Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология icon

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология





НазваниеОглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология
АЛЛАХВЕРДИЕВ САДИ АЛЛАХВЕРДИ
Дата28.03.2013
Размер331 Kb.
ТипАвтореферат
На правах рукописи


АЛЛАХВЕРДИЕВ САДИ АЛЛАХВЕРДИ ОГЛЫ


«ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ ПОСЛЕ ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ И ГИСТЕРЭКТОМИИ»


14.00.01 – акушерство и гинекология


Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва – 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»


^ Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ю.Э. Доброхотова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.А. Озолиня

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет


доктор медицинских наук, профессор М.А. Ботвин

Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

^ Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится «16» марта 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.


Автореферат разослан « 29 » декабря 2008 г.


Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор А.З. Хашукоева

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования.

К числу серьезных и опаснейших заболеваний, которым человечество ежегодно платит дань гибелью многих и многих тысяч больных, относится тромбоэмболия легочных артерий. Ежегодно ТГВ и ТЭЛА диагностируют у 100–160 человек на 100 000 населения. Около 30% из них погибают в ближайший месяц, еще у 20% больных в течение последующих 2 лет развивается рецидив заболевания. Тромботические осложнения, особенно тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) занимают 3 место среди причин смерти, а от ТЭЛА, по статистике, гибнет 0,1% населения земного шара ежегодно. Более 25% случаев ТГВ и ТЭЛА происходит непосредственно при различных оперативных вмешательствах [В.С. Савельев, А.И. Кириенко, 2000 г.].

В последние годы отмечается неуклонный рост частоты тромботического поражения вен, что связано с общим постарением населения, увеличением распространенности онкологических заболеваний, все более частым возникновением наследственных и приобретенных нарушений системы гемостаза, неконтролируемым приемом гормональных средств и ростом травматизма [В.С. Савельев, А.И. Кириенко, 2001 г.].

Общая частота тромбоэмболических осложнений после гинекологических вмешательств такая же, как и в общей хирургии. Все гинекологические больные, особенно подвергающиеся оперативному лечению, в той или иной степени являются тромбоопасными, так как у большинства из них отмечаются гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза и могут наблюдаться нарушения венозного кровотока в нижних конечностях и малом тазу [Л.А. Озолиня, 1999 г.].

Следует признать, что тактика лечения острых венозных тромбозов еще не стандартизирована как у нас в стране, так и за рубежом. Для лечения больных применяют разнообразные хирургические вмешательства и схемы консервативного лечения. Отсутствие общепринятой системы лечеб­ных мероприятий приводит к частому развитию тромбоэмболии легочных артерий, значительному числу рецидивов тромбоза и постоянному увеличению числа больных с тяжелыми формами хронической венозной недостаточности. Стратегия профилактики венозных тромбоэмболических осложнений относится не только к хирургическим больным. Она предполагает использование комплекса мер у всех госпитальных больных, а в ряде случаев и амбулаторных. Медикаментозные профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии остаются серьезной проблемой при ведении хирургических и терапевтических больных. Затраты на профилактику ТГВ и ТЭЛА составляют 1% от всей стоимости лечения [D. Bergqvist, 1992 г.]. Своевременно проведенная антикоагулянтная профилактика, особенно с применением НМГ, у больных с умеренной и высокой степенью риска может позволить не только уменьшить число тромботических осложнений, но и являться экономически целесообразной. Исключение из практики зачастую формального подхода к методам профилактики, разработка и внедрение новых лекарственных средств, несомненно, позволит улучшить результаты [В.С. Савельев и совт. 2000 г.].

Несмотря на проводимые профилактические мероприятия с учетом групп риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде, частота венозных тромбоэмболических осложнений остается достаточно высоким. В связи с чем логичным является предположение о том, что имеются дополнительные, не учтенные критерии, играющие существенную роль в определении степени риска развития тромбоза в системе нижней полой вены. Кроме того, актуален также вопрос профилактики тромботических осложнений при проведении одного из современных методов лечения миомы матки, эмболизации маточных артерий (ЭМА).

^ Цель и задачи исследования.

Целью нашего исследования явилось снижение риска тромботических осложнений у больных миомой матки при проведении (пан)гистерэктомии и эмболизации маточных артерий за счет усовершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

Для достижения этой цели были поставлены следующие Задачи:

1. Изучить влияние ЭМА и гистерэктомии на риск развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

2. Изучить роль генетических факторов тромбофилии (мутации фактора V Leiden, протромбина G20210A, MTHFR) и гипергомоцистеинемии в развитии острого тромботического процесса у больных миомой матки.

3. Изучить факторы риска развития тромботических осложнений у больных миомой матки как до, так и в раннем послеоперационном периодах.

4. Усовершенствовать лечебно-профилактические мероприятия с целью предупреждения развития тромботических осложнений у больных миомой матки после гистерэктомии и ЭМА, в зависимости от гемостазиологических показателей и степени риска.

^ Научная новизна работы.

В настоящей работе рассмотрены пути снижения венозных тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных миомой матки за счет усовершенствования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. Впервые развернуто изучены изменения показателей гемостаза после проведения одного из современных методов лечения миомы матки, эмболизации маточных артерий (ЭМА). Описаны дополнительные факторы, играющие важную роль в распределении больных по степеням риска развития тромботических осложнений перед подготовкой пациенток к ЭМА и (пан)гистерэктомии. Представлены данные по частоте встречаемости генетических и молекулярных факторов тромбофилии и их роли в развитии острого тромботического процесса у больных миомой матки. Предложена схема профилактики тромботических осложнений у больных с миомой матки, после ЭМА и экстирпации матки в зависимости от степени риска развития данных осложнений с учетом также, 3 основных тромбофилических мутаций (мутации фактора V Leiden, мутации протромбина G20210A, и мутации MTHFR).

^ Практическая значимость работы.

Более детальное изучение анамнестических и клинических данных помогло выявить возможные дополнительные критерии, участвующие в определении степени риска развития тромбозов в системе нижней полой вены.

Включение в перечень обследования больных миомой матки, готовящихся к (пан)гистерэктомии или ЭМА развернутой гемостазиограммы, определения генетических и молекулярных факторов тромбофилии помогло своевременно относить данный контингент больных к более серьезной группе риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде, и в результате внедрения адекватных профилактических мероприятий привило к минимизации тромботических осложнений у данного контингента больных и снизила стоимость затрат.

^ Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных миомой матки и острым тромботическим процессом мутация МТГФР более чем в 1,5 раза, мутация Лейдена в 3 раза чаще встречалась, чем у пациенток без тромбозов, а также выявлялась высокая частота гипергомоцистеинемии (50%). Мутация протромбина G20210А соответствовала средним общепопуляционным показателям.

2. Наиболее значимыми дополнительными критериями, повышающими степень риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных миомой матки, являются: отягощенный семейный и личный тромботический анамнез, менометроррагии приводящие к анемии, отягощенный акушерский анамнез, наличие быстрорастущей миомы матки.

3. Профилактика тромботических осложнений с применением комплексных лечебно- профилактических мероприятий с учетом степени риска, является эффективным средством, приводящим к нормализации показателей гемостаза и снижающим риск развития этих осложнений до минимума.

^ Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического и онкогинекологического отделений Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, а так же используются для обучения студентов, врачей – интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ. Материалы диссертации доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии московского факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета с курсом ФУВ и сотрудников гинекологического объединения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 6 научных работ, отражающие её основное содержание.

^ Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения; 4-х глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы и их обсуждению; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 112 листах машинописного текста, она содержит 14 таблиц и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 233 источников, из них 109 – отечественных и 124 - иностранных авторов.

^ Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Московского факультета ГУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета с курсом ФУВ (зав. каф. профессор Ю.Э. Доброхотова) и сотрудников гинекологического объединения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова 03 июня 2008 г.

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

В рамках проводимого исследования за период 2005-2008гг, было проанализировано истории болезней 112 больных, госпитализированных в гинекологическое, онкогинекологическое и хирургические отделения ГКБ № 1 им. Пирогова Н.И.

Для проведения работы больные были разделены на 3 группы:

I группа: 52 пациенток, которым в качестве основного метода лечения миомы матки проводилась эмболизация маточных артерий.

II группа: 30 пациенток, которым в качестве основного метода лечения миомы матки проводилось оперативное вмешательство в объеме, экстирпация матки с придатками (у 12 пациенток, 40%) или без придатков (у 18 пациенток, 60%).

III группа: 30 пациенток миомой матки и острым тромботическим процессом на момент исследования, которым проводилось симультанное оперативное вмешательство [пликация нижней полой вены с (пан)гистерэктомией].

Кроме этого, проведен ретроспективный анализ 150 историй болезней больных миомой матки, оперированных в объеме (пан)гистерэктомии, получивших традиционную противотромботическую профилактику (с использованием нефракционированного гепарина). Из них у 7 пациенток выявлены тромбозы в системе нижней полой вены в течение первый 5 суток послеоперационного периода, что составило 4,67%. Также проведен ретроспективный анализ историй болезней 20 больных, перенесших ЭМА на заре освоения данной методики. Профилактика тромботических осложнений у этих больных состоял, из ранней активации и эластической компрессии нижних конечностей.

Средний возраст больных в I группе составил 45,4±2,3, во II группе 46,5±2,8, а в III 47,1±3,2. Как видно, пациентки всех групп исследования по возрастным показателям были схожи между собой.

Продолжительность выполнения эмболизации маточных артерий колебалась от 10 до 100 минут, в подавляющем большинстве случаев (81,6%) не превышала 25-30 минут, а у 55,7% пациенток занимала всего 10-15 минут. Средняя продолжительность операций у 2-й группы больных составила 72 минуты (min. 45 мин.; max. 120 мин.). В третьей группе продолжительность операций в среднем составила 118 минут (от 100 мин. до 150 мин.).

Все ЭМА проведены под местной анестезией. Во 2-й группе, как и в 3-й у 18 (60%) пациенток оперативное вмешательство проводилось под эндотрахеальным наркозом, а у 12 (40%) из них под спинальной или эпидуральной анестезией.

Продолжительность стационарного лечения 1-й группы больных в среднем составила 3,4±0,86 дня (от 1 до 10 дней), тогда как у 2-й группы 15,7±2,6 дней (от 9 до 22 дней), а у 3-й группы 22,5±3,7 дней (от 18 до 35 дней).

Всем больным проводились нижеперечисленные обследования:

- общеклинические;

- ультразвуковое исследование органов малого таза;

- ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей;

- при необходимости: РИКГ (ретроградная илиокавография), сцинтиграфия легких;

- гемостазиограмма, включая определение РКМФ, Антитромбина-III, Рrotein C, D-dimer, ВА (волчаночного антикоагулянта);

- вязкость плазмы;

- исследование крови на наличие генетических факторов тромбофилии: мутации генов MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), Leiden, протромбина G 20210A;

- определение уровня гомоцистеина в плазме крови.

^ Исследование системы гемостаза проводилось на базе лаборатории ГКБ №1 им. Пирогова (к.м.н. Петухов Е.Б.) и клинической иммунологии НЦАГ и П РАМН (директор: академик РАМН, профессор Г.Т. Сухих) с помощью следующих методов:

- определение концентрации фибриногена в плазме крови гравиметрическим методом по Р.А. Рутберг.

- определение активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) в условиях стандартной контактной и фосфолипидной активации. В качестве АЧТВ-реагента использовали набор «АПТВ-тест» фирмы «Технология-Стандарт» (Россия) с буферной смесью каолина и кефалина.

- определение активированного времени рекальцификации (АВР) с использованием буферной взвеси каолина фирмы «Технология-Стандарт» (Россия). - протромбиновое время определялось по методу Квика с использованием реагента тромбопластина - «Техпластин» фирмы «Технология-Стандарт» (Россия).

- определение РКМФ с помощью протаминсульфатного теста по Niewarowski S., Gurevich V. (1971) и этанолового теста по Godal H.I., Abilgaard U. (1966).

- определение Д-димера в крови с помощью набора Roche/Diagnostika Stago. В основе метода лежит агглютинация латексных частиц, покрытых моноклoнальными антителами к Д-димеру.

- определение активности AT III и протеина С с помощью хромогенных субстратов из набора Behring Coagulation Timen с помощью теста набора Berichrom (Германия).

Определение уровня гомоцистеина в плазме венозной крови пациенток проводилось с использованием наборов и поляризационного флуоресцентного иммуноанализатора IMx@ фирмы Bio-Rad Laboratories.

Для исследования на тромбофилические мутации геномную ДНК из образцов крови выделяли по стандартной методике с использованием протеиназы К с последующей фенольной экстракцией и осаждением этанолом. Выявление мутаций проводили методом ПЦР с помощью флуоресцентно-меченых аллель-специфических праймеров.

Для оценки венозного кровотока в нижних конечностях и венах малого таза, а также для диагностики венозного тромбоза использовали комплексное ультразвуковое исследование (ангиосканирование и допплерографию), которое выполняли на аппарате "Ultraraark-8" фирмы Medata (Швеция)

^ Рентгенологические методы исследования были использованы при необходимости в момент поступления в стационар по показаниям. В тех случаях, когда ультразвуковые методы исследования выявляли тромбоз бедренной вены и имелось обоснованное подозрение на распространение тромбоза проксимально, диагностировать который ультразвуковыми методами было невозможно из-за увеличенной в размерах матки, а также при изначальном подозрении на тромбоз вен таза производили ретроградную илиокавография (РИКГ) в клинике факультетской хирургии Российского государственного медицинского университета по методике B.C. Савельева и соавт. (1978).

Обзорная рентгенография грудной клетки была произведена при подозрении на ТЭЛА, а также для диагностики инфарктной пневмонии. В связи с тяжестью состояния больных рентгенография грудной клетки в большинстве случаев производилась в горизонтальном положении больных в стандартной прямой проекции.

Перфузионное сканирование легких выполняли при подозрении на ТЭЛА на шестицветном сканере "Scintimat-2" фирмы "Siemens" (ФРГ) после внутривенного введения 600-800 МкКи (22,2 А 29,6 МБк) макроагрегата или макросфер альбумина, меченых Тс.

^ Результаты собственных исследований.

На момент поступления в стационар, у больных с острым тромботическим процессом в системе нижней полой вены характерными клиническими проявлениями были, отечность пораженной конечности, выраженный болевой синдром. У 6 пациенток (20%), несмотря на острый тромботический процесс в системе нижней полой вены, отсутствовала какая-либо клиника, и тромбоз выявлялся только при УЗАС.

Основными жалобами, связанными с миомой матки, являлись: наличие менометроррагий, приводящих к анемии (рис. 1); жалобы, связанные с синдромом сдавления соседних органов (нарушение функции мочевого пузыря и прямой кишки, тяжесть внизу живота). Менометроррагии, приводящие к анемии, у больных III группы встречались почти в 2 раза чаще, чем у пациенток I и II групп (рис. 1).





^ Рисунок 1. Частота менометроррагий, приводящих к анемии.

Несмотря на размеры миом в некоторых случаях жалобы практически отсутствовали, миомы матки выявлялись только при УЗИ малого таза. Чаще всего это отмечено у больных III группы, когда даже гигантские миомы матки (больше 20 нед.) выявлялись только при УЗИ (у 10 больных- 33,3%), а некоторым из этой группы ранее было предложено оперативное лечение, от чего они отказывались (у 8 больных- 26,67%).



^ Рисунок 2. Частота встречаемости быстрорастущей миомы матки.

У больных I группы средний размер матки вместе с миоматозными узлами составил 15-16 недель (min.13-14 нед.; max. 22-23 нед.). Из них у 16 (30,8%) выявлены быстрорастущие миомы матки. У больных II группы средний размер матки вместе с миоматозными узлами составил 18-19 недель (min. 14-15 нед.; max. 30 нед.), а в III группе 20-21 нед. (min. 15-16 нед.; max. 30 нед.). Во II и III группах быстрорастущие миомы матки выявлены у 15 (50%) и 24 (80%) пациенток, соответственно (рис. 2).

При изучении структуры и частоты экстрагенитальной патологии выявлено, что у больных с острым тромботическим процессом ожирение встречалось в 2 раза чаще, чем у пациенток остальных групп, и у одной пациентки из этой группы имело место острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе. По частоте встречаемости остальных экстрагенитальных патологий все 3 группы больных были схожи между собой.

При изучении репродуктивной функции выявлено, что чаще всего неразвивающиеся беременности (НБ) имели место у пациенток III группы, 26,7% случаях (8 больных), из них у 2-х больных были по 2 неразвивающиеся беременности в анамнезе. У больных без острого тромботического процесса на момент исследования НБ обнаружена только в одном случае (1,2%).

Наиболее частые осложнения течения беременности, такие как, угроза прерывания, гестоз-нефропатии, а также экстренные оперативные родоразрешения отмечались у больных с острым тромботическим процессом и миомой матки.

При изучении структуры отягощенности семейного тромботического анамнеза выявлено, что у больных с острым тромботическим процессом наследственность более отягощена, чем у больных с I и II групп, на что указывает относительно частое выявление варикозной болезни нижних конечностей, почти 2 раза чаще выявление тромбоза в системе НПВ, и у одной пациентки наличие ТЭЛА среди близких родственников (рис. 3).




^ Рисунок 3. Структура отягощенного семейного тромботического анамнеза.

Больные I и II групп по структуре отягощенности тромботического анамнеза практически были схожи между собой. У них в 19,02% и 23,3% случаях соответственно была выявлена варикозная болезнь, в 5,77% и 6,7% случаях посттромботическая болезнь нижних конечностей. В этих же группах практически в 70% случаях тромботический анамнез не был отягощен. В III группе у 12 (40%) пациенток имело место варикозная болезнь, у 9 (30%) посттромботическая болезнь нижних конечностей, в 10% (3 пациентки) случаях сочетание этих двух патологий, и только у 6 (20%) из них анамнез не был отягощен.

У больных III исследуемой группы в половине случаях тромбоз локализовался в глубоких венах голени, у 10 больных (33,33%) в бедренно-подвздошном сегменте, а у 5 (16,67%) пациенток в подвздошных венах, с переходом на НПВ (до инфраренального отдела).

Мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) чаще выявлялась у пациенток миомой матки и острым тромботическим процессом на момент поступления (27%, из них 20% гетерозиготные). У пациенток I и II групп данный вид мутации выявлялась в ~14% (1,92%- гомозиготные, 12%- гетерозиготные мутации) и 16% (3%- гомозиготные, 13%- гетерозиготные) случаях соответственно, что соответствует общепопуляционным показателям (рис. 4).



^ Рисунок 4. Частота мутации гена MTHFR в исследованных группах.

Лейденская мутации выявлена у 5 больных (6%) с миомой матки, без острого тромботического процесса, при этом у 4-х (80%) из них обнаружена гетерозиготная форма данной мутации, что соответствовало общепопуляционным показателям.

У больных I группы данный вид мутации обнаружен почти в 6 % случаях, причем у одной (1,92%) из них имела место гомозиготная форма, а у 2-х (3,85%) гетерозиготная форма мутации. Среди пациенток II группы гомозиготная форма мутации фактора V Лейдена обнаружена не была, имело место гетерозиготная форма мутации в 2-х (6,7%) случаях. У больных с острым тромботическим процессом мутация фактора V Лейдена выявлялась в одном из аллелей (гетерозигота) в 5 случаях (16,67%), в обеих аллелях (гомозигота) в 1 случае (3,33%) (рис. 5).




^ Рисунок 5. Частота мутации Лейдена в исследованных группах.

Мутация гена протромбина G20210А обнаруживалась редко. Гомозиготных форм данной мутации среди обследованных больных не выявлено, а гетерозиготные формы выявлены у 1 пациентки (1,92%) из I группы и у 1 из III группы, что соответствовало общепопуляционным показателям.

Смешанные виды мутации выявлены только у 1 пациентки из III группы, где имело место сочетание двух гетерозиготных мутаций, гена MTHFR и мутации фактора V Лейдена. У этой больной тромботический процесс носил массивный, прогрессирующий характер, в связи с чем требовалось увеличение дозы прямых антикоагулянтов и удлинение продолжительности терапии. В целом у больных миомой матки и острым тромботическим процессом генетические факторы тромбофилии выявлены в 50% (у 15пациенток), а у пациенток без острого тромботического процесса в 22% (у 18 больных из 82) случаях.

При исследовании уровня гомоцистеина выявлено, что у больных I и II групп концентрация гомоцистеина в 98% и 96,67% случаях, соответственно не превышала норму, по одной пациентке из каждой группы имели повышение уровня гомоцистеина выше нормы (10 мкмоль/л). В III группе у половины пациенток имело место повышение уровня гомоцистеина от 11,1 мкмоль/л и выше, а у 40 % больных этот показатель был на уровне 15,1 мкмоль/л и выше. В III группе средняя концентрация уровня ГЦ (20,8 + 3,2 мкмоль/л) достоверно (р<0,05) было выше, чем у больных без тромбоза. Средний уровень ГЦ у больных I (7,72±1,8 мкмоль/л) и II (7,85±2,1 мкмоль/л) групп не превышал 10 мкмоль/л, что соответствовало нормальному уровню ГЦ. Обращает на себя внимание то, что хотя у 50% больных с мутацией MTHFR обнаруживалась гипергомоцистеинемия, достоверной корреляции между ГГЦ и мутацией MTHFR выявлено не было

В ходе исследования положительный волчаночный антикоагулянт (ВА) был выявлен у 2-х больных из III группы исследования. При изучении анамнестических данный выявлено, что у одной из них были две неразвивающиеся беременности в анамнезе, а у второй беременность протекала с тяжелым гестозом и было произведено Кесарево сечение в сроке 36-37 недель.

Исследованию системы гемостаза у обследованных больных уделялась особая роль. Более выраженные гиперкоагуляционные сдвиги отмечены у больных с острым тромботическим процессом, что проявлялась в статистически достоверном отличие практически всех показателей, по сравнению с пациентками I и II групп. (Таблица 1).

^ Таблица 1.

Параметры системы гемостаза у обследованных пациенток перед оперативным лечением.


Показатели системы гемостаза

I группа

II группа

III группа

Фибриноген (2-4 г/л)

3,5 ± 0,4

4,35±0,35

4,8±0,34*

АЧТВ (20-40 сек.)

37,05 ± 2,24

34,5±1,58

19,5±1,64* (**)

АВР (60-70 сек)

67 ±2,4

68±4,1

82±2,3* (**)

ПТИ (90-110 %)

98 ± 1,6

98,94±1,42

120±3,2* (**)

ТВ (16-21 сек.)

17,6 ± 0,6

19,6±0,9

18,5±0,95

^ АТ-III (80-120 %)

103 ± 5,3

95±1,23

72±2,3* (**)

Агрегация тромбоцитов АДФ-10 (30-50 %)

46±4,3

48±4,2

44±3,1

РКМФ (отр.)

Отр.

Отр.

(++)

положительные

Protein C (70-130 %)

112 ± 4,4

108 ± 4,2

124±3,4* (**)

Д-димер

20±3,4

22 ±2,5

40±2,3*

(*) - р<0,05 по отношению к показателям гемостазиограммы больных I группы.

(**) - р<0,05 по отношению к показателям гемостазиограммы больных II группы.


У больных, перенесших ЭМА, при отсутствии медикаментозной профилактики тромботических осложнений на 2-й день послеоперационного периода происходило статистически достоверное повышение фибриногена и снижение тромбинового времени (ТВ) (таблица 2). На фоне проведенных профилактических мероприятий, в зависимости от степени риска развития тромботических осложнений на 2-й день после ЭМА выраженных гиперкоагуляционных изменений не выявлено (таблица 3).

Таблица 2.

Показатели гемостазиограммы до и на 2-й день после проведения ЭМА у больных без медикаментозной профилактики тромботических осложнений (n=20, ретроспективный анализ).

Показатели системы гемостаза

До ЭМА

На 2-й день после ЭМА

Фибриноген (2-4 г/л)

3,7±0,3

4,8 ± 0,4*

АЧТВ (20-40 сек.)

36,0±1,9

34,28±1,67

ПТИ (90-110 %)

99±1,4

101 ± 1,5

ТВ (16-21 сек.)

18,8±0,65

16,2 ± 0,5*

^ АТ-III (80-120 %)

105±4,5

98±4,2

РКМФ (отр.)

Отр.

Отр.

*- р<0,05 по отношению к показателям, до проведения ЭМА.



Таблица 3.

Показатели гемостазиограммы до, на 2-й и 7-й дни после проведения ЭМА, на фоне проводимых лечебно-профилактических мероприятий (n=52).

Показатели системы гемостаза

До ЭМА

На 2-й день после ЭМА

На 7 день после ЭМА

Фибриноген (2-4 г/л)

3,5 ± 0,4

4,2±0,5

3,6 ± 0,25

АЧТВ (20-40 сек.)

37,05 ± 2,24

35,5±1,54

36,4±1,49

ПТИ (90-110 %)

98 ± 1,6

100±2,1

99 ± 1,8

ТВ (16-21 сек.)

17,6 ± 0,6

16,9±0,8

18,0 ± 0,4

^ АТ-III (80-120 %)

103 ± 5,3

98±4,3

101±4,4

РКМФ (отр.)

Отр.

Отр.

Отр.

У пациенток, перенесших (пан)гистерэктомию, на 2 день послеоперационного периода изменения гемостазиологических показателей носили более грубый характер, по сравнению с больными, перенесшими ЭМА. Происходило статистически достоверное увеличение фибриногена, снижение АЧТВ, ТВ, и естественного антикоагулянта- АТIII. Определялись слабоположительные РКМФ. (Таблица 4).

Таблица 4.

Показатели гемостазиограммы на 2-й и 7-й дни после (пан)гистерэктомии, на фоне проводимых лечебно-профилактических мероприятий.

Показатели системы гемостаза

До

(пан)гистерэктомии

На 2-й день после (пан)гистерэктомии

На 7 день после (пан)гистерэктомии

Фибриноген (2-4 г/л)

4,35±0,35

5,56±0,42*

4,32±0,4**

АЧТВ (20-40 сек.)

34,5±1,58

28,16±1,46*

31,6±1,43

ПТИ (90-110 %)

98,94±1,42

94,82±1,58

100±2,36

ТВ (16-21 сек.)

19,6±0,7

17,4±0,6*

20,5±0,5**

^ АТ-III (80-120 %)

95±1,23

91±1,14*

88±1,31

РКМФ (отр.)

Отр.

(+)слабо положительные

Отр.

*- р<0,05 по отношению к показателям, до (пан)гистерэктомии.

**-р<0,05 по отношению к 2-ому дню после (пан)гистерэктомии.


На 2 день после ЭМА происходит незначительное изменение уровня гемоглобина и количества эритроцитов в периферической крови, тогда как происходит статистически достоверное снижение количества тромбоцитов, что восстанавливается на 7 день постэмболизационного периода. В отличие от ЭМА, у больных II и III групп происходит статистически достоверное снижение всех 3 показателей крови.

Достоверное уменьшение количества тромбоцитов после ЭМА, по отношению к показателям перед ЭМА возможно связано с ответной реакцией организма на асептический некроз в миоматозном узле, застоем в мелких венозных сосудах и образованием микротромбов в артериолах и венулах. Но снижение количества тромбоцитов может быть связано еще с так называемой, «тромбоцитопенией разведения», в результате инфузионной терапии на фоне отсутствия кровопотери. В отличие от ЭМА, у больных II и III групп отмечено достоверное уменьшение как количества тромбоцитов, так и гемоглобина, и количества эритроцитов, что скорее всего объясняется с кровопотерей во время операции, активным участием тромбоцитов в образовании микротромбов на большой раневой поверхности и той же, «тромбоцитопенией разведения», за счет интраоперационной и послеоперационной инфузионной терапии. За счет включения адаптационных механизмов, и в некоторых случаях после инфузии СЗП и эритроцитарной массы, практически во всех случаях на 7 день послеоперационного периода отмечалось восстановление вышеуказанных показателей.

При интерпретации изменений показателей вязкости во второй день после проведения ЭМА [вязкость плазмы (сантипуазы) перед ЭМА 1,345±0,039; на 2-й день после ЭМА 1,601±0,064*] и экстирпации матки [перед гистерэктомией 1,458±0,038; после гистерэктомии 1,702±0,056*], также отмечены изменения, характерные для гиперкоагуляционного синдрома, что проявлялось в появлении синдрома гипервязкости.

В результате нашего исследования в всем известную классификацию C.Samama и M.Samama (степени риска послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений в модификации от 1999 г) целесообразно включение дополнительных критериев, повышающих степень риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных миомой матки (приложение 1).

По состоянию больных такие критерии как, отягощенный семейный тромботический анамнез, НБ в анамнезе, осложненное течение беременности, наличие быстрорастущей миомы матки и менометроррагии приводящие к анемии, отнесены к B степени, а генетические факторы тромбофилии (Мутация фактора V Leiden, протромбина G20210A и MTHFR), ГГЦ и ВА к С степени риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Учитывая небольшую продолжительность манипуляции (не более 25-30 минут в 81,6% случаях), проведение ее под местной анестезией, раннюю активацию больных (практически тот же день) все ЭМА отнесены к I степени риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. При отсутствии других показателей кроме возраста выше 40 лет (требующих отнесения больных к В степени риска развития тромботических осложнений) пациентки, перенесшие ЭМА были отнесены к низкой степени риска развития венозных тромбоэмболический осложнений в раннем послеоперационном периоде. 48% (25 пациенток) больных из I группы отнесены к низкой, 51% (27 пациенток: 16 из них в IB, 11 в IC) к умеренной степени риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Пациентки, перенесшие (пан)гистерэктомию, как основного метода лечения миомы матки, отнесены к высокой степени риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде. По объему и продолжительности (средняя продолжительность - 72 мин) оперативного вмешательства, эти больные отнесены к III степени риска развития тромбоэмболических осложнений. При учете факторов риска, связанных с состоянием больной к III B степени в 77% случаях, а в 23% случаях к III C степени риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

В последующем профилактические мероприятия проводились в зависимости от степени риска развития венозных тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде.

При низкой степени риска развития венозных тромбоэмболических осложнений профилактические мероприятия у больных, перенесших ЭМА, состояли из ранней активации и эластической компрессии нижних конечностей, тогда как, при умеренном IB степени риска добавлялись дезагреганты, а при IC прямые антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины). Введение низкомолекулярных гепаринов начиналось через 8 часов после проведения ЭМА и продолжалось в течение 7 дней. У 3-х больных, имеющих посттромботическую болезнь нижних конечностей с отменой низкомолекулярных гепаринов профилактические мероприятия продолжались непрямыми антикоагулянтами, по назначению флеболога. У остальных 8 больных, имеющих генетические факторы тромбофилии, без отягощенного тромботического анамнеза профилактические мероприятия продолжались применением дезагрегантов (в течение 7-10 дней) по окончанию введения прямых антикоагулянтов.

При III B и III C степенях риска пациентки, перенесшие (пан)гистерэктомию, получали низкомолекулярные гепарины в профилактические дозе 1 раз в под кожу живота в течение 7 дней. Введение прямых антикоагулянтов начиналось за 12 часов до проведения оперативного вмешательства и вновь возобновлялось через 8 часов после нее. При проведении регионарной анестезии (эпидуральной или спинальной анестезии) введение низкомолекулярных гепаринов начиналась через 12 часов после оперативного вмешательства. В большинстве случаев у больных с высоким риском развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде, при предполагаемой интраоперационной кровопотери более 600 мл (при отсутствии противопоказаний) заготавливалась аутоплазма. Переливание аутоплазмы производилось во время операции или в течение 2 часов послеоперационного периода.

Пациентки с острым тромботическим процессом на момент поступления, и тромботическими осложнениями в раннем послеоперационном периоде получали НМГ в лечебных дозах. У 2 больных, поступивших в реанимационное отделение с острым тромботическим процессом и ТЭЛА, проводилась тромболитическая терапия, с применением препаратов стрептокиназы (активаторов эндогенного фибринолиза) с последующим переходом на прямые антикоагулянты. Всем пациенткам с острым тромботическим процессом на момент поступления в стационар и миомой матки в дальнейшем произведена симультанная операция: парциальная окклюзия нижней полой вены (пликация), с целью профилактики ТЭЛА, и экстирпация матки с придатками или без придатков, по поводу миомы матки. Как правило, оперативные вмешательства производились от 2 до 5 дней с момента поступления в стационар, и операции чаще всего откладывалась из-за проведения дополнительных диагностических и лечебных процедур и из-за тяжести состояния больных.

Продолжительность терапии НМГ определялась индивидуально у каждой пациентки, иногда до 3 месяцев, в зависимости от процессов обратного развития тромба и возможности рецидива тромбоза. По прекращению лечения НМГ назначались непрямые антикоагулянты, доза которых подбиралась в зависимости от показателей МНО (от 2-3), и продолжительность лечения которыми составляла от 2 до 6 месяцев в разных ситуациях.

При обнаружении изолированных мутаций MTHFR, или сочетании с мутацией фактора V(Лейдена), протромбина G20210А, а так же при выявлении гипергомоцистеинемии, с профилактической и лечебной целю назначались фолиевая кислота в дозе 5 мг/сутки и комплекс витаминов В: В1, В6, В12 в течение 1 месяца.

Наряду с вышеперечисленными препаратами в качестве дезагрегантов использовались перорально ингибитор циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота 75-125мг в сутки), дипиридамол (курантил) в суточной дозе 75мг., ингибитор тромбоксансинтетазы (никотиновая кислота по 0,05г 3 р/д), ингибитор фосфодиэстеразы (папаверин по 0,1 3р/д, или трентал по 0,1г 3р/д).

У пациенток с острым тромботическим процессом в системе нижней полой вены через неделю комплексного лечения с использованием фолатов концентрация гомоцистеина снизилась на 30% (с 20,8 мкмоль/л до 14,56 мкмоль/л) от исходной, через 14 дней ещё на 25% (9,6 мкмоль/л) и через 3 недели еще на 15% (6,24 мкмоль/л), и снижение составило 70% от исходного уровня.

В результате проведенных комплексных, лечебно-профилактических мероприятий на 7-й день послеоперационного периода отмечена выраженная положительная динамика в показателях гемостаза. У одной больной из II группы, с посттромботической болезнью нижних конечностей в анамнезе и гетерозиготной мутацией V фактора Лейдена на 4-й день послеоперационного периода выявлен тромбоз подколенной вены с участком флотации 2 см, что составило 3,33% от общего числа пациенток, перенесших (пан)гистерэктомию. С целью профилактики ТЭЛА больной был имплантирован кава-фильтр, вводились лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов в течение 14дней с переходом в непрямые антикоагулянты (под контролем МНО, целевые показатели от 2 до 3), по назначению флеболога, с дальнейшим наблюдением в флебологическом консультационно - диагностическом центре при ГКБ №1 им. Пирогова. По результатам ретроспективного анализа частота венозных тромбозов у больных, получавших традиционную профилактику тромбоэмболических осложнений была на уровне 4,67%. На фоне проводимых лечебных мероприятий только у одной пациентки из III группы отмечено прогрессирование тромбоза, в связи с чем увеличена доза и продолжительность (в течение 3 месяцев) применения прямых антикоагулянтов. У этой больной выявлено сочетание двух мутаций, гена MTHFR и мутации фактора V Лейдена.


ВЫВОДЫ.


1). У больных, перенесших ЭМА, при отсутствии медикаментозной профилактики тромботических осложнений на 2 день послеоперационного периода происходит статистически достоверное повышение фибриногена и снижение тромбинового времени. У пациенток, перенесших (пан)гистерэктомию, на 2 день послеоперационного периода изменения гемостазиологических показателей носят более грубый характер, по сравнению с больными, перенесшими ЭМА, что проявляется в статистически достоверном увеличении фибриногена, снижении АЧТВ, ТВ, и естественного антикоагулянта- АТIII, определяются слабоположительные РКМФ.

2). Мутация в гене MTHFR более чем в 1,5 раза чаще встречается у больных миомой матки и острым тромботическим процессом (27%, из них 20% гетерозиготные), чем у пациенток с той же гинекологической патологией, но без тромбозов в системе нижней полой вены (14,6%, из них 12,2% гетерозиготные). Мутация протромбина G20210A как у больных с острым тромботическим процессом (3,3%), так и без него (1,2%) находится на уровне общепопуляционных показателей. Частота мутации фактора V Leiden у больных миомой матки, и без острого тромботического процесса (6,1%) соответствует общепопуляционным показателям, тогда как более чем в 3 раза чаще встречается у больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены (20%).

У больных с острым тромботическим процессом средний уровень гомоцистеина составил 20,8 + 3,2 мкмоль/л, почти в 3 раза больше, чем у пациенток без тромбозов.

3). Наиболее значимыми, дополнительными критериями, повышающими степень риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных миомой матки, являются: отягощенный семейный и личный тромботический анамнез, меноррагии и метроррагии приводящие к анемии, отягощенный акушерский анамнез, наличие растущей и быстрорастущей миомы матки.

4). Профилактика тромботических осложнений в пред-, и послеоперационном периоде должны включать комплекс лечебно-профилактических мер с учетом степени риска, также применение адекватных дозировок низкомолекулярных гепаринов по необходимости, что снижает частоту развития тромбозов в 1,4 раза у пациенток, перенесших (пан)гистерэктомию, а также устраняет гиперкоагуляционные сдвиги, возникающие в раннем постэмболизационном периоде.

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.


1). Всем больным миомой матки, при отягощенном семейном, личном тромботическом, акушерском анамнезе проводить развернутое исследование системы гемостаза, генетических факторов тромбофилии (таких как, мутация гена MTHFR, фактора V Leiden и гена протромбина G20210A) и определить уровень гомоцистеина.

2). С целью своевременного выявления возможно существующего острого тромботического процесса без видимых клинических признаков, у больных с высоким риском развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде, необходимо проведение ультразвукового ангиосканирования и допплерографии сосудов нижних конечностей до проведения оперативного вмешательства.

3). При низкой степени риска развития венозных тромбоэмболических осложнений профилактические мероприятия у больных миомой матки, перенесших ЭМА, должны состоять из ранней активации и эластической компрессии нижних конечностей. При умеренной IB степени риска профилактику тромботических осложнений необходимо провести с дополнительным назначением дезагрегантной терапии, а при IC с применением низкомолекулярных гепаринов.

4). У больных миомой матки, перенесших гистерэктомию, необходимо проведение профилактических мероприятий с применением НМГ. В случае крайне высокого риска развития тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде (III C- отягощенный тромботический анамнез, генетические и молекулярные тромбофилии) наряду с использованием НМГ необходима заготовка и введение аутоплазмы, в составе инфузионной терапии.

5). При выявлении гипергомоцистеинемии, и мутации гена MTHFR у больных с миомой матки, необходимо назначить фолиевую кислоту 5 мг/сутки и витамины группы B в составе комплексной терапии.


Приложение 1.

Степени риска послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у больных миомой матки.

Риск

Факторы риска, связанные с:

операцией

Состоянием больного

Низкий (IА)

I. Неосложненные вмешательства продолжительностью до 45 мин. (например, трансцервикальная миомэктомия, лапароскопическая консервативная миомэктомия, ЭМА.)

А.

- Отсутствуют

B.

- Возраст >40 лет

- Варикозные вены

- Прием эстрогенов

- НК

- Пост. реж. > 4 дней

- Инфекция

- Ожирение

- Посл/род. пер. (6 нед.)

- Отяг. семейный тромб. анамнез.

- НБ в анамнезе.

- Осл. течение бер.

- Менометроррагии, приводящие к анемии.

- Наличие быстрорастущей миомы.

C.

- ТГВ и ТЭЛА в анамнезе

- Паралич н/кон.

- Тромбофилии (Мутация фактора V Leiden, протромбина G20210A и MTHFR.

ГГЦ. ВА+)

Умеренный

(IВ, IС,

IIА, IIВ)

II. Большие вмешательства (например, консервативная миомэктомия лапаротомическим доступом, ампутация матки,)

Высокий

(IIС, IIIА,

IIIВ, IIIС)

III. Расширенные вмешательства (экстирпация матки с придатками или без придатков.)



Приложение 2.

Профилактические мероприятия в зависимости от степени риска развития тромботических осложнений у больных миомой матки после ЭМА и (пан)гистерэктомии.




Степени риска

Способы профилактики

ЭМА

низкая

- Ранняя активизация больных*
- Эластическая компрессия нижних конечностей*

Умеренная, IB

- Дезагрегантная терапия.

Умеренная, IC

-Профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов.

[ фраксипарин (надропарин кальций) – 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха) Х 1 раз в день п/к живота в течение 7 дней, начиная через 8 часов после проведения ЭМА или клексан (эноксапорин) 20 мг 1 раз в день п/к].

(Пан) Гистерэктомия.

Высокая, IIIB

-Профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов

(фраксипарин в зависимости от массы тела от 0,3 мл до 0,6 мл Х 1 раз в день п/к живота в течение 7 дней, за 12 часов до оперативного вмешательства и через 8 часов после или клексан 40 мг 1 раз в день п/к. (при проведении регионарной анестезии начало через 12 часов после операции).

Высокая, IIIC

-Профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов.

(фраксипарин в зависимости от массы тела от 0,4 мл до 0,6 мл Х 1 раз в день п/к живота в течение 10 дней, клексан 40 мг. 1 раз в день п/к живота в течение 10 дней).

-с последующей консультацией и наблюдением у флеболога, при необходимости продолжением профилактики с подключением непрямых антикоагулянтов.

*Указанные мероприятия проводились у всех больных.

Примечание: При ГГЦ и мутации MTHFR фолиевая к-та 5 мг/сут., вит. группы В.



^ Список работ, опубликованных по теме диссертации.


1. Доброхотова Ю.Э., Аллахвердиев С.А. Проблема тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочных артерий у гинекологических больных. Здоровье. Баку-2007; 10: с. 21-27.


2. Ю.Э. Доброхотова, А.И. Кириенко, С.А. Капранов, С.Г. Леонтьев, А.А. Алиева, И.И. Гришин, С.А. Аллахвердиев Изменения показателей гемостаза после эмболизации маточных артерий (ЭМА). Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М., 2006; с. 67.


3. Ю.Э. Доброхотова, А.И. Кириенко, С.А. Аллахвердиев Роль генетических факторов тромбофилии в возникновении тромбозов в системе нижней полой вены у больных с миомой матки. Вестник РГМУ. Спец. выпуск: Материалы конференции «Современные вопросы акушерства и гинекологии». М.,2007; 2(55): стр.338.


4. С.А. Аллахвердиев, А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, Ю.Э. Доброхотова Проблема послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у гинекологических больных. Юбилейный сборник научных работ, посвященный 5-летию кафедры акушерства и гинекологии московского факультета РГМУ. М., 2008; с. 28–35.


5. Ю.Э. Доброхотова, С.А. Аллахвердиев Проблема венозных тромбоэмболических осложнений в гинекологической практике. Вестник РУДН, сер. Медицина. Ак. и гин. М., 2008; 5: с. 368-375.


6. Ю.Э. Доброхотова, М. Г. Венедиктова, C. Г. Леонтьев, С. А. Аллахвердиев

Прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных с миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии. Вестник РГМУ. М. 2009; 1:


Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconКомпенсация кислородной задолженности у больных с миомой матки в послеоперационном периоде// Акушерство

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconКлинико-морфологическиЕ особенности течения послеабортного периода: прогнозирование и профилактика

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconКомплексное лечение больных с рубцовой деформацией шейки матки 14. 00. 01 Акушерство и гинекология

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconПрогнозирование и профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconОптимизация терапии маточных кровотечений пубертатного периода 14. 00. 01. Акушерство и гинекология

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconСовременные методы лечения маточных кровотечений у пациенток репродуктивного возраста. 14. 00. 01

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconКлопидогрел в профилактике тромботических осложнений у пациентов с коронарным атеросклерозом после

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconПрогнозирование и превентивное лечение гестоза 14. 01. 01 Акушерство и гинекология

Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconПрофилактика осложнений, развивающихся после операции удаления зуба у больных с сахарным диабетом
Такой симбиоз двух состояний создает опасность развития постэкстракционных осложнений, развития инфекции...
Оглы «прогнозирование и профилактика тромботических осложнений у больных миомой матки после эмболизации маточных артерий и гистерэктомии» 14. 00. 01 акушерство и гинекология iconКлинико-диагностические аспекты эктопии шейки матки у пациенток с папилломавирусной инфекцией 14.

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы