок АВСА1 в больших количествах содержится в мембране макрофагов. Эти клетки являются основным поставщиком свободного холестерина для частиц ЛПВП. Холестерин экспонируется на мембране макрофагов после гидролиза внутриклеточных запасов ЭХ. ЭХ и ФЛ – основные поставщики клеткам полиненасыщенных ЖК. ФЛ пассивно встраиваются в липидный бислой плазматической мембраны, тогда как для переноса ЭХ необходима транспортная система, включающая белки-переносчики и клеточные рецепторы, т.е. в организме существует активный направленный транспорт ЭХ (рис.3).  Рис. 3. Распределение в организме холестерина Частицы ЛПВП - основная транспортная форма свободного холестерина в крови. При его участии в ЛПВП происходит синтез ЭХ. ЭХ образуются, когда фермент лецитин-холестерин-ацил-трансфераза переносит одну полиненасыщенную жирную кислоту от ФХ на свободный холестерин. С помощью эфиры-холестерина-переносящего белка ЭХ перемещаются от ЛПВП к липопротеидам промежуточной плотности (ЛППП). ЛППП – это фактически ремнантные ЛПОНП, в которых практически завершился гидролиз ТГ. Структурный белок ЛПОНП, апо В-100, способен связывать как ТГ, так и ЭХ. Поэтому место, «освобожденное» после гидролиза ТГ, заполняется ЭХ, синтезированными в ЛПВП. При полном завершении гидролиза ТГ и насыщении ЭХ частицы ЛППП изменяют свой размер и плотность и превращаются в частицы ЛПНП. Апобелок Е связывается с ЛППП и с ЛПНП и способствует их удалению из кровотока в печень. Для усиления потока ЛПНП в печень существует особый рецептор LDLr, имеющий высокую степень специфичности. LDLr расположен в плазматической мембране гепатоцитов, он распознает внеклеточный ЛПНП и переносит его внутрь клетки. При этом происходит деградация апобелка В-100 в лизосомах, а ЭХ гидролизуются с высвобождением свободного холестерина: ЭХ в печени не накапливаются. Активность LDLr регулируется эстрадиолом. Однако для ЛПНП существует и другой транспортный путь – в макрофаги. В макрофаги ЛПНП поступают через рецептор-«мусорщик» CD36. Чтобы стать узнаваемыми этим рецептором ЛПНП подвергаются модификации. Основной способ модификации ЛПНП – окисление полиненасыщенных ЖК, содержащихся в ЭХ и в ФЛ частиц липопротеидов. Для этого в крови существует специальная оксидантная система. Ее компонентами являются оксид азота, фермент параоксоназа, витамин Е, α-токоферол и др. Таким образом, ЛПНП поставляют в печень холестерин, а в макрофаги –полиненасыщенные ЖК. Частицы ЛПВП переносят одновременно и ЭХ, и ФЛ. ЛПВП связываются со специфическим рецептором SRB1. Этот рецептор экспрессируется в основном в гепатоцитах и в клетках стероидогенных тканей. SRB1 относится к тому же семейству рецепторов-«мусорщиков», что и CD36, но распознает только модифицированные ЛПВП. Модификация ЛПВП также осуществляется посредством окисления. После связывания с SRB1 ЛПВП отдают клетке ЭХ, но при этом сами частицы не интернализируются в клетку, т.е. деградации белка А-1 не происходит. Напротив, отдав свои ЭХ, ЛПВП вновь возвращаются в кровоток и по-прежнему осуществляют свои функции: сорбируют мембранный свободный холестерин и синтезируют ЭХ. Рецептор ЛПВП, находящийся в печени и в стероидогеных тканях, обеспечивает поступление в клетки этих тканей того холестерина, который был получен после гидролиза ЭХ в макрофагах, т.е. холестерина, принесенного в макрофаги ЛПНП. Из этого холестерина синтезируются желчные кислоты и стероидные гормоны. SRB1 в печени также регулируется эстрогенами. Таким образом, в кровотоке транспорт холестерина распределяется на три основные потока. ^ : ЭХ синтезируются в ЛПВП и частично переносятся на ЛПНП. ЛПНП и ЛПВП транспортируют ЭХ в печень, где из холестерина эфиров синтезируются желчные кислоты, а ненасыщенные ЖК преобразуются в насыщенные и используются для синтеза ТГ. В гепатоцитах ЛПНП взаимодействует со специфическим рецептором LDLr, а ЛПВП – со специфическим рецептором SRB1. Свободный холестерин, содержащийся в ЛПВП, поступает в желчь непосредственно. Именно этот холестерин затем реабсорбируется из кишечника в кровь. Второй поток: ЛПНП переносят ЭХ в макрофаги, где из полиненасыщенных ЖК синтезируются медиаторы иммунной системы, а освободившийся холестерин экспонируется на клеточной мембране и затем захватывается частицами ЛПВП. В макрофагах ЛПНП взаимодействуют с неспецифическим рецептором CD36, поэтому поступление ЭХ в макрофаги регулируется слабо. ЛПВП с макрофагами не взаимодействует. Третий поток: ЛПВП переносят ЭХ к неплацентарным стероидогенным тканям, где из холестерина синтезируются половые гормоны, а ненасыщенные ЖК метаболизируют. Интенсивность потоков ЭХ в печень и в стероидогенные ткани регулируется эстрогенами. Если в крови мало частиц ЛПВП или они не могут в силу каких-либо причин осуществлять функцию сорбентов холестерина, а также если нарушены транспортные потоки ЭХ, например, снижается поток ЭХ в стероидогенные ткани, то ЭХ в больших количествах начинают аккумулироваться в цитоплазме макрофагов. Процесс аккумулирования ЭХ в макрофагах предусмотрен природой, недаром в этих клетках присутствует фермент стеароил-СоА-десатураза, а макрофаги функционально похожи на адипоциты. При строгом соблюдении баланса всех трех потоков процесс аккумуляции ЭХ в макрофагах не выходит за физиологические рамки. CD36 и SRB1 принадлежат большому семейству рецепторов-«мусорщиков» CD36 класса В. Эти рецепторы получили свое название из-за способности связываться с различными химически измененными частицами и молекулами, в частности с ацетилированными и окисленными ЛПНП и ЛПВП. Рецепторы семейства CD 36 связывают также тромбоспонин-1, ЖК, апоптотические клетки. Рецептор СD36 располагается на поверхности макрофагов и захватывает целостные частицы модифицированных ЛПНП. В клетке ЭХ гидролизуются ферментом кислой гидролазой эфиров холестерина с высвобождением свободного холестерина и ЖК. При низком уровне ЛПВП холестерин не выводится из клетки, ЭХ не гидролизуются и аккумулируются в цитоплазме макрофагов. Количество ЭХ, поступающих в макрофаг, не только от выведения свободного холестерина, но и от потока ЭХ в клетку, т.е. от уровня модифицированных ЛПНП в кровотоке. При аккумуляции ЭХ вместо их гидролиза происходит замена полиненасыщенной ЖК на олеиновую кислоту. Именно олеаты холестерина депонируются внутри клетки. Липидные бляшки в стенке сосудов содержат в основном олеаты холестерина. Рецептор CD36 локализуется в тех участках мембраны, где липидный бислой уплотнен насыщенными ЖК и холестерином. Он слабо реагирует на изменение липидного состава мембраны. Напротив, функция АВСА1 зависит от вязкостных свойств мембраны. При большой концентрации в экстрацеллюлярном пространстве олеиновой кислоты, повышающей вязкость мембраны, АВСА1 выходит из мембраны внутрь клетки, где происходит его деградация в лизосомах: состав ЖК крови регулирует процесс накопления ЭХ в макрофагах. С возрастом в макрофагах накапливается больше ЭХ, усиливается экспрессия генов, специфичных для адипоцитов. Накопление ЭХ не только в макрофагах, но, по-видимому, и в других клетках является одной из причин развития возрастного атеросклероза. ЭХ, проникающие в клетку через SRB1, гидролизуются нейтральной гидролазой. Как видно, гидролиз ЭХ в макрофагах, стероидогенных тканях и в печени контролируется по-разному. В большом количестве SRB1 обнаруживается в тканях, ответственных за размножение и развитие. Его экспрессия регулируется эстрогенами, витамином Е, полиненасыщенными ЖК и оксихолестерином. Он играет решающую роль в метаболизме холестерина, а также в поддержании уровня ЛПВП в плазме. SRB1 обнаружен и в кишечнике, здесь его экспрессия зависит от уровня абсорбции холестерина. Интенсивность потоков холестерина в печень и в стеоридогенные ткани регулируется женскими половыми гормонами. Эстрадиол способен блокировать LDLr и SRB1 в печени и повышать его экспрессию в яичниках. Кроме того, большую роль в распределении холестерина по тканям имеет окислительная модификация липопротеидов. При дефиците витамина Е значительно возрастает активность SRB1 в печени. Интересно, что SRB1 производит селекцию ЛПВП в печени: окисленные ЛПВП поступают в Купферовские клетки, неокисленные – в клетки паренхимы. В липопротеидах крови окислению подвергаются не только ЭХ и ФЛ, но холестерин. В печени оксихолестерол через ядерный Х рецептор печени (LXR) оказывает влияние на транскрипцию генов, ответственных за метаболизм холестерина и ЖК. При дефиците SRB1 на 40% снижается содержание свободного холестерина в желчи и увеличиваются размеры атеросклеротических бляшек, так как поток ЭХ перенаправляется в макрофаги. От экспрессии SRB1 зависит уровень ЛПВП в крови. Снижение с возрастом экспрессии SRB1 влечет за собой снижение уровня ЛПВП. Эти изменения можно рассматривать в качестве основных этиологических факторов таких патологий, как холестерозы желчного пузыря и возрастной атеросклероз, которые развиваются вслед за снижением репродуктивной функции. ^ Общесистемные потоки глюкозы, ЖК и холестерина регулируются гормонами, рецепторами, а также различными ядерными факторами транскрипции, которые экспрессируются главным образом в жировой ткани и в печени. Печень является основным депо глюкозы и продуцентом ТГ. Жировая ткань является основным депо ТГ и продуцентом свободных насыщенных ЖК. Печень и жировая ткань создают и поддерживают общий пул эндогенных свободных ЖК в крови. Одно из слагаемых этого пула - экзогенные насыщенные ЖК, которые секретируются в кровь энтероцитами в составе ХМ. Из этого пула формируются три потока насыщенных ЖК. Один поток направляется в печень для синтеза ТГ. Второй поток идет в жировую ткань, где ЖК депонируются. Третий поток обеспечивает органы и ткани, в которых ЖК утилизируются только как энергетические субстраты. Движение ЖК регулируется токами крови по тем или иным сосудам, а его интенсивность – различными факторами. Разные отделы жировой ткани секретируют ЖК в разные сосудистые русла. Так, ЖК, продуцируемые висцеральной жировой тканью, поступают в сосуды, омывающие печень, а ЖК из подкожной жировой ткани – в сосуды, питающие мышцы и другие ткани. На потребление ЖК в качестве энергетического субстрата влияет уровень гормона лептина, секретируемого жировой тканью, а на продукцию ТГ печенью – содержание в крови комплексов альбумин-олеиновая кислота. Таким образом жировая ткань «управляет» распределением насыщенных ЖК в организме. В самой жировой ткани липогенез и липолиз находится под контролем различных гормонов: инсулина, гормона роста, катехоламинов и др. Долгое время жировая ткань рассматривалась как пассивное депо насыщенных ЖК. Однако к настоящему моменту она получила статус эндокринного органа. Жировая ткань вырабатывает факторы, регулирующие прием пищи и поддерживающие гомеостаз энергии. К факторам, секретируемым жировой тканью, относятся лептин, адипсин, белок, стимулирующий ацилирование, ангиотензин II, простагландины, адипонектин, резистин, фактор некроза опухолей (TNF-α), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, остеонектин, рецепторы семейства PPAR, ангиопоэтин, фактор, вызывающий чувство голода, интерлейкин-6. Большую роль в метаболизме жиров и углеводов играет абдоминальная жировая ткань. Она имеет несколько анатомически четко выраженных депо: подкожную жировую клетчатку, разделенную на внешнюю и внутреннюю области, и интраабдоминальную жировую ткань, которая подразделяется на интраперитонеальную и ретроперитонеальную. Интраперитонеальная жировая ткань известна также под названием «белая висцеральная жировая ткань». Несмотря на то, что в абсолютном выражении каждое из этих депо у полных людей имеет большую массу, чем у худых, относительное количество абдоминального жира у тех и у других одинаково. Например, у здоровых людей висцеральный жир составляет всего 10% от общей массы жировой ткани. Белая висцеральная жировая ткань имеет решающее значение в создании пула свободных ЖК в крови и, следовательно, в поддержании стабильного уровня потребления энергии в организме. Величина пула свободных ЖК возрастает при увеличении массы абдоминального жира. Повышение удельного веса висцеральной жировой ткани и уровня свободных ЖК в крови является причиной целого комплекса метаболических расстройств, влекущих за собой развитие ряда патологических осложнений. Выраженное соответствие между массой абдоминальной жировой ткани и метаболическими расстройствами позволило ввести такой параметр, как объем талии (ОТ). Экспертами принято, что мужчины с ОТ выше 102 см и женщины с ОТ выше 88 см составляют группу риска метаболических заболеваний. Жировая ткань участвует также в регуляции потоков глюкозы. Поглощение глюкозы клетками скелетной мышцы и секреция глюкозы печенью обратно коррелируют с массой подкожного и висцерального жира и с величиной пула свободных ЖК. Интенсивность продукции свободных ЖК подкожной и висцеральной жировой тканью имеет важное значение в развитии резистентности к инсулину в печени и в скелетной мышце. Лептин – основной фактор, который секретирует жировая ткань. Фактически, лептин – это гормон жировой ткани, который «докладывает» другим органам и тканям, включая и центральную нервную систему, о состоянии энергетических резервов организма. Секреция лептина модулируется уровнем инсулина и глюкозы в крови через факторы транскрипции семейства Sp1, которые контролируют гены, кодирующие лептин и синтазу ЖК. Усиление притока глюкозы в жировую ткань и ее окисление в митохондриях адипоцитов увеличивает секрецию лептина. Лептин активирует симпатическую нервную систему. Люди, у которых лептин отсутствует, испытывают постоянное чувство голода и страдают ожирением. У женщин содержание лептина в крови в 3-4 раза выше, чем у мужчин. Уровень лептина в крови повышается ночью. Дефицит лептина или резистентность к нему ассоциированы с аккумуляцией жира в нежировых тканях. Когда жировая ткань утрачивает свои функции, она вырабатывает мало этого гормона. Только в жировой ткани экспрессируются такие ядерные факторы транскрипции семейства PPАR, как PPАR-γ и PPАR-δ. Эти факторы имеют свойство рецептора и объединяются в одну группу с ретиноидным, тироидным и стероидным рецепторами. Они активизируются на терминальной стадии дифференциации адипоцитов, когда клетка начинает активно аккумулировать ТГ, поэтому по этим факторам можно распознать фенотип жировой клетки. PPАR-γ и PPАR-δ вовлечены в синтез ТГ и липолиз. При экспрессии этих факторов повышается транспорт глюкозы в жировую ткань, возрастает число IR, повышается чувствительность к инсулину. В свою очередь инсулин и инсулиноподобный фактор роста -1 стимулируют адипогенез. Набор факторов, секретируемых жировой тканью, позволяет сделать вывод, что белая жировая ткань играет ключевую роль в регуляции энергетического гомеостаза в физиологических и патологических ситуациях. Адипоциты модулируют метаболические процессы, иммунный ответ, репродукцию и гематопоэз. ^ Особого внимания заслуживают процессы, происходящие в печени, куда направляются потоки глюкозы, экзогенных короткоцепочечных ЖК, эндогенных ЖК, синтезированных в жировой ткани, свободного холестерина и ЭХ, оксихолестерина. В свою очередь печень секретирует ТГ, свободный холестерин и ЭХ, связанные апобелком В-100 в ЛПОНП, глюкозу и желчь. В печени формируются основные запасы глюкозы в виде гликогена. Потоки глюкозы, ЖК и ХС в печени тесно связываются в один метаболический узел. Балансовые отношения потоков регулируются на уровне клеточных и ядерных мембранных рецепторов и факторов транскрипционных, которые управляют экспрессией основных генов, контролирующих метаболизм этих субстратов. Поступление глюкозы в печень регулируется инсулином, который взаимодействует с IR. Внутрь клетки глюкоза транспортируется переносчиком Glut 2. Посредством Glut 2 достигается быстрое равновесие между вне- и внутриклеточной концентрациями глюкозы. Для того чтобы запустить регуляторный механизм достаточно присоединения к глюкозе фосфатной группы и превращения ее в глюкозо-6–фосфат. Превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат индуцируется инсулином. В печени глюкозо-6-фосфат используется в гликолизе, в пентозофосфатном шунте, в синтезе гликогена, в синтезе гексозамина. В мышцах и жировой ткани синтез гексозамина – это тот путь, посредством которого глюкоза влияет на экспрессию генов. Через инсулин глюкоза влияет также на регуляцию обмена липидов и транспорт холестерина в печени. В гепатоцитах синтез ЖК, ТГ и транспорт холестерина регулируются через белок- связывающий элемент, чувствительный к стеролу (SREBP-1c). Этот белок является основным активатором транскрипции генов, функция которого контролируется инсулином. Таким образом, основное действие инсулина направлено не столько на захват глюкозы и поддержание ее уровня в крови, сколько на синтез из глюкозы ЖК, ТГ и гликогена, т.е. и на регуляцию потребления энергетических субстратов, и на их депонирование. В контроле путей транспорта ЖК и холестерина на уровне генной транскрипции также принимают участие факторы семейства PPАR. В печени экспрессируется преимущественно PPАR-α. Здесь он контролирует различные гены, связанные с метаболизмом ЖК, ТГ и ХС. Доказано свойство рыбьего жира уменьшать продукцию ТГ печенью. Это обусловлено действием полиненасыщенных ЖК на PPRA-α. Он активируется при связывании с окисленными метаболитами кислот 20:5 и 22:6 (эти кислоты содержатся в рыбьем жире). Продукты окисления этих кислот в пероксисомах и есть те самые продукты ПОЛ, или свободные радикалы. Свободные радикалы, как видно, необходимы для регуляции распределения эндогенных ЖК в организме. Рецепторы семейства PPAR экспрессируются в основном в печени и в жировой ткани, в меньшей степени в других органах. Их экспрессия в других органах возрастает, когда наблюдается накопление в них ТГ, т.е. когда происходит жировое перерождение ткани. PPAR-α действует в синергизме с LXR. LXR – это ядерный рецептор, который контролирует липидный гомеостаз у позвоночных. PPAR-α и LXR – наиболее изученные ядерные рецепторы гепатоцитов. Эндогенные активаторы LXR – оксистеролы (оксихолестерол) и интермедиаты путей биосинтеза холестерина. Рецепторы этого семейства регулируют экспрессию множества генов, вовлеченных в процессы секреции, транспорта и экскреции холестерина. Кроме того, они участвуют в общем контроле синтеза ТГ и гомеостаза ЖК. Основной ген, контролируемый LXR, – это ген, кодирующий SREBP-1с. SREBP-1с, в свою очередь, контролирует гены, кодирующие ферменты биосинтеза холестерина и ферменты липогенеза: ацетил-СоА карбоксилазу, синтазу ЖК, ацетил-СоА синтетазу, глицерол-3-фосфат ацил-трансферазу, он активирует стеароил-СоА-десатуразу-1, тот самый фермент, который катализирует превращение стеариновой кислоты в олеиновую в макрофагах и адипоцитах. ^ Метаболические пути глюкозы, ЖК и холестерина тесно переплетены, поэтому в регуляции их транспорта, потребления, депонирования и синтеза участвуют фактически одни и те же гормоны и факторы. Однако и сами эти соединения являются активными регуляторами экспрессии генов. В настоящее время приходит понимание того, что уровень и состав ЖК крови имеет определяющее значение для роста и развития, для поддержания энергетического гомеостаза и для процесса старения. ЖК, входящие в состав ФЛ, являются компонентами клеточных мембран и участвуют в регуляции активности мембраносвязанных белков и в передаче сигналов внутрь клетки и внутрь клеточного ядра. Полиненасыщенные ЖК и продукты их окисления, например, служат лигандами ядерных рецепторов PPAR и LXR. Насыщенные ЖК, взаимодействуя с β-клетками панкреатической железы, усиливают секрецию инсулина. Вместе с тем, насыщенные ЖК, главным образом пальмитиновая кислота, являются активными индукторами апоптоза. Такое действие пальмитиновой кислоты нейтрализуется олеиновой кислотой. Жировая ткань в большом количестве содержит и секретирует олеиновую кислоту. Свойство олеиновой кислоты делать липидные кристаллы более «жидкими» используется при аккумуляции ЭХ в макрофагах и ТГ в жировой ткани при изменении вязкости плазматической мембраны – фактора, влияющего на активность многих мембраносвязанных белков и рецепторов. ЖК легко проникают через плазматическую мембрану. Но для их транспорта через двойную мембрану митохондрий необходим специальный белок карнитин. Активность этого белка регулируется лептином, который секретируется жировой тканью, т.е. жировая ткань управляет β-окислением ЖК. При резистентности к лептину ЖК подвергаются внемитохондриальному окислению, в частности в пероксисомах. Это приводит к образованию продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), или свободных радикалов. Накопление ПОЛ в клетках не связано с разрушением целостности митохондрий, а является следствием внутриклеточной аккумуляции ТГ. Свободные ЖК являются активными детергентами, поэтому они переносятся в кровотоке в связанной форме с альбумином. Наибольшую аффинность альбумин проявляет к олеиновой кислоте. Комплекс альбумин-олеиновая кислота индуцирует образование ТГ в печени и их секрецию в кровоток, т. е. олеиновая кислота участвует в контроле уровня свободных ЖК крови. Уровень свободных ЖК крови контролируется также активностью липолитических ферментов крови (ЛПЛ и печеночная липаза) и печени (ГЧЛ), инсулином, гормоном роста и лептином. В последнее время липазы обнаружены в клетках разных тканей. Инсулин и гормон роста образуют пару факторов-антагонистов. В жировой ткани инсулин контролирует синтез гликогена и липогенез, т.е. депонирование энергии, а под контролем гормона роста находится липолиз ТГ и высвобождение депонированных ЖК в кровь, т.е. расходование энергии. В то же время от инсулина зависит секреция лептина, который индуцирует поглощение ЖК клетками и их сжигание в митохондриях. Энергия ЖК необходима для роста и развития, т.е. для пролиферации клеток. В то же время при избытке насыщенных ЖК в крови усиливается апоптоз. Холестерин, из которого синтезируются желчные кислоты, способствует поступлению в организм экзогенных ЖК. Транспорт холестерина организуется так, чтобы совместить приток энергии и выполнение репродуктивной функции. Угасание репродуктивной функции влечет за собой нарушение в распределении ЖК. Уровень свободных ЖК в кровотоке имеет большое физиологическое значение: его повышение приводит к накапливанию ЖК в нежировых тканях, к резистентности к инсулину и к лептину, что в патологических условиях приводит к гибели организма, а в физиологических условиях является основной причиной старения. Так как метаболизм ЖК тесно связан с метаболизмом холестерина и глюкозы, именно в возрастных изменениях распределения ЖК предполагается найти причины системных метаболических нарушений, лежащих в основе таких патологии, как резистентность к инсулину, гипергликемия, диабет 2 типа, гипертония и атеросклероз, т.е. заболеваний, которые в наибольшей степени присущи людям пожилого и старческого возраста. ^ В течение всего онтогенеза в теле происходит непрерывное накопление жира, он постепенно «вытесняет» в организме воду. Жир откладывается в организме во все возрастающих количествах, начиная с раннего онтогенеза, что свидетельствует о степени эффективности использования энергии, поступающей в организм – эта энергия расходуется не полностью. ^ В общих чертах основные этапы онтогенеза имеют следующие характеристики. В младенчестве источниками энергии для человека служат сахара (лактоза, глюкоза) и короткоцепочечные ЖК (молочный жир), из которых в организме синтезируются эндогенные ЖК. Молоко представляет собой жировую эмульсию, поэтому для всасывания жира в кишечнике не требуется большого количества желчи. Ребенок переходит к потреблению экзогенных пальмитиновой и стеариновой кислот, когда механизм синтеза желчи полностью сформирован. Синтез желчи предполагает образование путей распределения в организме холестерина. Приток экзогенного жира обеспечивает организм дополнительной энергией, необходимой главным образом для выполнения функции размножения. Через SRB1 холестерин ЛПВП поступает в печень для синтеза желчных кислот и в стероидогенные ткани для синтеза половых гормонов – так создаются условия для репродукции. Основную массу холестерина переносят в печень ЛПНП, а ЛПВП являются только дополнительным источником. Это дополнение необходимо для усиления притока экзогенного жира. Поступление холестерина в печень регулируется эстрогенами, что свидетельствует о необходимости дополнительных поставок энергии в женский организм. У мужчин поток холестерина в печень отчасти регулируется тем, что избыток образовавшихся ЛПНП «сбрасывается» в макрофаги-«мусорщики». Разная интенсивность потоков холестерина в печень у мужчин и женщин объясняет, по-видимому, более высокую частоту встречаемости в среднем возрасте холестерозов желчного пузыря у женщин и холестерозов артериальной стенки, вызванных избыточными отложениями ЭХ в макрофагах-«мусорщиках», у мужчин. Появление в среднем возрасте таких патологий свидетельствует о клиническом проявлении возрастных нарушений энергетического обмена, вызванных постепенным накоплением в организме неиспользованных ЖК. В этом возрасте нарушения в большей степени выражены в распределении холестерина. В кровотоке увеличивается содержание ХС-ЛПНП, которые модифицируются системой окисления и активно захватываются макрофагами-«мусорщиками». В этом возрасте трудно отделить генетическую предрасположенность к атеросклерозу от возрастных нарушений энергетического обмена. Нельзя исключить, что возрастное угасание репродуктивной функции приводит к снижению интенсивности поступления холестерина в стероидогенные ткани и усилению его потока в макрофаги и в печень, что превышает физиологическую норму. Организм адаптируется к новому состоянию, снижая продукцию апобелка А-1, образование ЛПВП и синтез ЭХ. Летальные исходы, вызванные атеросклерозом в среднем возрасте, являются следствием дезадаптации. К концу репродуктивного периода размер жирового депо достигает максимальной величины, а затем масса жировой ткани начинает снижаться. После 75 лет этот процесс интенсифицируется. Снижение количества жира в физиологических депо сопровождается его накоплением в нежировых тканях – в костном мозге, тимусе, печени, мышцах и др., происходит жировое перерождение мезенхимальных клеток. Поэтому общий объем жира в организме либо не изменяется, либо даже возрастает. Несмотря на потерю массы жировой ткани в пострепродуктивном возрасте, количество вновь образованных клеток в этой ткани не изменяется. Дифференциация клеток завершается, когда они теряют способность к репликации и приобретают функцию запасать и мобилизовать жир, отвечать на воздействие инсулина, катехоламинов и других гормонов, секретировать различные специфические факторы. Преадипоциты присутствуют в жировой ткани на протяжении всей жизни человека, т.е. она не утрачивает способности к обновлению клеток и при старении организма. Снижающийся с возрастом размер жирового депо обусловлен не потерей клеток, а уменьшением размера адипоцита и снижением его способности аккумулировать ТГ. Факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию генов, отвечающих за аккумулирование ТГ, одновременно контролируют процесс превращения преадипоцитов в зрелую клетку, но преадипоциты стареющего организма не имеют полного набора этих факторов. Дифференциация преадипоцитов в адипоциты в стареющем организме останавливается на определенном этапе. Дифференциация преадипоцитов стимулируется глюкокортикоидами, инсулином, другими гормонами, паракринными и аутокринными факторами. Механизм сигнальной трансдукции запускает экспрессию генов, ответственных за формирование фенотипа зрелого адипоцита. Во время дифференциации происходит экспрессия ядерного рецептора PPAR-γ. Этот рецептор необходим для поддержания фенотипа жировой клетки и сохранения ее чувствительности к инсулину. В отсутствие этого и других факторов нарушается толерантность к глюкозе. Недостаточная дифференциация преадипоцитов является частью механизма адаптации, препятствующему дальнейшей аккумуляции ТГ в адипоцитах. Механизм адаптации включает развитие резистентности к инсулину в жировой ткани, что способствует «сбросу» излишнего жира, так как инсулин более не ингибирует ГЧЛ и ничто не мешает протеканию липолиза. ЖК из жировой ткани начинают непрерывно поступать в кровь, вследствие чего запасы жира в жировом депо уменьшаются. В нормальных условиях сброс лишних ТГ приводит к восстановлению функции IR. Иначе обстоит дело при старении: чувствительность IR не восстанавливается и потеря веса жировой ткани идет неуклонно. ЖК, высвобождающиеся из жировой ткани, начинают накапливаться в мезенхимальных клетках. Увеличение накопления ТГ в нежировых тканях способствует повышению в этих клетках активности факторов транскрипции, определяющих фенотип адипоцита. Возрастная дисдифференциация мезенхимальных клеток способствует превращению их в дипоцитоподобные клетки. Но при этом специфическая функция клеток сохраняется. Основной причиной постепенного разрастания жировой ткани в процессе онтогенеза является нарушение в распределении ЖК, вызванное резистентностью к лептину. Лептин – продукт нормально функционирующей жировой ткани. Он активирует АМФ-активируемую протеин-киназу, которая стимулирует β-окисление ЖК в митохондриях всех клеток. При резистентности к лептину клетка перестает утилизировать ЖК. Образуется «избыток» этого энергетического субстрата, уровень свободных ЖК в крови возрастает. Ответной реакцией на увеличение уровня свободных ЖК крови является прекращение липолиза в жировой ткани, а ТГ начинают аккумулироваться в адипоцитах в возрастающих количествах. Разрастание жировой ткани приводит к резистентности к инсулину, активации ГЧЛ и к непрерывному потоку высвобождающихся ЖК в кровь. Уровень свободных ЖК в крови вновь нарастает, но теперь они накапливаются в нежировых тканях. В пострепродуктивном возрасте более быстрыми темпами происходит потеря жира из подкожной жировой клетчатки, т.е. из жирового депо, снабжающего энергетическим субстратом скелетную мышцу. Соотношение висцеральная/подкожная жировая ткань с возрастом изменяется в пользу интраперитонеального жира, т.е. доминирующим становится поток ЖК в печень. Усиливается секреция гепатоцитами ТГ, содержащихся в ЛПОНП, развивается триглицеридемия. В стареющем организме складывается ситуация, характерная для переизбытка энергетического субстрата. Вследствие каких процессов образуется избыток энергетических субстратов в организме здорового человека? Неизбежный избыток энергии, образующийся вследствие ее недорасходования, первоначально накапливается в виде насыщенных ЖК в естественных «жидких» кристаллах - в липидном бислое плазматических клеток. Изменяется такое свойство плазматической мембраны, как вязкость, которое в большой степени зависит от содержания холестерина: холестерин, который делает липидный бислой более плотным. Холестерин проявляет высокое сродство к насыщенным ЖК, поэтому увеличение их доли в мембранных липидах способствует насыщению мембраны холестерином. Резистентность к лептину означает, что клетка перестает отвечать на стимуляцию внешними факторами, она теряет чувствительность к внешним раздражителям, т.е. нарушается трансмембранная передача сигналов. Влияние физико-химических свойств плазматической мембраны на чувствительность клетки к инсулину и лептину еще только изучается. Однако установлено, что рецептор SRB1, например, реагирует на липидный состав плазматической мембраны. В стероидогенных тканях и в печени возрастное изменение структуры мембраны снижает эффективность SRB1. Снижается продукция половых гормонов, что приводит к постепенной утрате репродуктивной функции, и усиливается поток ЭХ в макрофаги и в печень через рецептор LDLr. Выраженная на начальном этапе этого процесса половая дифференциация холестерозов исчезает по мере снижения синтеза половых гормонов. В пострепродуктивном возрасте постепенно выравнивается частота встречаемости холестерозов желчного пузыря и холестерозов стенки сосудов у мужчин и женщин. Миоциты характеризуются наименьшей чувствительностью к инсулину. Резистентность к инсулину растет одновременно с резистентностью к лептину. При сохранении функциональной целостности митохондрий β-окисление ЖК в миоцитах снижается. Снижение потребления ЖК в миоцитах и других клетках приводит к устойчивому росту уровня свободных ЖК в крови. Разрастание жировой ткани происходит вслед за утратой репродуктивной способности и достигает максимума к концу репродуктивного периода. К этому времени развивается адаптивная реакция – возникает резистентность к инсулину и начинается непрерывный липолиз в жировой ткани. Редукция подкожной жировой ткани, которая более чувствительна к действию инсулина, происходит раньше, чем снижение массы висцерального жирового депо. Чувствительность к инсулину в жировой ткани не восстанавливается из-за адаптивного нарушения дифференциации адипоцитов. В нарастающих количествах жир откладывается в нежировых тканях. Таким образом, энергия, которая ранее использовалась для воспроизводства и совершения физической работы, аккумулируется в виде насыщенных жирных кислот в мезенхимальных клетках. В этих клетках образуются скопления плотного неметаболизируемого жира, так как высокая активность фермента стеароил-десатуразы, который препятствует уплотнению скоплений ТГ, характерна только для тех клеток, которые физиологически предназначены для аккумуляции липидов – для адипоцитов и макрофагов. Насыщенными ЖК и холестерином обогащаются теперь не только плазматические мембраны, но и ткани в целом. Мезенхимальные клетки не имеют системы мобилизации жира в ответ на стимуляцию гормонами, не могут они и вывести жировые скопления в экстрацеллюлярное пространство. Чтобы как-то избавиться от лишнего груза, клетка активизирует систему внемитохондриального окисления ЖК. Но этот нефизиологический путь утилизации избыточного субстрата ведет к накоплению окисленных полупродуктов и детергентов. Над нежировыми клетками нависает угроза липотоксичности. Накопление в нежировых тканях продуктов окисления липидов (ПОЛ) послужило основанием для создания свободнорадикальной теории старения. На самом деле ПОЛ являются неизбежным следствием накопления ТГ в нежировых тканях. Их концентрация в ткани может служить показателем интенсивности процесса окисления нежелательного субстрата, или степени липотоксичности. Липотоксичность увеличивает апоптоз и способствует прогрессированию функциональной недостаточности ткани. Накопление ТГ в нежировой ткани вызывает развитие воспалительного процесса. Например, в ответ на скопления ЭХ в стенке сосудов увеличивается продукция С-реактивного белка. Чтобы избежать нежелательных последствий вынужденного внутриклеточного накопления ТГ, дифференцирующиеся клетки в этих тканях приобретают черты адипоцитов, они даже внешне похожи на адипоциты. Однако невозможность экспрессии полного комплекса необходимых факторов транскрипции при дифференциации мезенхимальной клетки делает ее фенотип адипоцитоподобным. Эти клетки отличаются маленькими размерами, сниженной чувствительностью к инсулину и повышенной секрецией цитокинов. Мезенхимальные клетки с адипоцитоподобным фенотипом продуцируют различные цитокины, которые индуцируют дисдифференциацию клеток, что увеличивает область жирового перерождения тканей. Итак, та часть поступающей в организм энергии, которая не утилизируется при пролиферации клеток (рост и развитие), при выполнении физических нагрузок, при реализации репродуктивного потенциала, расходуется на синтез эндогенных ЖК, которые в нежировых тканях образуют скопления неметаболизируемого жира, т.е. на синтез элементов липидных кристаллов. Холестерозы можно рассматривать как образования внутриклеточных и экстрацеллюлярных кристаллов свободного холестерина и ЭХ. Избыток невостребованных энергетических субстратов, нарастающий в течение всей жизни человека, приводит в позднем онтогенезе к развитию холестерозов желчного пузыря (холециститы) и стенки сосудов (возрастной атеросклероз), резистентности к инсулину, гипергликемии и инсулиннезависимому диабету 2 типа, гипертонии, нейродегенеративным заболеваниям. ^ Наиболее общим показателем изменений липидного и липопротеидного спектров крови в старшей возрастной группе является снижение содержания общих ФЛ, ХС-ЛПВП и апобелка А-1. Возрастное снижение содержание ЛПВП – следствие невостребованности холестерина как субстрата для синтеза стероидных гормонов. В результате изменяются свойства желчи, развивается холестероз желчного пузыря, нарушается всасывание экзогенных жиров. Таким способом организм ограничивает поступление энергии, которая используется для выполнения репродуктивной функции. ЛПВП являются естественными сорбентами холестерина, экспонирующегося на мембране макрофагов, и местом синтеза ЭХ. Нарушение функции ЛПВП способствует появлению в крови измененных высокоатерогенных ЛПНП и к накоплению ЭХ в макрофагах. Более того, ЛПВП как основное транспортное средство для ФЛ в крови способствуют репарации клеточных повреждений и стабильный дефицит этих липопротеидов делает необратимым процесс разрушения тканей. Глубокое снижение уровня ФЛ и количества частиц ЛПВП характерно для нейродегенеративных заболеваний в старости, в частности для болезни Альцгеймера. В старшей возрастной группе снижение ХС-ЛПВП и повышение ХС-ЛПНП происходит на фоне увеличения содержания ТГ. Дислипидемия такого типа характерна для резистентности к инсулину, наблюдаемой при метаболическом синдроме – патологическом состоянии, обусловленном избыточным поступлением в организм энергетических субстратов. Содержание ТГ, как правило, не превышает верхней границы нормы (200 мг/дл), а лишь приближается к ней. В настоящее время принято считать фактором риска метаболического синдрома содержание ТГ≥150 мг/дл. В целом для старшей возрастной группы характерен тот же комплекс патологий, который наблюдается и при метаболичесокм синдроме – это дислипидемия, резистентность к инсулину, толерантность к глюкозе, гипертензия, воспаление. Исключение составляет ожирение. Ожирение развивается как следствие накопления в жировой ткани неиспользованных энергетических субстратов. Этот избыток создается при нарушении баланса между количеством поступивших в организм с пищей глюкозы и экзогенных ЖК, и их расходованием, в том числе при β-окислении в скелетной мышце. Отношение подкожная/висцеральная жировая ткань при ожирении изменяется в пользу висцерального жира. Абдоминальное ожирение – основной риск-фактор метаболического синдрома. При старении организма постепенное доминирование висцеральной жировой ткани в общей массе жировой ткани является риск-фактором основных патологий старшего возраста. Нетрудно увидеть сходство факторов, лежащих в основе метаболического синдрома и возрастных патологий. Общим для этих двух процессов является накопление неизрасходованных энергетических субстратов. ^ Как было показано выше, метаболические пути холестерина, ЖК (в форме ТГ и свободных ЖК) и глюкозы увязаны в единую систему, объединяющую углеводный и липидный обмены в общий обмен энергетических субстратов. В настоящее время намечается переориентация внимания исследователей от отдельной патологии к системным нарушениям, в основе которых лежат однотипные метаболические изменения. Заболевания, наиболее характерные для пожилого и старческого возраста, обусловлены нарушением функционирования организма как единой системы. В связи с тем, что наблюдается много общего между факторами возрастных патологий и факторами риска метаболического синдрома, необходимо более подробно рассмотреть характерные особенности этого системного нарушения. Метаболический синдром сегодня изучается наиболее интенсивно. Он объединяет изменения в распределении глюкозы (резистентность к инсулину/гиперинсулинемия/диабет 2 типа) и липидов (дислипидемия), т.е. изменения в общей системе распределения энергетических субстратов. Этим изменениям сопутствуют такие состояния, как ожирение, гипертензия и атеросклероз. Метаболический синдром ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Основной причиной смерти при метаболическом синдроме являются сердечно-сосудистые осложнения – инфаркт, инсульт, при этом развивается атеросклеротическое повреждение сосудов различных сосудистых бассейнов. Другие факторы, наблюдаемые при синдроме, – это фибриногенемия, низкий уровень тканевого активатора плазминогена, нефропатия, микроальбуминурия и др. Нарушения углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме имеют отчетливо выраженные характеристики – это резистентность к инсулину (ранняя стадия) и гипергликемия (поздняя стадия), а также дислипидемия определенного типа. На раннем этапе чувствительность к инсулину практически полностью утрачивается в скелетной мышце, но сохраняется в жировой ткани и печени. Дислипидемия при метаболическом синдроме характеризуется следующими показателями: - возрастание уровня ТГ в плазме крови; - снижение уровня ЛПВП (преобладание фракции частиц маленького размера); - снижение содержания ЭХ в ЛПВП; - возрастание количества маленьких плотных (сильно атерогенных) ЛПНП; - возрастание содержания свободных ЖК в плазме крови. Нетрудно видеть, что для метаболического синдрома характерны те же изменения в содержании липидов и липопротеидов, что и при изменениях в распределении энергетических субстратов в стареющем организме. Считается, что возрастание содержания свободных ЖК в плазме крови является наиболее характерным показателем в диагностике ожирения, резистентности к инсулину и диабета 2 типа. Более того, в настоящее время повышенный уровень свободных ЖК в крови рассматривается как первопричина развития метаболического синдрома . Концентрация свободных ЖК в плазме отражает равновесие между их производством (липогенез, внутрисосудистый гидролиз ТГ и высвобождение ЖК из жировой ткани) и потреблением (в частности, β-окисление в скелетной и сердечной мышцах). Первично резистентность к инсулину возникает в скелетной мышце. В этой ткани начинают образовывать скопления ТГ, что совершенно не свойственно для миоцитов. Причиной накопления ТГ в скелетной мышце является из избыточный приток в миоциты насыщенных ЖК вследствие повышения уровня свободных ЖК в крови. У здоровых людей молодого и среднего возраста повышение уровня свободных ЖК происходит благодаря увеличению притока экзогенных ЖК или ЖК, синтезированных в печени при избытке пищевой глюкозы. При избыточном количестве ТГ в клетках и ЖК в эскстрацеллюлярном пространстве «выключается» работа IR. В силу своей липофильности свободные ЖК проникают в клетку пассивно, но недавно было показано, что этот процесс активизируется через рецептор CD36. В больших количествах этот рецептор обнаружен в жировой ткани, сердечной и скелетной мышцах и фактически отсутствует он в печени и почках. Дефицит CD36 ассоциирован со значительным нарушением транспорта ЖК и с развитием резистентности к инсулину. Снижение содержание CD36 в мембране может быть обусловлено изменением ее вязкостных свойств. При высокой экспрессии CD36 в мышцах снижаются объем жировой ткани, уровень ЛПОНП и свободных ЖК в крови. Подкожная жировая ткань, которая направляет ЖК к скелетной мышце, снижает секрецию ЖК, ТГ аккумулируются в адипоцитах, а жировая ткань разрастается. Это приводит к развитию резистентности к инсулину в самой жировой ткани. Секреция ЖК в кровь становится непрерывной, а повышенный уровень свободных ЖК в крови стабилизируется. Избыточные ЖК начинают накапливаться в нежировых тканях. Сохранение активности ГЧЛ и непрерывный липолиз помогают жировой ткани «избавиться» от излишнего груза, и чувствительность к инсулину в этом органе восстанавливается. Клетки висцеральной жировой ткани более чувствительны к липолитическому эффекту катехоламинов и более резистентны к действию инсулина, чем клетки подкожной жировой клетчатки. Поэтому, несмотря снижение интенсивности липогенеза в подкожной жировой ткани, висцеральная ткань продолжает использовать глюкозу для синтеза ТГ. При постепенном разрастании и доминировании висцеральной ткани основной поток ЖК устремляется в печень. Несмотря на то, что висцеральный жир составляет всего 6% от всей массы жировой ткани у женщин и 20% у мужчин, 80% всей крови печень получает из портальной вены, куда секретируются висцеральные ЖК . При метаболическом синдроме удельный вес висцеральной жировой ткани возрастает, что приводит к появлению андрогинного типа фигуры. На усиление притока ЖК печень отвечает возрастанием уровня секретируемых ТГ. Развивается триглицеридемия. Если избыток ЖК в печени достаточно велик, ТГ начинают накапливаться и в гепатоцитах. Нормализация потока ЖК в печень способствует восстановлению чувствительности IR в скелетной мышце. Однако постоянное переедание и сидячий образ жизни делают резистентность к инсулину хронической и способствуют полному развитие метаболического синдрома. Другие факторы, обусловливающие развитие метаболического синдрома помимо резистентности к инсулину, связаны с нарушением функции жировой ткани как эндокринного органа. Метаболический синдром можно рассматривать и как воспалительное состояние. Например, печенью продуцируется С-реактивный белок (СРБ), маркер системного воспаления. Отмечена положительная корреляция между степенью ожирения (индекс массы тела), уровнем СРБ и такими риск-факторами сердечно-сосудистых заболеваний, как фибриноген и ХС-ЛПВП Уровень СРБ повышается в ответ на секрецию жировой тканью интерлейкина-6. У людей, страдающих ожирением, активируется система TNF. Секреция TNF-α и интерлейкина-6 увеличивается при увеличении массы жировой ткани. Гомеостаз глюкозы и активность системы TNF модулируют секрецию лептина. Лептин индуцирует высвобождение интерлейкина-1 в ткани мозга, влияя на секрецию провоспалительных цитокинов. Воспаление играет определенную роль в патогенезе атеросклероза, который, в свою очередь, наблюдается у людей, страдающих ожирением, дислипидемиями, диабетом и резистентностью к инсулину. Медленно текущее воспаление может быть фактором развития гипертензии. Повышение систолического и диастолического кровяного давления, наполнение пульса, артериальное давление ассоциированы с уровнем интерлейкина-6. В большей степени эта корреляция выражена у женщин. У мужчин наблюдалась корреляция между уровнем интерлейкина-6 и уровнем инсулина натощак. Предполагается, что причиной гипертензии при метаболическом синдроме является дисфункция жировой ткани. Таким образом, резистентность к инсулину в жировой ткани, непрерывный липолиз и возросшая отдача ЖК жировой тканью в кровь увеличивает интенсивность их потока в нежировые ткани. Резистентность к инсулину сопровождается резистентностью к лептину. Это означает, что в клетках снижается уровень β-окисления ЖК. Итак, жировая ткань отвечает резистентностью к инсулину на избыточный приток в нее глюкозы и ЖК. Поток ЖК как бы перенаправляется в другие депо, которыми поневоле становятся нежировые ткани. Резистентность к инсулину в скелетной мышце и печени также является ответной реакцией на переизбыток энергетического субстрата. Липогенез в скелетной мышце требует активизации функций, не свойственных миоцитам. Действительно, при накоплении ТГ в скелетной мышце наблюдается экспрессия ядерных рецепторов, специфичных для адипоцитов, т.е. фактически изменяется фенотип клетки. Дисбаланс между поступлением в организм энергетических субстратов (глюкозы и насыщенных жирных кислот) и их расходованием при переедании инизких физических нагрузках приводит в итоге к отложению в нежировых тканях неметаболизируемого жира. Так же как при старении, гипертриглицеридемия при метаболическом синдроме сопровождается снижением уровня ЛПВП. При этом снижается сорбция холестерина, экспонирующегося на мембране макрофага, и синтез ЭХ, уменьшается поток холестерина в стероидогенные ткани и в печень. Развиваются холестерозы желчного пузыря и стенки сосудов. Нарушение потока холестерина в печень изменяет свойства желчи. Как и при старении организм пытается снизить поступление экзогенных насыщенных ЖК. В результате изменения вязкостных свойств базолатеральной мембраны ингибируется активность переносчиков глюкозы Glut-2 и SGLT1 (натрий-зависимый переносчик глюкозы) в кишечнике, что снижает поступление в организм глюкозы. Таким образом, общей причиной метаболического синдрома и возрастной патологии является накопление в тканях в виде ТГ неизрасходованных («избыточных») энергетических субстратов. Эксперты Международного атеросклеротического общества рекомендуют следующие показатели в качестве определения риска развития метаболического синдрома. Эти показатели определены для мужчин старше 45 лет и для женщин старше 55 лет: - абдоминальное ожирение; - содержание ТГ натощак ≥ 150 мг/дл (1,7 мМ/л); - содержание ЛПВП 40 мг/дл (1,0 мМ/л) у мужчин, 50 мг/дл (1,3 мМ/л) у женщин; - кровяное давление ≥ 130/85 мм рт.ст.; - глюкоза натощак ≥ 110 мг/дл (6,0 мМ/л). В возрастной группе старше 65 лет исключается такой показатель, как ожирение. Кроме того, необходимо учитывать, что содержание ЛПВП у мужчин и женщин в этом возрасте постепенно выравнивается (становится одинаково низким). Из этих показателей в настоящее время исключено содержание ЛПНП. Однако у многих пожилых людей наблюдается адаптация к нарушениям распределения ЖК, которая выражается в том, что уровень ТГ у них не превышает 100 мг/дл. Для этой группы характерно повышение содержания ЛПНП на фоне снижения содержания ЛПВП, т.е. доминируют нарушения распределения холестерина. Подобное распределение людей старшего возраста на две группы в соответствии с типом нарушения энергетического обмена требует дифференцированного терапевтического подхода. Рекомендуемая литература
Опубликовано в «Руководстве по геронтологии», под ред. Акад. РАМН В.Н. Шабалина, М., «Цитадель-трейд», 2005, стр. 157-170. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям