Вепезид в капсулах: новые возможности применения
|
|
Скачать 166.73 Kb.
|
|
Содержание
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) Рак молочной железы (РМЖ) Рак яичников Опухоли головного мозга Метастазы рака без первично-выявленного очага |
| Вепезид в капсулах: новые возможности применения Канд. мед. наук Н.Г.Мещерякова Онкологический диспансер №2, Москва Уже около 20 лет для лечения злокачественных опухолей используется препарат "Вепезид", созданный фирмой "Бристол-Майерс Сквибб". Вепезид входит в группу растительных препаратов – подофиллотоксинов – ингибиторов топоизомеразы II. Топоизомераза II – фермент, играющий особую роль в сверхспирализации, обеспечивая как репликацию, так транскрипцию ДНК. Этот фермент наделен способностью не только создавать супервитки, но и ликвидировать суперспирализацию путем сшивания образующихся разрывов или разрезания ДНК. Действие вепезида на топоизомеразу II приводит к стабилизации p53, изменению его конформации и переходу в функционально активное состояние, временному блоку процесса деления клетки с запуском механизма апоптоза. В первую очередь p53 изменяет экспрессию ряда генов-мишеней (FasR, FasL, DR3, 4, 5, TRAIL), продуктами которых являются "домены смерти". Исследование действия вепезида на B-клеточную лимфому человека показало, что для препарата характерно несколько волн апоптоза [1]. Первая, так называемая быстрая волна длится около 4 ч, в этот период в клетку не поступают новые протеины, повышается уровень кальция в цитоплазме, но при этом мембранные органеллы не изменяются, синтез белка и РНК не снижается. Вторая волна апоптоза продолжается 1-3 дня. Происходит расщепление ДНК на нуклеосомальные фрагменты, затем и одновременно с этим начинает фрагментироваться цитоплазма, на мембране активируются FasR и FasR, привлекающие антитела и фагоциты. Во время третьей волны в течение 3-5 дней продолжается индукция апоптоза с образованием "доменов смерти": от клетки отшнуровываются крупные фрагменты, часто содержащие микроядра – апоптические тельца, при этом клетка как бы рассыпается. В Университете г. Нешвиля, с помощью радиоизотопного метода была изучена биодоступность капсульного вепезида: в желудке всасывалось 40-50% дозы; биодоступность при ежедневном приеме 50 мг препарата изменялась до 66%, тогда как при внутривенном введении она составляла 10% [2]. Максимальная концентрация препарата создается в печени, где происходит его биотрансформация, в почках и тонком кишечнике, причем концентрация препарата в нормальных тканях легких выше, чем в тканях легких с метастазами [3]. Интересное экспериментальное исследование проведено в Чикагском университете [4]: кетоконазол (низорал), принятый в дозе 200 мг за 1 ч до капсулы вепезида, резко улучшал фармакокинетику и фармакодинамику вепезида, что повысило его эффективность в 3 раза. Результаты исследования Aydiner и соавт. показали преимущества дробного приема препарата (25 мг 3 раза в день), при котором создается постоянная концентрация вепезида (по сравнению с однократным приемом 75 мг внутрь). Особенности фармакокинетики инъекционной и оральной форм вепезида обусловили и различия в спектре противоопухолевого действия: оральную форму применяют при раке легкого, молочной железы, яичников, предстательной железы, опухолях мозга, лимфопролиферативных заболеваниях. Парентеральное использование целесообразно также при раке желудка, злокачественных опухолях яичка, опухолях головы и шеи, пищевода, мягкотканных саркомах. ^ Именно с введения в 80-е годы в практику сочетания препаратов платины с вепезидом можно говорить о появлении такого понятия, как "химиотерапия НМРЛ". Данная комбинация по сей день входит в терапию первой линии, увеличив одногодичную выживаемость и медиану продолжительности жизни при весьма скромном объективном эффекте [5-7]. Но все это относится только к инфузионной форме вепезида. Изначально пероральному вепезиду была уготована роль пасынка: капсулы было рекомендовано использовать у пожилых и ослабленных больных с распространенным процессом в режиме монотерапии; основным обоснованием такой тактики служило удобство приема. Так в жизнь вошли схемы: E-I – вепезид внутрь по 50 мг 2 раза в день с 1-го по 14-й день, обусловившая только улучшение качества жизни; E-II – вепезид 200 мг с 1-го по 5-й день, дававшая треть частичных регрессий; E-III – 50 мг/М2 с 1-го по 21-й день, приводившая к 23% частичных эффектов [8]. В реальной практике подобное лечение использовали крайне редко, так как на первый план выступали токсические реакции в сочетании со скромными результатами. Два десятилетия поиска эффективных комбинаций для терапии НМРЛ привело к косвенному, но весьма значимому выводу – химиотерапия НМРЛ дает позитивный результат только у больных с отсутствием клинических проявлений заболевания. Вот почему декларированный в литературе позитивный эффект при использовании монотерапии у пожилых и ослабленных больных с распространенным НМРЛ не нашел подтверждения в жизни. И до конца 90-х годов, когда в практику начали входить новые препараты, такие как навельбин, таксаны, гемцитабин, вепезиду в капсулах при данной нозологической форме отводилось едва ли не последнее место. Boyer MJ. и соавт. опубликовали в 1998 г. результаты терапии 34 больных (средний возраст – 62 года) комбинацией таксола 200 мг/М2 в 1-й день и вепезида (100 мг с 1-го по 5-й день внутрь) каждые 3 нед. IIIБ стадия была у 4 пациентов, остальные имели отдаленные метастазы. Объективный эффект зарегистрирован у 26,9% больных, из них полный – у 3,8%. Данный результат сравним с таковым при применении комбинации таксола с цисплатином, несомненно, переносится лучше, хотя септические осложнения отмечены в 7,6% [9]. Годом позже были объявлены результаты II фазы исследования комбинации гемцитабина (1 г/М2 в 1, 8 и 15-й дни) и этопозида (50 мг внутрь с 1-го по 14-й день) каждые 3 нед у 46 больных, 27 из которых имели IIIБ стадию, остальные – IV [10]. Объективный эффект составил 45,5%, в том числе полный – 2,3%) стабилизация процесса - 27,3%. Время до прогрессирования от 26 до 49,7 нед, одногодичная выживаемость – 45%. Токсические реакции 3-й степени – анемия, лейкопения и нейтропения – отмечались у 30% больных, 4-я степень токсичности – не зарегистрирована. Таким образом, использование вепезида в капсулах в сочетании с таксолом и гемцитабином при НМРЛ представляется перспективным и требует дальнейшего изучения. ^ При МРЛ в режиме монотерапии применяют комбинации E-I, E-II и E-III. Эффективность их равна 85 (47% у ранее леченных), 76 и 42% соответственно [8]. Полные регрессии отмечаются у 10 (12% у ранее леченных), 20 и 0% соответственно. При E-I суммарная доза вепезида составляет 1400 мг, E-III – примерно 1800-2000 мг. Разница в эффективности, скорее всего, обусловлена подбором больных, так как у ранее получавших лечение результаты обеих схем аналогичны. Медиана выживаемости одинакова – около 10 мес. В 1998 г. были опубликованы результаты кооперированного исследования Северо-центральной группы США (II фаза): I линия терапии: 53 больных, средний возраст 68 лет (у 15 из которых имелись метастазы в костях и у 27 – метастазы в печени) принимали вепезид 50 мг с 1-го по 10-й день и на 10-й день вводили таксол 150 мг/М2. Такие курсы повторяли 6 раз каждые 4 нед [11]. Общий эффект отмечен у 66,7% больных (полный – у 11%), стабилизация – у 7,4%, прогрессирование – у 22,2%. Токсичность: диарея 3-4-й степени у 5 больных, рвота 3–4-й степени – у 3, миалгия 3-й степени – у 3 пациентов. P.Pfeiffer и соавт. провели два рандомизированных исследования по изучению роли различных доз вепезида в моно- и полихимиотерапии МРЛ [12]. У 65 больных в возрасте до 71 года, разделенных на две группы, проведено лечение: Группа А: карбоплатин 350 мг/М2 1-й день + вепезид 240 мг/М2 1-3-й дни; Группа В: вепезид 50 мг 1-14-й дни. Общий эффект составил 49 и 25%, медиана выживаемости 211 и 155 дней соответственно. Другим 52 больным проводили терапию: Группа А: вепезид 240 мг/М2 1-3-й дни; Группа В: вепезид 50 мг 1-14-й дни. Получены следующие результаты: общий эффект составил 20 и 7%, медиана выживаемости 232 и 144 дня соответственно. Авторы сделали вывод о несомненном преимуществе комбинированной терапии и предпочтительности использования высоких доз вепезида (240 мг/М2) в монорежиме. Химиолучевое лечение локализованного МРЛ у 39 больных (таксол – 175 мг/М2 в 1-й день, цисплатин – 50 мг/М2 1-й день, вепезид 100 мг/М2 в/в в 1-й день и далее per os 100 мг со 2-го по 5-й день каждые 3 нед; проведение лучевой терапии между 3 и 4-м курсом–СОД 42 Гр/15 фракций на опухоль и средостение) оказалось эффективным в 91% при частоте полных регрессий 80% и средней длительности эффекта 18 мес. Лейкопения 4-й степени отмечена в 28% случаев [13] . Возможности орального применения вепезида при мелкоклеточном раке окончательно не изучены, пока еще не опубликованы результаты его использования в сочетании с гемцитабином, таксотером и другими современными противоопухолевыми средствами. Однако не следует пренебрегать комбинациями, содержащими вепезид в капсулах, в качестве высокоэффективной терапии как первой, так и последующих линий. ^ При генерализованном РМЖ вепезиду в капсулах отводится роль препарата резерва, так как "золотым стандартом" по сей день считаются комбинации с антрациклинами. До последнего времени наиболее часто применяли комбинацию, содержащую две оральных формы: вепезид 120 мг/М2 (в среднем 200 мг) и эндоксан 120 мг/М2 в течение 5 дней каждые 2 нед. Общий эффект отмечался у 36-40% больных. Основным осложнением данной терапии являлась анорексия разной степени выраженности практически у всех пациенток. Интересно исследование Icli и соавт. об эффективности лечения 35 больных распространенным РМЖ (метастазы в костях – у 12, печени – у 16, локальный рецидив – у 13 пациенток и т.д., из которых 44% были антрациклинрезистентны) комбинацией циспластина 70 мг/М2 в 1-й день и вепезида 50 мг 1–7-й дни. Токсические реакции 3-4-й степени отмечены: анемия у 11,4% и лейкопения у 14,3%. Объективный эффект зарегистрирован в 42,8%, стабилизация – 32%. Средняя продолжительность эффекта составила 6 мес, выживаемость – 8 мес [14]. В 2000 г. EA.Perez и соавт. сообщили о результатах II фазы применения вепезида 50 мг дважды в день с 1-го по 10-й день и таксола 150 мг/М2 на 10-й день у 25 больных с метастазами, 79% которых имели резистентность к антрациклинам. Объективный эффект отмечен у 16 (28%) пациенток при медиане до прогрессирования 8,6 мес. Напомню, что, по J.Vermotken, в подобной ситуации эффективность таксола 175 мг/М2 соствляет 30%, таксотера 100 мг/М2 – 19-41%. ^ Так же как и при РМЖ незаслуженно мало внимания уделено использованию оральной формы вепезида при первично-распространенном раке яичников, между тем, замена циклофосфана на вепезид по 100 мг/М2 в 1-3-й дни в комбинации с цисплатиной 100 мг/М2 повышает эффективность с 60 до 90% [8, 15]. Стоимость лечения возрастает ненамного, а эффективность сравнима с комбинацией таксол + цисплатин. Весьма внушительны результаты монотерапии вепезидом 120-200 мг/М2 в 1-3-й дни, далее 160-190 мг/М2 5 дней при рефрактерности к платине, таксанам, доксорубицину – общий эффект составил 34%, полный – 17% [8]. Возможно, сочетание вепезида с гемцитабином или навельбином, также эффективными при раке яичников, откроют новую страницу в химиотерапии. ^ Данная локализация является "камнем преткновения" для химиотерапии, которая носит вспомогательный характер, дополняя хирургию и лучевую терапию. В клинике Мауо проведена I фаза комплексного лечения распространенных злокачественных опухолей головного мозга у 16 больных [16]. На первом этапе применяли химиотерапию BCNU 40 мг/М2 внутривенно в 1-3-й дни; цисплатин 30 мг/М2 внутривенно в 1-3-й дни и 29-30-й дни; вепезид 50 мг в 1-14-й дни и 29-42-й дни. Между 14 и 29-м днем проводили лучевую терапию на весь объем головного мозга до суммарной дозы 48 Гр (160 х 15 дней). После 42-го дня выполняли операцию. Отмечены радиосенсибилизирующие свойства вепезида, максимальная концентрация которого в опухоли отмечена через 2-6 ч после приема и удерживалась от 10 до 17 ч. В послеоперационном периоде все больные получали BCNU 200 мг/М2 и вепезид 50 мг в течение 21-го дня, 4 курса каждые 8 нед. Медиана до прогрессирования составляла 13 мес. Если же оперативное вмешательство не выполняли, то в результате химиолучевого лечения объективный эффект регистрировали у 22% больных. Выживаемость составила 14 мес. Токсические реакции – прежде всего тошнота и рвота – отмечены у 81 – 94%, лейкопения 3–4-й степени – у 38%, тромбоцитопения – у 1%, ототоксичность – у 38% больных. ^ Заслуживает внимание исследование, проведенное F.A.Greco и соавт. в период с марта 1995 по сентябрь 1997 г. на большой группе больных с использованием таксанов в различных комбинациях: 1-я группа (71 пациент) получала таксол 200 мг/М2 1 день + карбоплатин AUC 6 1 день + вепезид в капсулах 50-100 мг 10 дней; 2-я группа (26 больных) – такотер 75 мг/М2 + цисплатин 75 мг/М2 в 1 день; 3-я группа (47 пациентов) – таксотер 65 мг/М2 + карбоплатин AUC 5. Все режимы проводили без профилактики цитокинами и повторяли каждые 3 нед, максимально – 8 курсов. Выживаемость для всех групп: 1 год – 42%, 2 года – 22%, 3 года – 17%, 4 года – 17%. Для комбинации с таксолом: 1 год – 48%, 2 года – 20%, 3 года – 14%; наблюдение продолжается. Отмечено, что выживаемость у женщин выше, чем у мужчин. Дольше живут больные с 1-2 метастазами с performance status 0/1, чем с performance status 2 и наличием 3 метастазов и более. Выживаемость при нейроэндокринных карциномах была выше, чем при других морфологических вариантах [17]. В данном обзоре не освещена роль капсульного вепезида при лимфопролиферативных заболеваниях, при которых он включается в большее число комбинаций, нежели при солидных опухолях. Также не рассматриваются опухоли головы и шеи и урологические злокачественные заболевания, так как автор не занимается лечением данной патологии и считает себя не в праве вторгаться в эту сферу, оценивая результаты терапии. В заключение отмечу, что совершенно незаслуженно оральному вепезиду отведено столь мало внимания. Препарат, несмотря на колебания биодоступности и 50% усваиваемость, имеет широкий спектр противоопухолевого действия, невысокую токсичность, что позволяет его использовать в комбинациях с новыми современными цитостатиками и лучевой терапией. Литература. 1. Michalik R., Sebestyen A., Barma G. et al. Death receptors in etoposide treted lymphoma cells//Proc. ECCO 1999; 35 (Suppl 4): 346 (abstr). 2. Messenger M., Krozely M., Wagner J. et al. Intra and inter-patient variability in etoposide AUC following IV and PO administration//Proc. ASCO 1998; 17: 731 (abstr). 3. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск Лекарственные средства, применяемые в онкологии. 1999 М., РЦ "Фармединфо", 102-107. 4. Shepard DR., Kobayashi K., Wang C. et al. Population pharmacokinetic determination of the molulation of oral etoposide elimination by oral ketoconazole//Proc. ASCO 1998; 17: 732 (abstr). 5. Albain RS., Crowley JJ., Le Blanc M. et al. Survival determinants in extensive stage non-small lung cancer. The Southwest Oncology Group experience//J Clon Oncol 1991; 9: 1618-26. 6. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small lung cancer. A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials//Brit Med J 1995; 311: 899-909. 7. Bonomi P., Kim K., Chang A. et al. Phase III comparing etoposide, cisplatin versus Taxol with cisplatin G-CSF versus cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: Esatern Cooperative Oncology Group//Ibid. 1996; 15: 1145. 8. Вепезид. Руководство для врачей / Под ред. М.Л.Гершановича. 1996. 9. Boyer MJ., Zalcberg J., Clarke SJ. et al. Phase II trial of Taxol and oral etoposide in patients with advanced non-small lung cancer//Proc. ASCO 1998; 17: 1840. 10. Mok TS., Chan ATC., Leung TWT. et a. A phase II study of gemcitabine plus etoposide in treatment of advanced non-small cell lung cancer//Proc ECCO 1999; 35: 1012. 11. Geoffray FJ., Perez EA., Durazo-Arvizu R. et al. Phase II study of oral etoposide and intravenous paclitaxel in extensive small cell lung cancer: A North Central Treatment Group//Proc. ASCO 1998; 17: 1824. 12. Pfefer P., Rytter C., Madsen EL. et al. Prolonged oral low-dose etoposide in SCLC. Results from two randomizes controlled trials//Proc. ASCO 1998; 17: 1918. 13. Bremnes RM., Sundstrom S., Vilsvik J. et al. Paclitaxel in combination with cisplatin etoposide and thoracic radiotherapy for limited small cell lung cancer. A phase II study//Proc ECCO 1999; 35: 1005. 14. Icli F., Demirkazik A. Ciaplatin and oral etoposide in heavily pretreated patients with advanced breast cancer patients//Proc. ASCO 1998; 17: 561. 15. McGuire WP., Hoskins KWJ., Brady MF. et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and ctage IV ovarian cancer//New Eur J Med 1996; 334: 1-6. 16. Rajjumar SV., Buckner JC., Sahdibery PJ. et al. Phase I and pharmacokinetic study of preirradiation chemotherapy with BCNU, cisplatin, oral etoposide and accelerated hyperactionated radiation therapy in high grade glioma//Proc. ASCO 1998; 17: 1489. 17. Greco FA., Erland JB., Patton JF. et al. Carcinoma of unknown primary site (Cups): Long-term follow-up after taxane-based//Proc. ASCO 2000; 2279. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям