И. Н. Пасечник Научный консультант
|
|
Скачать 1.06 Mb.
|
МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР УПРАВЛЕНИЯ ДЕЛАМИ ПРЕЗИДЕНТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиКУТЕПОВ Дмитрий ЕвгеньевичОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НА ОСНОВЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ АДСОРБИРУЮЩЕЙ РЕЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ. 14.00.37 – анестезиология и реаниматологиядиссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук И.Н. Пасечник Научный консультант кандидат медицинских наук А.Ю. Денисов Москва 2005 ^
АлТ – аланинаминотрансфераза АсТ – аспартатаминотрансфераза АТ-III – антитромбин III ВГВ – вирус гепатита В ВГС – вирус гепатита С ВГD – вирус гепатита D ГАМК –гамма-аминомасляная кислота ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза ГД – гемодиализ ГДФ – гемодиафильтрация ГПС – гепатопульмональный синдром ГРС – гепаторенальный синдром ГС – гемосорбция ГФ – гемофильтрация ЛДГ – лактатдегидрогеназа МАРС – Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система ОПечН – острая печеночная недостаточность ПА – плазмаферез ПечН – печеночная недостаточность ПС – плазмосорбция ПТИ – протромбиновый индекс ПЭ – печеночная энцефалопатия ФПН – фульминантная печеночная недостаточность ФПП – функциональные печеночные пробы ХПечН – хроническая печеночная недостаточность ХЭ – холинэстераза ЩФ – щелочная фосфатаза ЭМЛ – экстракорпоральные методы лечения NO – оксид азота ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы. В настоящее время заболевания печени занимают одно из основных мест среди причин нетрудоспособности населения. Следует отметить, что уровень смертности при развитии печеночной недостаточности (ПечН) остается высоким и достигает 90%, несмотря на современные достижения интенсивной терапии (Подымова С.Д., 1998; Reis J., 1998; Schiodt F.V. et al., 1999; Riordan S.M., Williams R., 2000; Shakil A.O. et al., 2000). Основной причиной, приводящей к развитию ПечН, остаются вирусные гепатиты. По данным Всемирной Организации Здравохранения ежегодно в мире регистрируются примерно 50 млн. человек, заболевших гепатитом В, из них 2 млн. человек умирает, а больных гепатитом С насчитывается от 100 до 200 млн. человек. На втором месте среди причин развития ПечН стоит употребление алкоголя и, как следствие алкогольное поражение печени. ВОЗ прогнозирует, что в течение последующих 10 - 20 лет смертность от заболеваний печени возрастет в 2 раза (Иванников И.О. и соавт., 2002; Онищенко Г.Г., 2002). Традиционная (консервативная) терапия ПечН включает устранение этиологического фактора, вызвавшего печеночную дисфункцию, и поддерживающее медикаментозное лечение: инфузионную терапию, лекарственные препараты, снижающие уровень аммиака в крови, декаминацию кишечника, ограничение поступления белка. Дополнительно для поддержания функции печени и детоксикации используются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ): плазмаферез (ПА), гемосорбция (ГС), гемодиализ (ГД), гемофильтрация (ГФ), гемодиафильтрация (ГДФ), которые применяются в целях временной замены детоксицирующей функции пораженной печени. Использование отдельных видов ЭМЛ при острой печеночной недостаточности (ОПечН) и хронической печеночной недостаточности (ХПечН) не всегда эффективно, кроме того, они обладают рядом побочных эффектов, иногда усугубляющих течение ПечН (Opolon P., 1979; Binimelis J. et al., 1987; Shiga Y.et al., 1998). В процессе плазмообмена происходит удаление не только токсических веществ (билирубина, ароматических аминокислот), но и веществ, стимулирующих регенерацию печени, сохраняется опасность заражения вирусным гепатитом, возможно развитие иммунных реакций. При ГС происходит травматизация форменных элементов крови и активация комплемента, что может приводить к развитию тяжелых осложнений. В последние 20 лет при глубоком необратимом поражении печени стали проводить трансплантацию донорского органа. Однако пересадка печени не может полностью решить проблемы пациентов с ПечН из–за возрастающего несоответствия между количеством доноров и реципиентов и проблемы несовместимости органов (Kamohara Y. et al., 1998; Hui T. et al., 2001; Sorkine P. et al., 2001). Основными целями лечения ОПечН или ХПечН являются длительное замещение функции печени до тех пор, пока не произойдет максимально возможная регенерация клеток печени, или поддержание жизни пациента в ожидании трансплантации печени. Современные технологии позволили соединить вместе различные виды ЭМЛ и создать новый метод терапии ОПечН или ХПечН. Таким методом является Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС). Использование МАРС позволяет удалять альбумин-связанные и водорастворимые токсические вещества, что приводит к уменьшению интоксикации и способствует регенерации гепатоцитов (Awad S.S. et al., 2001; Ash S.R., 2002; Lee K.H. et al., 2002; Strange J. et al., 2002). Сообщается о положительном эффекте при использовании МАРС у больных с гепаторенальным синдромом и при обострении хронической печеночной недостаточности (Strange J. et al., 1999; Mitzner S.R. et al., 2000). Данные о медикаментозном лечении ПечН достаточно широко представлены в литературе. Однако, при выраженной дисфункции печени оно не эффективно, и необходимо использование ЭМЛ. По вопросу конкретного метода ЭМЛ нет единого мнения, что на наш взгляд связано с различными возможностями этих методик. Использование МАРС позволяет снять противоречия между различными видами ЭМЛ и оптимизировать результаты лечение ПечН. Вместе с тем, в силу новизны методики МАРС, в литературе не отражены четкие показания к применению данного метода, подробно не исследовано влияние процедуры на гемодинамику и основные показатели гомеостаза, а также ее эффективность в сравнении с другими ЭМЛ. Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящей работы. ^ : сравнительное изучение эффективности лечения острой и хронической печеночной недостаточности на основе различных эктракорпоральных методов детоксикации. ^ 1. Изучить влияние терапии МАРС на основные показатели гомеостаза у больных с острой и хронической печеночной недостаточностью. 2. Оценить влияние терапии МАРС на показатели, характеризующие функциональное состояние печени, и на степень печеночной энцефалопатии в динамике заболевания. 3. Сравнить эффективность лечения печеночной недостаточности при использовании различных эктракорпоральных методов. ^ Впервые в России была изучена эффективность МАРС в терапии острой и хронической печеночной недостаточности. Определены показания и противопоказания к применению данной методики. Разработаны подробные схемы (длительность, частота процедуры) использования МАРС. Изучено влияние МАРС на гемодинамику и показатели гомеостаза. ^ Выработаны конкретные рекомендации по комплексной терапии острой и хронической печеночной недостаточности с использованием МАРС. Определены показания и противопоказания для использования МАРС в лечении печеночной недостаточности. ^ Рекомендации по лечению острой и хронической печеночной недостаточности с использованием методики МАРС внедрены в повседневную практику работы отделений анестезиологии и реаниматологии, экстракорпоральных методов лечения и гастроэнтерологии стационаров Медицинского центра Управления делами Президента РФ. ^ 1. При возникновении острой и хронической печеночной недостаточности наблюдаются явления интоксикации, которые не устраняются обычными методами лечения. 2. МАРС является безопасным и эффективным методом лечения больных с печеночной недостаточностью, не оказывающим неблагоприятного действия на основные показатели гомеостаза и гемодинамики. 3. Комплексная терапия печеночной недостаточности с использованием МАРС более эффективна, чем лечение с применением плазмафереза, комбинации плазмафереза и плазмосорбции. 4. Включение МАРС в лечение острой и хронической печеночной недостаточности позволяет оптимизировать результаты лечения данной категории больных. ^ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И МЕТОДАХ ЕЕ КОРРЕКЦИИ 1.1. Роль печени в обмене веществ Печень выполняет множество различных функций, однако главными являются: белковосинтетическая, дезинтоксикационная и регуляции пигментного обмена. Печень ответственна как за основные анаболические, так и за катоболические процессы обмена белков. Синтез белков в печени осуществляется из свободных аминокислот, поступающих с пищей. Это прежде всего, экзогенные аминокислоты, доставляемые кровью воротной веной из кишечника. Эндогенные свободные аминокислоты образуются в организме вследствие физиологического клеточного распада в других органах. Небольшое количество аминокислот образуется в самой печени из углеводов и жирных кислот. Печень является единственным местом синтеза альбумина, фибриногена и большинства факторов системы гемостаза, таких как: протромбин, фактор VII, IX, X. Печень наряду с другими органами участвует в образовании гепарина. Кроме синтеза протеинов в печени осуществляются все этапы расщепления белков до образования аммиака и мочевины (Woodhouse K.W. et al., 1984). В условиях заболевания снижение синтетической функции печени проявляется в первую очередь гипопротеинемией и нарушением продукции факторов гемостаза. Таким образом, свертывающая система крови в значительной мере зависит от белковосинтетической функции печени и патологических изменений гепатоцитов. Печень принимает участие в обезвреживании эндогенных токсических продуктов клеточного метаболизма и веществ, которые синтезируются микробами в кишечнике и поступают в печень через портальную систему. В печени происходят реакции детоксикации, которые осуществляются с помощью ферментов. К данным реакциям относят окислительные процессы, восстановльные реакции, реакция конъюгации. Окислительные процессы нейтрализуют ароматические углеводороды, некоторые стероидные гормоны. Под действием восстановительных реакций происходит обезвреживание нитросоединений. Наиболее важной реакцией детоксикации является конъюгация. Конъюгация ведет к инактивации (повышению растворимости) и повышению выведения образовавшихся продуктов. Обезвреживание происходит за счет соединения с глюкуроновой или серной кислотой. С помощью конъюгации инактивируются стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты, арматические углеводороды. В случае поражения печени и нарушения ее детоксицирующей функции, такие токсические вещества, как индол, фенол, ароматические углеводороды, аммиак, скатол, желчные кислоты попадают в системный кровоток и являются причиной развития энцефалопатии и комы (Butterworth R.F. et al., 1987) . Печень принимает участие в реакциях обмена углеводов: превращении галактозы в глюкозу, синтезе и распаде гликогена, окислении глюкозы, образовании глюкуроновой кислоты. Заболевания печени ведут к снижению окислительного фосфорилирования, накоплению кислых метаболитов, снижению рН. В результате происходит разрушение лизосомальных мембран и некроз гепатоцитов (Einarsson K. et al., 1985). Обмен липидов тесно связан с функцией печени. В печени синтезируются желчные кислоты, фосфолипиды. Печень – основной орган метаболизма холестерина и триглицеридов. Холестерин является основой для синтеза витамина D, кортикостероидных гормонов, первичных желчных кислот – холевой и хенодезоксихолевой (Робинс С.Дж., 2001). Синтез регулируется количеством желчных кислот, которые возвращаются в печень. Соли первичных желчных кислот в кишечнике преобразуются во вторичные желчные кислоты: дезоксихолевую и литохолевую, которые снова поступают в печень. При повреждении гепатоцитов уровень триглицеридов в сыворотке крови повышается. При циррозе печени уровень общего холестерина в сыворотке крови нормальный, его снижение свидетельствует о декомпенсации цирроза печени (Harry D.S., McIntyre N., 1992). В печени происходит нейтрализация жирных кислот, которые являются токсическими продуктами. При патологических процессах в печени жирные кислоты накапливаются в крови и проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая токсическое воздействие на головной мозг (Минушкин О.Н. и соавт., 2002). В гепатоцитах происходит обмен билирубина. В нормальных условиях печеночной клеткой осуществляется захват билирубина из крови, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного билирубина в желчные капилляры. Нарушения обмена билирубина при печеночной дисфункции сопровождаются появлением желтухи. Печень участвует в обмене почти всех витаминов, в ней происходит их депонирование и частичное разрушение. Обмен витамина А на всех этапах зависит от функции печени. Всасывание витамина А в кишечнике происходит благодаря эмульгирующему действию желчи. Присутствие желчи в кишечнике является необходимым условием для всасывания других жирорастворимых витаминов – D, Е, К. Витамин Е ингибирует процессы окисления и его недостаток приводит к повреждению паренхимы печени. Витамин К участвует в синтезе факторов протромбинового комплекса, осуществляемом гепатоцитами. Кроме этого, обмен большинства витаминов комплекса В непосредственно связан с функцией печени. Многие из них входят в состав коферментов. Метаболические процессы в печени осуществляются благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов является важнейшей функцией печени, а динамическое постоянство ферментов - необходимое условие ее нормального функционирования. ^ Печеночная недостаточность – наиболее грозное осложнение, возникающее при заболеваниях печени. Под этим термином объединяют различные нарушения функции печени, которые в дальнейшем могут, как полностью компенсироваться, так и прогрессировать. В настоящее время термин «печеночная недостаточность» трактуется довольно широко. Его используют как при описании легких отклонений, улавливаемых с помощью высокочувствительных лабораторных тестов, так и для характеристики тяжелых поражений печени, заканчивающихся печеночной комой. В отделениях интенсивной терапии врачам приходится сталкиваться в основном с клинически выраженной печеночной патологией. В связи с этим мы трактуем ПечН как декомпенсацию функции печени, которая проявляется возникновением желтухи, коагулопатии и печеночной энцефалопатии, нередко переходящей в коматозное состояние. ПечН принято разделять на острую и хроническую. Термин острая печеночная недостаточность является обобщающим, для обозначения быстро развивающейся дисфункции синтетической способности печени, которая сочетается с коагулопатией и печеночной энцефалопатией (ПЭ) в результате некроза гепатоцитов (Plevris J.N. et al., 1998). В зарубежной литературе для обозначения ОПечН используют термин фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Понятие ФПН было введено в 1970 году Trey и Davidson. Синдром ФПН характеризуется внезапным развитием тяжелого нарушения функции печени у ранее здорового человека и сопровождается ПЭ, выраженной коагулопатией, сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной недостаточностью. Основным признаком ФПН является развитие ведущих проявлений печеночной недостаточности в течение 8 недель с момента появления первых признаков заболевания или желтухи (Шерлок Ш, Дули Дж., 2002; OGrady J.G. et al., 1993). Хроническая печеночная недостаточность является синдромом, который развивается на поздних стадиях цирроза печени и после операций портосистемного шунтирования. Основной причиной, приводящей к развитию ПечН, остаются вирусные гепатиты, несмотря на принятые строгие профилактические меры. В мире, по данным ВОЗ, примерно 350 млн. человек являются носителями вируса гепатита В (ВГВ), из них около 1 млн. человек умирают. Распространение ВГВ в разных регионах мира варьирует от высокой (больше 8%) в Африке, Азии, средней (2–7%) в Южной и Восточной Европе до низкой (меньше 2%) в Западной Европе, Северной Америке, Австралии. Больных вирусом гепатита С (ВГС) насчитывается около 170 млн. человек. Вирус гепатита D (ВГD) является дефектным, и для реализации его патогенных свойств необходимо присутствие вируса ВГВ. Ассоциация ВГВ и ВГD является причиной высокой смертности вследствие развития ФПН. Литературные данные указывают, что число носителей ВГD, ассоциированного с ВГВ приближается к 15 млн. человек (Kane M., 1995; Mast E.E. et al., 1999; Poovorawan Y. et al., 2002). На втором месте среди причин развития ПечН стоит употребление алкоголя и, как следствие, алкогольное поражение печени. ПечН возникает при циррозах печени, заболеваниях желчевыводящих путей, злокачественных поражениях гепатопанкреатодуоденальной зоны, абсцессах печени. В литературе появились данные, что ПечН могут вызывать вирус простого герпеса, особенно у иммуносупрессивных лиц, цитомегаловирус, вирус Эпштейна - Барр, аденовирусы (Papatheodoridis G.V. et al., 1995). ПечН может развиваться после хирургических вмешательств на органах брюшной полости и оперативных вмешательств на сердце и магистральных сосудах. У 20% пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения, развивается ПечН (Collins J.D. et al., 1983; Chu C-M. et al., 1984). В клинической практике описаны случаи появления ПечН после анестезий фторотаном, энфлюраном, изофлюраном, особенно при повторном их применении (Рябов Г.А. и соавт., 1983). Достаточно часто ПечН возникает после назначения парацетамола. При однократном приеме от 6 до 10 гр. и более, в основном с суицидальными целями, развивается ОПечН. Летальный исход при отравлении парацетамолом наблюдается в 20% (Zimmerman H.J., Maddrey W.C., 1995). Лекарственные препараты, такие как, анальгетики, антиаритмические препараты, антибиотики тетрациклинового ряда, противовирусные препараты метаболизируются в печени и могут вызывать ПечН (Parker W.B., Cheng Y.C., 1994). Употребление грибов в пищу типа Amanita и Galerina служит причиной смерти в результате развития ПечН (Klein A.S. et al., 1989). Широко известна гепатотоксичность хлороформа, четыреххлористого углеводорода, соединений фосфора. Эти вещества вызывают некроз гепатоцитов, что приводит к развитию ПечН (Harrison R. еt al., 1987). Нарушение кровоснабжения печени, которое возникает при кардиогенном, травматическом, геморрагическом, септическом шоке, может вызывать ишемическое повреждение печени и ПечН (Lefkowich J.H., Mendez L. 1986; Tejos S. et al., 2000). ПечН может возникнуть в результате метаболических нарушений: врожденные нарушения метаболизма, нарушение толерантности к фруктозе, болезнь Вильсона. Патогенез ПечН при различных заболеваниях печени схож. В основе патогенеза ПечН лежит массивное повреждение гепатоцитов, в результате чего происходит угнетение функций печени и нарушение функций всех органов, но в первую очередь - центральной нервной системы, почек, легких, возникают нарушения гемодинамики, развивается метаболический ацидоз. В случае поражения печени и нарушения ее детоксикационной функции, а также при массивном развитии портокавальных анастамозов такие токсические вещества, как индол, скатол, фенол, аммиак, жирные кислоты, поступают из воротной вены в полую, а затем, минуя печень, попадают в системный кровоток, вызывая развитие энцефалопатии и комы. Печеночная энцефалопатия представляет собой потенциально обратимое нейропсихическое расстройство, возникающее при различных заболеваниях печени. Печеночная кома является наиболее тяжелой стадией ПЭ. Патогенез ПЭ и печеночной комы изучен не до конца. Среди теорий о причинах развития печеночной энцефалопатии и комы наибольшее распространение получили теории, связанные с дисфункцией нейромедиаторных систем: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров, теория нарушения обмена -аминомасляной кислоты (ГАМК) и эндогенных бензодиазепинов (Aronson L. et al., 1996). Аммиак занимает центральное место в токсической теории ПЭ. Исследования показали прямую зависимость между уровнем аммиака и степенью ПЭ (Clemmesen J.O. et al., 1999; Kramer L. et al., 2000; Venturini I. et al., 2001). Основным источником образования аммиака в организме является толстый кишечник, где под действием микрофлоры происходит расщепление белков, аминокислот, пуринов до конечного продукта - аммиака. Кроме толстого кишечника аммиак образуется в почках и мышечной ткани. Аммиак поступает в кровоток, его максимальная концентрация отмечается в портальной вене, откуда он поступает в печень (Butterworth R.F., 1996; Norenberg M.D., 1996). При сохраненной функции печени основная часть аммиака включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом, которого является мочевина. Другая часть аммиака превращается в глутамин. В результате повреждения печени скорость метаболизма аммиака значительно снижена. Кроме того, аммиак попадает в системный кровоток по портальным анастомозам и проникает через гематоэнцефалический барьер (Mans A.M. et al., 1982; Lockwood A.H. et al., 1991). Под действием аммиака в головном мозге происходит истощение глутамата и накопление глутамина, что приводит к отеку и повреждению астроцитов, снижение синтеза АТФ (Kato M.D. et al., 1992). Дополнительно аммиак способствует проникновению нейротоксических ароматических кислот, коротко- и среднецепочечных жирных кислот, меркаптана в центральную нервную систему. Эти соединения являются продуктами бактериального метаболизма жиров и серосодержащих аминокислот в кишечнике (Butterworth R.F., 2003). Данные кислоты оказывают неблагоприятное влияние на постсинаптические структуры мозга (Andres T., Cordoba J., 2001). Теория ложных нейротрансмиттеров объясняет развитие ПЭ и комы повышенным катаболизмом белка и усиленным использованием аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина, изолейцина. Снижение концентрации аминокислот в крови приводит к относительному накоплению в крови ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) (Bergeron M. еt al., 1989). Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. В условиях патологии и изменения спектра аминокислот, ароматические аминокислоты поступают в головной мозг и вызывают торможение ферментных системы (Bergeron M. et al., 1990). Это является следствием повышения уровня фенилаланина в головном мозге и образования ложных нейротрансмиттеров: фенилэтаноламина и октопамина. В результате происходит угнетение центральной нервной системы и развитие печеночной энцефалопатии (Ивашкин В.Т., 2002). Третьей теорией является положение об усиленнии ГАМК–эргической передачи. Известно, что ГАМК синтезируется в пресинаптических нервных окончаниях и является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. Кроме того, ГАМК синтезируется кишечными бактериями. При ПечН ГАМК, образующаяся в кишечнике, по шунтам попадает в общий кровоток, а затем в головной мозг, приводя к развитию энцефалопатии (Подымова С.Д., 1998; Костюченко А.Л., 2000; Haussinger D., 1990; Conn H.O., 2000). Действие ГАМК реализуется через специфические ГАМК-рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране. Кроме того, на рецепторе есть место для связывания бензодиазепинов. В последнее время получены данные, свидетельствующие о возрастании уровня эндогенных бензодиазепинов при печеночной энцефалопатии. Причем тяжесть энцефалопатии коррелирова с бензодиазепиновой активностью крови и мочи. У некоторых пациентов применение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) приводило к регрессу энцефалопатии (Butterworth., Layrargues G.P., 1990; Mullen K.D., Jones E.A., 1996). Таким образом, при ПечН в головном мозге происходит нарушение метаболических процессов, отек головного мозга, повышение внутричерепного давления (Donovan J.P. et al., 1998). Клинически, поражение центральной нервной системы характеризуется широким спектром неврологических симптомов (изменение интеллекта, психики, моторно-вегетативной деятельности): от легких проявлений до выраженного делирия и комы. У пациентов на фоне тяжелой ПечН и портальной гипертензии возможно возникновение тяжелого осложнения, связанного с поражением почек и развитием почечной недостаточности. Данное осложнение получило название гепаторенальный синдром (ГРС) (Epstein M., 1999; Dagher L., Moore K., 2001). В основе ГРС лежит целый ряд факторов, включающих портальную гипертензию и нарушения артериального кровообращения, что приводит к активации эндогенных вазоактивных систем и снижению скорости клубочковой фильтрации. При этом функция почечных канальцев не нарушается (Wilkinson S.P., Williams R., 1980; Colombato L. et al., 1991; Sen S. et al., 2002). У ряда пациентов ГРС может возникнуть даже при компенсированной форме ХПечН в результате желудочно–кишечного кровотечения, сепсиса, гиповолемии или интенсивного использования диуретиков (Epstein M. et al., 1985). В результате снижения объема циркулирующей крови происходит активация симпатической нервной системы, что приводит к выраженной вазоконстрикции артерий почек и уменьшению почечного кровотока. Эффектом вазоконстрикции сосудов почек могут обладать эндотоксины, поступающие в системный кровоток в результате портосистемного шунтирования (Lang F. et al., 1991; Henriksen J.H., Ring-Larsen H., 1994). В ответ на вазоконстрикцию усиливается активация ренин - ангиотензин- альдостероновой системы. Повышенная, концентрация ренина вызывает спазм гладкомышечных клеток, что еще больше усиливает вазоконстрикцию. Альдостерон увеличивает реабсорбцию Na. Moorek K et al. отметил повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови у пациентов с ПечН, осложненной ГРС (Moore K. et al., 1991). Эндотелин-1 вырабатывается клетками эндотелия и оказывает вазоконстрективное действие за счет влияния на гладкомышечные клетки (Moore K. et al., 1992; Uchihara M. et al., 1992; Moller S. et al., 1993). Другими веществами, обладающими эффектом вазоконстрикции, являются тромбоксан А2, лейкотриены С4 и D4, продукция которых при ГРС повышается (Zipser R.D. et al., 1984; Moore K.P. et al., 1992). Обобщая данные патогенеза ГРС, можно отметить, что в основе данного осложнения лежит уменьшение объема циркулирующей крови, эндотоксимия, которая приводит к активации симпатической нервной системы, вазоконстрикции почечных артерий. В результате активируется ренин- ангиотензин - альдостероновая система, возникает дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилятаторными метаболитами арахидоновой кислоты. В 1996 году были выработаны диагностические критерии ГРС. Главными критериями ГРС являются: 1. Острая или хроническая патология печени и портальная гипертензия. 2. Снижение скорости клубочковой фильтрации, креатинин плазмы > 225 мкмоль/л или клиренс креатинина < 40 мл/мин. 3. Отсутствие других причин для развития почечной недостаточности. 4. Отсутствие улучшения функции почек после отмены диуретиков или внутривенного введения 1,5 литров изотонического раствора хлорида натрия. 5. Протеинурия < 0,5 гр/сут, отсутствие УЗИ доказательств паренхиматозного поражения почек. Дополнительные критерии ГРС (Arroyo V. et al. 1996): 1. Объем мочеотделения < 500 мл/мин. 2. Содержание натрия в моче < 10 ммоль/л. 3. Осмоляльность мочи > осмоляльность плазмы. 4. Эритроциты в моче < 50 в поле зрения. 5. Натрий сыворотки крови < 130 ммоль/л. У ряда пациентов, с циррозом печени, при осмотре могут отмечаться жалобы и симптомы, характерные для патологии легких. На фоне телеангиоэктазий и других клинических проявлений, связанных с патологией печени, отмечается «теплый» цианоз, изменение дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол». Данные пациенты могут предъявлять жалобы на одышку, которая уменьшается в положении лежа (платипноэ). Исследование газового состава крови указывает на гипоксемию и увеличение альвеолярно-–артериального градиента. В результате компьюторной томографии, сканирования легких технецием, связанным с альбумином, ангиопульмографии выявляется расширение сосудов легких, артериовенозное шунтирование, утолщение стенок вен и капилляров (Sherlock K.S., 1988; Krowka M.J. et al., 1990). Патология легких, связанная с тяжелым поражением печени получила название гепатопульмонального синдрома (ГПС) (Lange P.A., Stoller J.K., 1995). ГПС состоит из следующих признаков: патология печени, портальной гипертензии, дилятации сосудов легких, гипоксемии (РаО2 < 70 мм Hg, артериоальвеолярный градиент > 20 мм Hg) (Abrams G.A. et al., 1998; Rodriguez-Roisin R. et al., 1992; Castro M., Krowka M.J., 1996). Основную роль в патогенезе ГПС отводят вазоактивным субстанциям, таким как, оксид азота (NО), фактору некроза опухоли, интерлейкин-1, интерлейкин-6 (Khoruts A. et al., 1991; Fallon M.B. et al., 1997; Rodriguez-Roisin R., Barbera J.A., 1997). Увеличение концентрации NО приводит к вазодилятации сосудов легких, снижению сосудистого сопротивления, формированию стойких участков патологического расширения и формированию артерио-венозных шунтов. Роль NО в патогенезе ГПС доказана в результате исследования пациентов с циррозом печени до и после успешной трансплантации печени. После трансплантации печени концентрация NО в крови снижается, уменьшается внутрилегочное шунтирование и степень вазодилятации, повышается насыщение артериальной крови кислородом (Stoller J.K. et al., 1990; Rolla G. et al., 1998). Ряд авторов указывают, что при поражении печени возникают нарушения со стороны иммунной системы. Это отражается в повышении в крови уровня цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкина-6, которые усиливают эффект повреждения гепатоцитов и являются факторами патогенеза полиорганной недостаточности (Awad S.S. et al., 1999; Shakil A.O. et al.,1999; Stange J. et al., 1999). Обобщая полученные данные, можно отметить, что при заболеваниях печени достаточно часто наблюдается сочетанное поражение других органов и систем, что может являться непосредственной причиной смерти больных. ^ Рост числа больных с ПечН требует надежной диагностической информации, позволяющей своевременно и качественно оценить состояние пациента, выявить изменения функции печени на ранних этапах, что позволит в дальнейшем правильно подобрать терапию и не допустить развитие фатальных осложнений. Исследование пациентов с ПечН включает: 1. Сбор анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия. 2. Биохимические исследования. 3. Иммунологические тесты и молекулярную диагностику вирусных гепатитов. 4. Инструментальные методы исследования:
В последние десятилетия возросла роль лабораторных методов диагностики. Биохимические исследования необходимы для оценки тяжести заболевания, определения прогноза, контроля эффективности лечения, дифференциальной диагностики. В ряде случаев лабораторные тесты позволяют выявить поражение печени, когда клинические проявления могут еще отсутствовать. Как отмечалось выше, печень является центральным органом метаболизма белка, углеводов, жиров, синтеза факторов свертывания, нарушение которых может быть определено во время лабораторных исследований. В отечественной и зарубежной литературе часто встречается определение «функциональные печеночные пробы» (ФПП) (Харрисон Т.Р. (ред.), 1996; Хазанов А.И., 1998; Sherlock S., Dooley J., 1997). ФПП включают определение активности аминотрансфераз (АсТ, АлТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общего и прямого билирубина, концентрации общего белка и альбумина, протромбинового времени. Результаты этих тестов отражают функциональную способность печени, поэтому могут быть использованы в качестве маркеров повреждения печени (Хендерсон Дж.М., 1997). На основании изменения ФПП были выделены три биохимических синдрома: синдром цитолиза, синдром холестаза, синдром печеночно-клеточной недостаточности. Синдром цитолиза обусловлен нарушением проницаемости гепатоцитов, приводящей к поступлению составных частей клеток в кровь. Синдром цитолиза развивается при вирусных гепатитах, токсическом повреждении печени, циррозах печени, хроническом гепатите. Для синдрома характерно повышение трансаминаз (АсТ, АлТ). Степень ферментемии пропорциональна выраженности острого повреждения печени. Обычно уровень трансаминаз колеблется в пределах от 500 до 3000 МЕ. Повышение трансаминаз выше 10000 МЕ может отмечаться в условиях острого некроза печени. Кроме повышения АсТ и АлТ отмечается повышение активности ЛДГ (изоферменты ЛДГ4 и ЛДГ5), орнитин-карбамилтрансферазы, глутаматдегидрогиназы, сорбитдегидрогеназы, гипербилирубинемия. Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печени. При исследовании регистрируется повышение активности ЩФ, ГГТ, 5-нуклеотидазы, лейцинаминотрансферазы, концентрации желчных кислот, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия. Синдром печеночно-клеточной недостаточности отражает изменение основных функциональных проб печени. Гепатоциты отвечают за синтез белка, альбумина, фибриногена, протромбина, факторов V, VII, IX, X. Для оценки синтетической функции печени наиболее часто используют определение протромбинового времени (индекса). Протромбиновое время отражает содержанием в плазме факторов II, V, VII, X и уровень фибриногена, при дефиците которых оно увеличивается. Протромбиновое время может служить маркером тяжести ОПечН (Felldin M. Et al., 2003). Гипопротеинемия отражает хронизацию ПечН. Таким образом для синдрома печеночно-клеточной недостаточности характерна гипопротеинемия и гипоальбуминемия, снижение содержания протромбина, факторов свертывания крови VII и Х, уменьшение активности холинэстеразы, повышение концентрации аммиака, фенола, жирных кислот. Для диагностики заболеваний печени используют определение гуморального иммунитета, с исследованием иммуноглобулинов различных классов. Так при дисфункции печени отмечаются количественные изменения сывороточных иммуноглобулинов. При хронических заболеваниях печени вирусной этиологии наблюдается повышение IgG и IgM, для алкогольного поражения печени характерно повышение IgA. Важное значение в определении этиологии ПечН отводится определению и распознованию вирусной инфекции и аутоантител при аутоиммунных поражениях печени (антинуклеарные антитела, антитела к гладким мышцам, антитела к микросомам печени, почек 1 типа). Для выявления маркеров вирусов гепатитов (антигены, антитела) используют иммуноферментный анализ, радиоиммунный анализ. Создание высокочувствительной аппаратуры позволило включить инструментальные методы в диагностику заболеваний печени. Ультразвуковое исследование наиболее распространенно среди инструментальных методов диагностики. Ультразвуковое исследование позволяет выявить очаговые поражения печени, признаки диффузных поражений, уточнить выраженность портальной гипертензии. При компьютерной томографии получают изображение органа в виде горизонтальных срезов, что позволяет точно оценить структуру органа, обнаружить признаки цирроза, портальной гипертензии. Дополнительное введение контрастного вещества позволяет оценить сосудистую сеть, обнаружить опухолевые поражения печени, абсцессы. Радиоизотопное сканирование основано на способности гепатоцитов, купферовских клеток, клеток злокачественной опухоли, участка воспаления захватывать специфические радионуклиды. При диффузных заболеваниях печени происходит нарушение печеночного кровотока, снижение функции ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к уменьшению захвата печенью радиоизотопа и избыточной задержке радиоизотопа в костном мозге и селезенке. Магнитно-резонансная томография позволяет получить информацию о структуре печени. Биопсия печени применяется для изучения этиологии, тяжести поражения печени, определения лечебной тактики, подтверждения предполагаемого поражения печени. ^ Принципы консервативной терапии ПечН включают мероприятия, направленные на устранение этиологического фактора и лечение осложнений (коагулопатии, электролитных нарушений, почечной недостаточности) до тех пор, пока не удается справиться с ситуацией, спровоцировавшей обострение ХПечН, или до улучшения состояния при ОПечН. Основными направлениями консервативной терапии являются: 1. Устранение факторов, которые могут вызвать декомпенсацию ПечН. К ним относятся: желудочно-кишечное кровотечение, инфекция, анемия. 2. Диета с ограничением в пище белка до 1 – 1,5 гр/кг/сутки (Plauth M. et al., 1997). При ОПечН полностью исключают белки на срок от нескольких дней до нескольких недель. Ограничение белка направлено на уменьшение образования аммиака в толстой кишке и снижения гипераммониемии (Ferenci P. et al. 1996). 3. Медикаментозная терапия направлена на уменьшение образования и абсорбции аммиака и других токсинов в толстом кишечнике, нейтрализацию токсинов в печени, тканях, крови. С целью дезинтоксикационного эффекта проводится инфузионная терапия. Основную роль в развитии ПЭ при печеночной недостаточности играет аммиак, поэтому была выработана медикаментозная тактика, направленная на его нейтрализацию. Для уменьшения образования аммиака в толстой кишке проводят стерилизацию кишечника. С этой целью используют антибиотики (неомицин, метронидазол, ципрофлоксацин) (Morgan M.H. et al., 1982; Hawkins R.A. et al., 1994) и лактулозу (дюфалак, лактитол) – синтетический дисахарид, который подавляет рост уреазоположительных бактерий, особенно Е. сoli, затрудняет катаболизм аммиака бактериями в толстой кишке, тем самым уменьшает продукцию аммиака и ароматических аминокислот (Blanc P. et al., 1994; Clausen M.R., Mortensen P.B., 1997; Riordan S.M., Williams R., 1997). Для обезвреживания аммиака в печени применяют орницетин (альфа-кетоглюконат орнитина), L-орнитин-аспартат (гепа-мерц), глутаминовую кислоту. В основе эффекта лежит включение орнитина в цикл мочевины в качестве субстрата и тем самым достигается усиление катабализма аммиака в печени, головном мозге, тканях (Kircheis G. et al., 1997). Препаратами, связывающими аммиак в крови, препараты являются натрия бензоат и натрия фенилацетат. Они нейтрализуют аммиак с образованием гиппуровой кислоты. Согласно современным представлениям о патогенезе ПечН и в том числе ПЭ, была выделена группа лекарственных средств, механизм действия которых направлен на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. К ним относится антогонист бензодиазепиновых рецепторов - флумазенил (Basile A.S. et al., 1991). По данным Barbaro G. et al. применение флумазенила у 560 пациентов с ПечН, осложненной ПЭ, вызвало улучшение жизненного статуса приблизительно у 15% пациентов, по сравнению с контрольной группой, где улучшение наступило только у 3% пациентов (Barbaro G. et al., 1998). Другими методом лечения ПЭ является восполнение запасов дофамина в головном мозге (леводофа, бромокриптин), применение растворов, содержащих большую концентрацию амминокислот с разветвленной цепью (Lunzer M. et al., 1974; Morgan M.Y. et al., 1980; Fabbri A. et al., 1996). Несмотря на широкий спектр лекарственных препаратов, возможность воздействия на различные звенья патогенеза ПечН, медикаментозная терапия не всегда является эффективной и не ведет к регрессу основных проявлений ПечН. Прогноз при прогрессировании ПечН при использовании стандартной медикаментозной терапии остается неблагоприятным (Gines A. et al., 1993). Проблемы медикаментозной терапии ПечН обусловлены тем, что в организме пациента накапливаются токсические вещества, которые различаются по химическому составу и физическим свойствам. Токсические вещества нарушают деятельность органов, что приводит к развитию полиорганной недостаточности. Это делает медикаментозную, инфузионную терапию малоэффективной. Единственным радикальным методом постоянного замещения функций пораженной печени на данный момент является ортопическая пересадка печени пациентам с ПечН. Однако, часть пациентов погибает, не дождавшись данной операции. Это связано с возрастающим несоответствием между количеством доноров и реципиентов. Другими важными проблемами являются значительные экономические затраты при трансплантации печени, необходимость длительного приема иммунодепрессантов и их побочные реакции (Kamohara Y. et al., 1998; Palmes D. et al., 2000; Hui T. et al., 2001; Sorkine P. et al., 2001). Отсутствие достаточно эффективных способов лечения тяжелых форм ПечН привело к поиску новых методов детоксикации, способных вывести пациента из состояния ПечН и затем длительно дополнять функцию сохранившейся части печени до возможного восстановления деятельности органа или до трансплантации печени. Для поддержания функции печени при ее декомпенсации были предложены и внедрены в практику экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ). Рассматривая историю применения ЭМЛ в терапии ПечН, ряд иностранных авторов, таких как Adham M., Rozga J. разделяют экстракорпоральные методы на «биологические» (использование печени или гепатоцитов животных) и «механические» (плазмаферез, гемосорбция, гемодиализ, гемофильтрация, гемодиафильтрация и их комбинации) (Adham M., 2001; Rozga J., 2001; Mitzner S.R.et al., 2002). Вначале были предложены «механические» методы детоксикации в терапии ПечН. Первые попытки очищения крови вне организма относятся к 1913 – 1914 годам. В 1913 году профессор Юревич В.А. и доктор Розенберг Н.К. осуществили первый в мире успешный ПА в эксперименте на лабораторных животных. В 1914 году профессор Abel J. и соавторы проводили исследования на собаках в Медицинской Школе в Балтиморе, которые легли в основу современных ЭМЛ (Соколов А.А., 2003). Первое упоминание о применении ПА в терапии ПечН относится к 1958 году (Lee C., Tink A., 1958). Метод ПА основан на удалении из кровотока определенного объема плазмы (от 0,5 до 3 литров), с содержащимися в ней патологическими веществами и возвращение форменных элементов и плазмозаменителей или донорской плазмы. ПА позволяет снизить концентрацию токсических веществ в плазме, в том числе и альбумин связанных токсинов, уменьшить проявления интоксикации, улучшить неврологический статус, биохимические параметры (снизить уровень билирубина, ароматических аминокислот, аммиака), уменьшить кожных зуд (Воробьев П.А., 1998). В медицинской практике нашли применение несколько методик проведения ПА: 1. Метод прерывистого ПА, когда кровь пациента собирается в пластиковый контейнер с гемоконсервантом и центрифугируется. Полученная плазма удаляется, клеточные субстанции возвращаются в сосудистое русло. 2. Метод непрерывного ПА. В основе метода также лежит центрифугирование и разделение крови на плазму и клеточные элементы. Однако процесс разделения крови осуществляется в специальном роторе, из которого фракции крови удаляются с помощью роликовых насосов. Данный процесс осуществляется непрерывно. 3. Особым методом ПА является фильтрационный (плазмофильтрация (ПФ)), при котором разделение крови происходит в процессе фильтрации через мембраны или волокнистые фильтры. Однако ПА является неселективным методом, так как происходит удаление всего спектра веществ, содержащегося в плазме, включая фактор роста гепатоцитов. Проведение ПА требует значительного количества донорской плазмы, что может способствовать проявлению иммунологических реакций и повышает риск инфицирования пациента вирусами гепатитов В и С, вирусом иммунодефицита человека, цитомегаловирусом, вирусом герпеса (Takenaka Y., 1998; Azzena G., Morsiani E., 1999). Гемосорбция основана на процессе поглощения токсических веществ эндогенной и экзогенной природы из крови путем образования связей с активными центрами на поверхности сорбента. В основе метода лежат специфические и неспецифические механизмы: адсорбция, абсорбция, ионнообмен. Первые работы, которые появились в печати в конце 60-х, начале 80-х годов указывали на положительные результаты, в виде снижения степени ПЭ, комы. Улучшение неврологической симптоматики достигалось благодаря удалению водорастворимых токсинов, жирорастворимых, гидрофобных субстанций, ассоциированных с ПЭ (Chang T.M.S., 1972; Gimson A. et al., 1982; Hughes R., Williams R., 1986). Положительным моментом ГС является простота метода, отсутствие необходимости дорогостоящей аппаратуры. Между тем, контрольные исследования показали отсутствие стойких, длительных положительных результатов применения ГС у пациентов с ПечН по сравнению с контрольными группами, которым проводилась стандартная терапия. Важно отметить, что в контролируемых исследованиях была показана неэффективность ГС, особенно при ФПН (Berk P.D. Goldberg J.D., 1988; O,Grady J.G. et al., 1988; Hughes R.D., Williams R., 1993). Ю.М. Лопухин и соавт. 1977, Е.П. Иванов и соавт. 1989, Н.Г. Кручинский и соавт. 1997, S. Ueno et al. 1998 отмечают, что существенными препятствиями к применению ГС является травма форменных элементов крови, особенно тромбоцитов (снижение уровня тромбоцитов может составлять от 15 до 50% от исходного уровня), во время перфузии через сорбент, что создает опасность развития тяжелых осложнений и может привести к «тромбозу» сорбента. Гемодиализ практически моделирует основные механизмы нормального функционирования почки – фильтрацию и реабсорбцию и обеспечивает выведение водорастворимых веществ. ГД основан на явлениях избирательной диффузии и фильтрационного переноса низкомолекулярных веществ и воды через полупроницаемую мембрану, которая с одной стороны омывается кровью, а с другой – диализирующим раствором. Диализирующие растворы с заданной концентрацией веществ позволяют использовать принцип управляемой и избирательной диффузии с созданием в организме заданного уровня концентрации веществ. Как уже отмечалось в основе метода лежит диффузия, представляющая собой самопроизвольный процесс выравнивания концентрации молекул путем их перемещения из среды с большей концентрацией в среду с меньшей концентрацией. Первое применение ГД в терапии печеночной недостаточности относится к 1956 году (Kiley J. et al., 1956). После процедуры отмечалось снижение аммиака в крови, уменьшение степени энцефалопатии. Однако выживаемость пациентов не повышалась, что связано, по-видимому, с тем, что при ГД удаляются только водорастворимые токсины с молекулярным весом до 5000 дальтон. Это приводит к уменьшению проявления ПЭ, но не сопровождается снижением смертности у пациентов с ПечН (Kiley J. et al., 1956; Knell A., Dukes D., 1976). Метод, основанный на конвекционном переносе воды, низко- и среднемолекулярных веществ через полупроницаемую мембрану с внутривенным замещением сбалансированным кровозаменяющим раствором, получил название гемофильтрация. Основой составляющей ГФ, является высокопористая мембрана, позволяющая удалять до 2-4 литров жидкости в час и соответственно в течение суток от 24-30 и более литров жидкости. Объем замещающей жидкости за один сеанс ГФ может колебаться от 5 до 60 литров. Поскольку объем замещающей жидкости при ГФ во много раз превышает объем циркулирующей крови, предполагается, что положительный эффект достигается за счет детоксикации тканевого и внутриклеточного пространств из которых по градиенту концентрации перемещаются в сосудистое русло токсические вещества. Сведения об использование ГФ в терапии ПечН приводятся в работах Denis J. et al., Mastubara S. et al. Denis J. et al. применил данный метод в лечении 10 пациентов с ФПН. В результате применения ГФ 5 пациентов выжило.(Denis J. et al. 1979). Mastubara S. et al.использовал продленную ГФ в терапии ОПечН. Из 16 пациентов, находившихся в стационаре, только 3 пациента имели длительный период ремиссии, у 13 пациентов продолжительность жизни в среднем составляла 15 суток на фоне проводимой терапии (Mastubara J. et al., 1990). Гемодиафильтрация удачно сочетает преимущества ГД и ГФ, обеспечивая удаление веществ с молекулярной массой 60-500 дальтон и веществ с молекулярной массой 500-5000 дальтон и удаление больших объемов жидкости (10-12 литров) за один сеанс. Обобщая литературные данные можно отметить, что применение ЭМЛ (ГС, ПА, ГД, ГФ, ГДФ) уменьшает проявления интоксикации, улучшает неврологический статус, снижает уровень билирубина, желчных кислот, аммиака (Mertens P.R. et al., 1998; Chandy T., Rao G.H., 2000; Chang T.M., 2000; Kawagishi N. et al., 2001). Однако несмотря на положительные клинические и лабораторные эффекты, изолированное применение только одного вида ЭМЛ существенно не снижает процент смертности пациентов с ПечН, особенно при ФПН или при декомпенсации ХПечН, осложнившейся полиорганной недостаточностью. Одной из причин высокой смертности является лишь частичное замещение вышеперечисленными методами ЭМЛ дезинтоксикационной функции печени и отсутствие избирательной селективности к токсическим веществам. Учитывая современные представления о патогенезе ПечН: наличие в крови высокой концентрации водорастворимых и альбумин связанных токсинов, декомпенсации органов и систем, были сделаны попытки повысить эффективность различных методов ЭМЛ, путем их комбинаций и сочетаний. В качестве примера можно привести комбинацию ГС с ГД (Ash S.R., 1994; Morh L. et al., 1996). Однако среди комбинаций ЭМЛ основное место в научных публикациях отводится сочетанию ГФ (ГДФ) и ПА. По мнению авторов данная комбинация является оптимальной, так как ПА позволяет удалять высокомолекулярные соединения, альбумин – связанные токсины и иммунные комплексы, которые не удаляются другими методами. Использование ГФ (ГДФ) позволяет в течение длительного времени удалять низко и среднемолекулярные соединения, осуществлять детоксикацию тканевого и внутриклеточного пространств, купировать водно-электролитные нарушения, которые развиваются в результате осложнений ПечН (сепсис, ГРС, острая почечная недостаточность) (Hughes R.D., Williams R., 1993; Okamoto K. et al., 1996; Hajime N. et al., 2001; Sadahiro T. et al., 2001). Как было отмечено выше наряду с ПА, ГС, ГФ, ГД для лечения ПечН применяются «биологические» методы детоксикации. Под термином «биологические» методы экстракорпоральной поддержки печени подразумевается использование срезов печени животных, человека, взвеси гепатоцитов. Причиной повышенного интереса к применению гепатоцитов, явился поиск возможности замещения не только дезинтоксикационной функции печени, но и синтетической и метаболической функций, которые также страдают в процессе развития ПечН (Jared W.A. et al., 2001). Первым направлением является разработка способов использования взвеси живых изолированных гепатоцитов для временного органозамещения при ПечН, причем из соображений видовой специфичности, предпочтение отдается гепатоцитам свиньи или обезьяны. В ходе многочисленных экспериментальных работ было установлено, что гепатоциты свиньи способны утилизировать билирубин, желчные кислоты, аммиак, кетоновые тела, барбитураты (Eiseman B. et al., 1976; Matsumura K.N. et al., 1987; Morsiani E. et al., 1998; Uchino J. et al., 1988). Полученные положительные результаты дали толчок к созданию различных вариантов экстракорпоральных систем поддержки печени. Термин “вспомогательная печень” был предложен F. Sorrentino в 1956 году, а “вспомогательная искусственная печень” – Z. Yamazaki в 1978 году. Основные варианты использования изолированных гепатоцитов в терапии ПечН можно разделить на 3 группы: первая группа включает аппараты, основанные на перфузии крови или плазмы через срезы печени. При этом осуществляется прямой контакт гепатоцитов с кровью или плазмой пациента (Kimura K. et al., 19800. В 1970-е годы появилась вторая группа аппаратов, в которых использовались полупроницаемые пластинки (мембраны) между кровью пациента и гепатоцитами (Olumide F. et al., 1977; Kasai S. et al., 1994). Третья группа представлена капиллярными системами. В 1975 году Wolf C. культивировал клетки печени в комбинации с капиллярными фильтрами, которые использовались в ГД (Wolf C., Munkelt B., 1975). В капиллярных фильтрах находились гепатоциты свиньи, удерживаемые на поверхности мембран с помощью полистерового матрикса или полиуретановой пены. В данном фильтре гепатоциты располагались экстракорпорально, а кровь циркулировала в интракапиллярном пространстве. Поры капилляров имели диаметр 70 кД. Молекулы больше 70 кД или клетки крови оставались интрокапиллярно. Ультрафильтрат проходил через поры и вступал во взаимодействие с гепатоцитами (Sussman N.L. et al., 1992). В 1994 году Sussman N.L. et al. использовал клетки гепатобластомы человека линии С3А, которые культивировались в экстракорпоральном пространстве фильтра диализного модуля (Sussman N.L. et al., 1994). Анализ научных публикаций показывает, что применение «вспомогательной искусственной печени» началось с 1964 года. По данным Steffen R. Данная терапия применялась у 259 пациентов с ПечН. В ряде работ сообщалось об обнадеживающих результатах применения данного метода в клинической практике. S. Kimoto в 1958 году провел 55-минутную процедуру пациенту, находившемуся в печеночной коме, которую удалось купировать и снизить концентрацию аммиака в крови пациента. В 1978 году Z. Yamazaki опубликовал результаты лечения 10 пациентов с ОПечН: у 6 пациентов восстановилось сознание, 2 пациента выжили. Наибольшее количество пациентов, которым проводилась терапия «вспомогательной искусственной печени» отмечено в работах Sussman N.L. и Demetriou A.A. Sussman N.L влкючил клетки гепатобластомы человека (линия С3А) в капиллярный фильтр и применил в терапии 23 пациентов с ОПечН, осложненной печеночной комой III – IV ст. выжило 13 пациентов, из которых у 5 – в последующем была выполнена трансплантация печени (Gislason G.T. et al., 1994). В 1995 году Demetriou A.A. опубликовал данные о 33 пациентах с ПечН, которым проводилось лечение с использованием гепатоцитов свиньи, помещенных в капиллярный фильтр. Из 33 пациентов: 19 пациентов находились в стационаре по поводу ОПечН, 3 – с первичной дисфункцией трансплантанта и 11 – с декомпенсацией ХПечН. Положительный эффект терапии зафиксирован у 23 пациентов (Demetriou A.A. et al., 1995). В СССР использование изолированных гепатоцитов в экстракорпоральных системах было внедрено в клиническую практику специалистами научно–исследовательского института трансплантологии и искусственных органов Министерства Здравоохранения СССР (А.А. Писаревский, Н.Ю. Корухов 1979-1989), что нашло отражение в научных публикациях по терапии ПечН различной этиологии (Корухов Н.Ю. и соавт., 1989; Базаева Ф.Х., 1992; Полещук В.В., 1992; Нахаев В.И., 1995). В 1987 году Маргулис М.С. и соавт. опубликовали данные о результатах использования перфузии крови через взвесь живых гепатоцитов свиней в терапии 17 пациентов с ПечН. Из 17 пациентов было выписано 11 (Маргулис М.С. и соавт., 1987). Анализ литературных данных показал, что экстракорпоральная система поддержки печени на основе изолированных гепатоцитов может использоваться как самостоятельный метод, так и в комбинации с другими видами ЭМЛ (ПА, ГС, ГД) у пациентов с ПечН (Arkadopoulos N. et al., 1998; Horslen S.P. et al., 2000; Pazzi P., Scangliarini R., 2000; Bain V.G. et al., 2001; Liu J. et al., 2001). Однако данный метод имеет ряд недостатков, среди которых отмечается потребность во взвеси гепатоцитов, полученных в стерильных условиях из печени поросят и громоздком оборудовании. Кроме того, при использовании гепатоцитов, фиксируемых на сорбенте, необходимо включение оксигенатора в экстракорпоральный контур, так как отсутствие оксигенатора требует замены гепатоцитов на свежие через каждые 30-35 минут перфузии (Шумаков В.И. и соавт., 1990; Busse B. et al., 1999). Другой проблемой, возникающей при использовании «биологических» систем, является иммунная реакция на чужеродные антигены. Baquerizo A. et al. обнаружил антитела против антигенов гепатоцитов свиньи в плазме пациентов во время терапии. Также существует вероятность инфицирования пациента ретровирусами свиньи (Baquerizo A. et al., 1997; Patience C. et al., 1997). В последние годы в печати появились публикации об успешном использовании еще одного дополнительного метода экстракорпоральной детоксикации в терапии ПечН. В основе метода лежит комбинация известных и широко применяемых ЭМЛ. Данная система искусственной поддержки функции печени получила название Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы. МАРС является модификацией диализа и сорбции, используемой для удаления альбумин-связанных токсических продуктов. МАРС был разработан в начале 90-х годов в городе Росток (Германия). Первое клиническое использование состоялось в 1993 году (Klammt S. et al., 2002). МАРС представляет собой сочетание сорбента, используемого для удаления альбумин-связанных молекул, с технологией гемодиализа. Удаление связанных с белком молекул является селективным за счет использования альбумина как специфического носителя токсинов в крови человека. Альбумин выступает в роли специфического молекулярного адсорбента, который восстанавливается в непрерывном режиме путем рециркуляции в экстракорпоральной системе. Благодаря притягивающему эффекту альбумина, достигается удаление альбумин-связанных веществ, таких как желчные кислоты, билирубин, желчные кислоты, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции, являющиеся основным звеном в цепи патогенеза эндогенной интоксикации, и которые не удаляются в процессе ГД и ГФ (Mitzner S. et al. 2001). Мембрана, используемая в системе МАРС, является непроницаемой для альбумина, гормонов, факторов свертывания крови. Две колонки с сорбентом и диализатор позволяют удалять как связанные с белком, так и водорастворимые токсины, делая систему пригодной для использования у пациентов с ПечН, осложненной почечной недостаточностью. Для выполнения данной методики требуется аппарат «искусственная почка» и дополнительное устройство для работы аьбуминового контура – монитор МАРС (Тераклин, Германия). Кровь пациента поступает через катетер в экстракорпоральный контур, где проходит через капиллярный гемодиализатор. В процессе работы наружная сторона этой мембраны очищается путем циркуляции раствора, содержащий 20% альбумин. Раствор альбумина, находится в альбуминовом экстракорпоральном контуре, приводится в движение роликовым насосом монитора МАРС. Кровь пациента очищается, проходя через фильтр, в котором противотоком циркулирует раствор альбумина. Диализат, содержащий альбумин, способен удалять из крови пациента альбумин-связанные токсины, накапливающиеся при ПечН. Мембрана фильтра, как было отмечено выше, не проницаема для альбумина, гормонов, факторов свертывания крови. После насыщения раствора альбуминового диализата гидрофобными токсинами происходит регенерация альбумина, а точнее делигандилизация молекул альбумина во время его перфузии через активированный уголь и анионобменную смолу и он вновь поступает в систему. В экстракорпоральном контуре находится низкопроницаемый фильтр, где происходит удаление водорастворимых веществ, таких как, мочевины, креатинина, калия, что дает возможность замещать функцию почек, а также удалять высоко токсическое водорастворимое соединение как аммиак, уровень которого повышен при ПечН (рис.1). Таким образом, методика МАРС дает возможность селективного удаления альбумин-связанных токсических веществ: аммиака, билирубина, желчных кислот, ароматических аминокислот, которые накапливаются при ПечН. По градиенту концентрации альбумин-связанные токсические вещества переходят из крови больного в концентрированный альбуминсодержащий диализирующий раствор. Снижение альбумин-связанных токсических веществ, по литературным данным, приводит к уменьшению уровня интоксикации, тем самым способствуя регенерации печеночных клеток (Awad S.S. et al., 2001; Schmidt L.E. et al., 2001; Ash S.R., 2002; Lee K.H. et al., 2002; Stanger J. et al., 2002). Данная система позволяет длительно дополнять функцию печени до тех пор, пока не произойдет регенерация клеток печени или поддержать жизнь пациента в ожидании ортопической трансплантации (Horn N. et al., 1999; Kapoor D. et al., 2000; Rosenthal P., 2000; Stange J. et al., 2000; Jalan R., Williams R., 2001; Sechser A. et al., 2001). Показаниями для применения терапии МАРС является обострение ХПечН, ОПечН, ГРС, ПечН после операции на печени или первичная дисфункция печеночного трансплантанта. Лечение пациентов с ОПечН или ХПечН с помощью терапии МАРС началось в 1993 году. На данный момент лечение проходили всего около 1000 пациентов в 53 медицинских центрах Европы, Северной Америке, Азии (Steffen R. еt al., 2002). Первый анализ результатов применения МАРС в терапии ПечН был представлен Steiner C.и Mitzner S. на 3 Международном Симпозиуме по Альбуминовому Диализу в 2001 году. Всего было включено 176 пациентов из 37 медицинских центров в 11 странах Европы и Азии. Авторы разделили всех пациентов на 5 групп в зависимости от этиологических факторов, развития ПечН. Первая группа состояла из пациентов с декомпенсацией ХПечН – 99 пациентов (56,3%), вторая группа – 38 пациентов (21,6%) с ОПечН, третью группу составили пациенты с первичной дисфункцией трансплантанта – 27 пациентов (15,3%). ПечН в результате хирургических вмешательств была отмечена у 7 пациентов (4,0%) и 5 группу составили 5 пациентов (2,8%) со смешанными причинами ПечН. Анализ данных показал, что в первой группе положительные результаты в терапии ПечН отмечены у 56 пациентов (56,6%), из которых 50 пациентов были выписаны из стационаров в состоянии компенсации ПечН и 6 пациентам были проведены операции по трансплантации печени. В группе с ОПечН восстановление функции печени на фоне терапии МАРС из 38 пациентов было отмечено у 19 (50%), из которых 6 была выполнена трансплантация печени. Применение терапии МАРС в группе с первичной дисфункцией трансплантанта позволило выписать из стационаров 15 пациентов (55,6%) без повторных операций, 12 пациентов были подгатовлены к повторным операциям. 4 и 5 группы не вошли в анализ из – за ограниченного числа пациентов (Steiner C., Mitzner S.,2002). Данный пример указывает на обнадеживающие результаты в лечении ПечН. Применение МАРС позволяет купировать проявления ПечН у половины пациентов и выписать их из стационаров без проведения операций по поводу трансплантации печени. По данным литературы применение МАРС позволило снизить летальность среди пациентов с ГРС со 100% до 75% (Mitzner S.R. et al., 2001). Процедура МАРС несмотря на эффективность, которая отмечалась во многих исследованиях, не лишена ряда побочных эффектов, как впрочем, и любая процедура ЭМЛ. При проведении терапии МАРС отмечается преходящее снижение концентрации тромбоцитов (Doria C. et al., 2004). Кроме побочных эффектов, связанных с медицинскими аспектами терапии МАРС, следует отметить экономический аспект терапии ПечН с помощью данной методики. Под экономическим аспектом следует понимать стоимость процедуры МАРС и затраты, связанные с лечением пациента в стационаре. Hessel F.P. et al. 2003 провели анализ экономических затрат, связанных с пребыванием, пациентов в стационаре и затрат в течение одного года жизни пациентов с ПечН. В качестве примера были взяты пациенты с декомпенсацией ХПечН, разделенные на две группы (1 группа, которым выполнялись процедуры МАРС, 2 группа была контрольной). Авторы данной работы учитывали, кроме стоимости МАРС, экономические аспекты работы медицинского персонала, медикаментозной терапии, необходимость проведения лабораторных и радиологических тестов, стоимость пребывания в отделении интенсивной терапии, в других отделениях госпиталя, реабилитацию пациентов с ПечН. Проведенный расчет показал, что лечение одного пациента из группы МАРС стоило 1073 евро в сутки, в контрольной группе (без терапии МАРС) – 406 евро в сутки. Стоимость лечения в течение одного года в основной группе достигало 18792 евро, в контрольной группе – 9638 евро. Однако качество жизни и средняя продолжительность жизни пациентов, в течение года, которым проводилась терапия МАРС была выше, чем в контрольной группе: средняя продолжительность жизни в группе МАРС составила 261 день, в контрольной группе – 148 дней (Hessel F.H. et al. 2003). Аналогичные данные приводит другая группа авторов. Согласно приведенным данным, цена одной процедуры МАРС достигает 2000-2500 долларов, а стоимость лечения одного пациента – 22504 долларов (Hassaneim T. et al. 2003). На наш взгляд экономический аспект не должен быть решающим для отказа от проведения терапии МАРС у пациентов с ПечН, так как качество жизни и выживаемость у данной группы пациентов выше по сравнению с контрольной группой. Таким образом, применение МАРС является перспективным направлением в лечении ПечН различной этиологии, так как позволяет компенсировать функцию печени до регенерации печеночных клеток или до подбора оптимального донора. Вместе с тем, новизна метода и ограниченное число больных, пролеченных с использованием методики МАРС, требует дополнительного изучения эффективности этой процедуры в сравнении с традиционными схемами. Необходимо более подробно изучить влияние МАРС на показатели синтетической и дезинтоксикационной функций печени с целью выработки рекомендаций по оптимальной тактике использования данной методики. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям