Мелатонин и депрессия: от теории к практике
|
|
Скачать 200.12 Kb.
|
|
Содержание
Физиология циркадных ритмовМелатонин и депрессия. Мелатонин и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Мелатонин и антидепрессанты, мелатонин как антидепрессант. |
|
Мелатонин и депрессия: от теории к практике. Кочетков Я.А., МНИИ психиатрии. Депрессивные расстройства ввиду своей распространённости привлекают внимание исследователей из разных дисциплин. На сегодняшний момент одна из наиболее быстро развивающихся областей изучения аффективных расстройств - психонейроэндокринология, и, в частности изучение взаимосвязи гормональных и психических нарушений. Работы в этой области затрагивают различные звенья эндокринной системы, но в центре внимания всё-таки остаётся гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГН-система), при этом нарушения в других системах – гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-гонадной и других многие исследователи считают вторичными по отношению к дисфункции ГГН-системы (6,14,17,32). В настоящее время становится понятным, что наиболее адекватным подходом к изучению биологических механизмов возникновения и течения аффективных расстройств является функционально-системный подход (9). В его рамках рассматриваются не нарушения секреции отдельных нейромедиаторов, гормонов и других биологически активных веществ, а дисфункции определённых функциональных систем. Например, если мы рассматриваем роль системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники в этиологии и патогенезе депрессии, имеет смысл изучать всю условно выделяемую систему адаптации и реакции на стресс, принимая во внимание значение и последствия функциональных изменений. Уже довольно давно учёные проявляют большой интерес к дисфункциям системы хронобиологической регуляции при аффективных расстройствах, а в частности к проблеме внутренней десинхронизации циркадных и сезонных ритмов. Во многом это связано с тем, что аффективные расстройства зачастую цикличны по своей природе и некоторые из них, например, сезонное аффективное расстройство напрямую связаны с сезонными ритмами (31). Одним из главных звеньев отвечающих за хронобиологическую регуляцию наряду с супрахиазматическими ядрами гипоталамуса является эпифиз, и его основной гормон мелатонин (11). Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) – главный продукт секретируемый эпифизом. Это филогенетически древний гормон, практически повсеместно присутствующий в царстве животных, включая и некоторые одноклеточные организмы. Он синтезируется в эпифизе из триптофана, через промежуточный синтез серотонина (23). Экстрапинеальный мелатонин синтезируется в сетчатке, в клетках АПУД-системы кишечника, костном мозге. Однако мелатонин, определяемый в крови целиком эпифизарного происхождения (26). Синтез мелатонина в пинеалоцитах эпифиза контролируется сигналами, поступающими от супрахиазматических ядер гипоталамуса, которые выступают в качестве пейсмейкера (водителя ритма). Управление эпифизом осуществляется непосредственно при помощи вегетативной нервной системы. Зрительная информация от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в супрахиазматические ядра. Затем эти сигналы через гипоталамус по проводящим путям вдоль ствола головного мозга нисходят вниз, в шейный отдел спинного мозга, откуда по симпатическим нервам проникают обратно в головной мозг и, наконец, достигают эпифиза (5). Наступление темноты является внешнесредовым сигналом, запускающим синтез и секрецию мелатонина из эпифиза. Мелатонин всегда продуцируется ночью, независимо от того, бодрствует ли человек или спит. Днём уровни мелатонина в крови очень низкие, а ночью наблюдается его повышенное содержание с максимумом в крови около 2 часов ночи. Обычно концентрация мелатонина начинает возрастать за два часа до привычного для данного человека времени отхода ко сну. Быстрый рост уровня мелатонина наблюдается сразу после выключения света, достигая 100-300 пг/мл (против 1-3 пг/мл днём) (5,23). Таким образом, секреция мелатонина всегда сопутствует темноте (10,11), но необязательно сну – например, ночные животные активны ночью, несмотря на высокий уровень мелатонина в крови. В природе секреция мелатонина подавляется на рассвете и в сумерки; в результате продолжительность его секреции варьирует в зависимости от сезонных колебаний длительности светового дня. Мелатонин принято считать гормональным сигналом наступления ночной темноты; этот сигнал может использоваться различными видами животных разнообразными способами. Когда мелатонин назначается экзогенно, он может имитировать эффект короткого дня и длинной ночи, характерных для зимнего время. У хомяков короткий день понижает гонадную активность, у овец – повышает. Таким образом, влияние мелатонина на биологию размножения специфично для каждого вида животных и определяется длительностью светового дня (26). В связи с чётким суточным ритмом секреции и зависимостью её от длительности фотопериода мелатонин считают координатором циркадианного и сезонного ритмов (2). Мелатонин вовлечён в контроль множества физиологических функций, таких как репродукция, регуляция сна, иммунные процессы, подавление роста опухолей, регуляция кровяного давления, контроль настроения и поведения. Одной из его функций также считается защита организма от свободных радикалов (27). Мелатонин обладает разнообразным влиянием на нейроэндокринные взаимодействия, в основном ингибирующим. В частности повышение секреции мелатонина зимой снижает гонадную активность. Особенно важным в контексте данной статьи является его ингибирующее влияние на ГГН-систему (1). Действие мелатонина осуществляется через два вида мембранных рецепторов – МТ1 и МТ2. Кроме того, ранее были выделены также рецепторы MT3, но позже было установлено, что на самом деле они являются ферментом хинонредуктаза-2. Также мелатонин оказывает своё действие, связываясь с внутриядерными рецепторами и непосредственно с кальмодулином и цитоскелетными протеинами (23). ^ Слово «циркадные» происходит от греческих корней «circa» («находящийся в движении») и «dies» («в течение дня»). Циркадианные биоритмы имеют длительность периода от 20 до 28 часов и синхронизированы с вращением Земли вокруг своей оси, сменой дня и ночи. Прежде всего, это ритмы «сон-бодрствование», а также суточные колебания различных физиологических параметров. Эти ритмы наиболее устойчивы и сохраняются в течение жизни организма. Циркадные ритмы - это не просто пассивная реакция организма на изменения окружающей среды. Они управляются активным внутренним «водителем ритма» (пейсмейкером), обеспечивающим синхронность с циклом «день-ночь». Циркадная система обеспечивает функционирование механизма предварительной адаптации к предсказуемым изменениям окружающей среды. Например, внутренняя температура тела повышается во второй половине ночи, вероятно, подготавливая таким образом индивида к активности при утреннем пробуждении. У млекопитающих, как уже было сказано, основными структурами отвечающими за синхронизацию эндогенных ритмов с факторами внешней среды являются супрахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса и эпифиз. СХЯ контролируют временную регуляцию большинства ЦР, включая секрецию мелатонина, желание уснуть, внутреннюю температуру тела и выделение кортизола. Если эта область мозга оказывается разрушенной при эксперименте у лабораторных животных, циркадные ритмы, обеспечивающие регуляцию внутренней температуры тела и гормональной секреции, утрачиваются, и сон наступает на очень короткие промежутки времени, одинаковые на протяжении всех 24-часов. Процесс регулировки с ориентацией на сигналы времени из окружающей среды называется подгонкой биологических часов к суточному ритму (entrainment). Первичным сигналом времени в природе является солнечный цикл «день-ночь», хотя и другие сигналы могут играть здесь свою роль. СХЯ стимулирует секрецию мелатонина эпифизом в ночные часы. Функциональная система обратной связи между эпифизом и СХЯ обеспечивается посредством мелатониновых рецепторов, содержащихся в СХЯ (3,26). Эпифиз обеспечивает координацию различных биологических ритмов. В случае изменения факторов окружающей среды, работа этой эндокринной железы позволяет провести «подгонку» биоритмов организма к новым условиям. Дефекты в работе эпифиза приводят к десинхронизации биоритмов организма. ^ За последние десятилетия были проведены многочисленные исследования, выявившие те или иные нарушения секреции эпифизарного мелатонина при депрессии. Большинство этих исследований показало, что для пациентов с депрессией характерны низкие значения ночного мелатонина в плазме крови, снижена экскреция его метаболитов (2,8,10,24,26,27). Часть исследователей считает, что низкий уровень мелатонина у пациентов с депрессией может служить признаком уменьшения уровня норадреналина и серотонина в головном мозге и использоваться как маркер баланса этих нейромедиаторов (4). Особенности нарушений секреции мелатонина при аффективных расстройствах изучались очень интенсивно. В своё время это привело к созданию концепции «синдрома низкого мелатонина» (29). Согласно этой концепции, низкая секреция мелатонина может быть биологическим маркером предрасположенности к депрессии. Но позднейшие исследования показали, что нарушения продукции мелатонина при депрессии сложнее, чем просто его дефицит. И, как это не парадоксально, количество исследований, обнаруживших повышенный уровень мелатонина при депрессии не намного меньше. Например, Rubin и др. отмечают, что как у мужчин, так и у женщин с диагнозом MDD ночная секреция мелатонина была значительно выше по сравнению со здоровыми испытуемыми. Авторы не обнаружили взаимосвязи между уровнем мелатонина и депрессивной симптоматикой (24). В других исследованиях было показано, что у пациентов с депрессией повышены как дневные, так и ночные значения мелатонина (31). В одном из исследований пациентов классифицировали на две группы - пациенты с умеренной степенью выраженности депрессивной симптоматики (20-29 баллов по шкале депрессии Гамильтона) и пациенты с тяжёлой степенью выраженности депрессивной симптоматики (30-40 баллов по шкале депрессии Гамильтона). Оказалось, что в группе с тяжёлой депрессией уровень дневного мелатонина значительно выше, чем в группе с умеренной симптоматикой. Что касается ночной секреции мелатонина, то она была повышена в обеих группах по сравнению со здоровыми испытуемыми. Терапия кломипрамином в течение 8 недель существенно снизила средний уровень мелатонина у пациентов обоих групп, хотя даже при полной ремиссии этот уровень оставался выше по сравнению со здоровыми испытуемыми. (28). Такие разные результаты в изучении уровня мелатонина и его метаболитов при депрессивных расстройствах могут объясняться, по мнению некоторых авторов, существованием биохимически разных субкатегорий депрессии (2,30). Поскольку падение или повышение уровня мелатонина происходит параллельно с изменениями уровня серотонина, то, по мнению авторов, это может указывать на два биохимических подтипа депрессии: первый с низким уровнем только дофамина, второй с понижением уровня дофамина и серотонина. Второй тип более тяжёлый и пациенты с данным типом депрессии имеют значительно больший суицидальный риск, чем пациенты первого типа. Согласно Wetterberg пациенты с синдромом низкого мелатонина отличаются клинически и биохимически от пациентов с нормальной или повышенной секрецией. Правильная идентификация этих типов депрессии очень важна для дифференцированной фармакотерапии (29,30). На основании анализа данных литературы и собственных исследований представляется возможным предположить, что в общей популяции пациентов с депрессивными расстройствами существует подгруппа пациентов, имеющих генерализованный дефект эндокринной сферы. Как будет показано ниже, центральным нарушением, по-видимому, является дисфункция ГГН-системы. Нарушения функции эпифиза в этом случае вторичны, хотя нельзя исключать возможность существования пациентов с аффективными расстройствами, обусловленными первичными нарушениями эпифизарных функций. Кроме того, генерализованный дефект эндокринной сферы может выражаться нарушениями функций щитовидной железы и гонадной системы. (2,6,7) . Другим объяснением противоречивости данных о секреции мелатонина у пациентов с депрессивными расстройствами является то, что при депрессии нарушается не столько амплитуда секреции мелатонина, сколько суточный ритм этой секреции. Анализу ритмики секреции мелатонина при депрессивных расстройствах было также посвящено немало исследований. В исследовании Beck было показано, что у депрессивных пациентов с отсутствием реакции на дексаметазоновый тест наблюдалась тенденция к значительно более раннему пику секреции мелатонина по сравнению с пациентами с нормальной реакцией на дексаметазоновый тест и со здоровыми испытуемыми (цит. по 27). Судя по всему, сдвиг фазы секреции мелатонина это характерная особенность пациентов с депрессией. Но направленность этого сдвига достаточно противоречива. Rubin в своём исследовании отмечал тенденцию к задержке пика секреции мелатонина у пациентов с депрессией (максимальная концентрация мелатонина приходилась на время от 3 до 5 часов ночи, тогда как у здоровых испытуемых пик концентрации мелатонина приходится примерно на 2 часа ночи). Но при этом, в этой работе было показано, что у пациентов с депрессией секреция мелатонина начинается раньше, чем у здоровых испытуемых в этих же условиях (24). Интересно, что у пациентов с биполярным аффективным расстройством в маниакальной фазе наблюдается опережение фазы ритма секреции мелатонина (27). Нарушения функций эпифиза и хронобиологические нарушения при депрессивных расстройствах долгое время изучались параллельно. Как известно из множества исследований, депрессивные расстройства характеризуются различными нарушениями циркадных ритмов, а, кроме того, обладают сезонной цикличностью. К нарушениям циркадных ритмов при депрессии относятся существенные нарушения суточных ритмов температуры тела, частоты сердцебиений, секреции гормонов (особенно важным является нарушение секреции гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) (3). Если обобщить результаты приведённых исследований, можно сказать что одним из основных путей участия мелатонина в возникновении и течении депрессии является его роль во внутренней десинхронизации биоритмов организма. Низкая продукция мелатонина и сдвиг фазы его секреции приводит к рассогласованию циркадных ритмов. Большую роль в этом играет обратная связь эпифиза с СХЯ – недостаточное воздействие мелатонина приводит к укорочению периода ритмоводителя и приводит к десинхронизации. Вопрос о причинах недостаточности продукции мелатонина у пациентов с депрессией так и не решён. Многие исследователи считают, что это связано с генетической предрасположенностю (27,29,30). В то же время можно предположить, что гипофункция эпифиза вторична по отношению к гиперфункции ГГН-системы. ^ Взаимодействие мелатонина и ГГН-системы очень важно для понимания роли мелатонина в этиологии депрессии. Как известно ГГН-система играет огромную роль в этиологии и патогенезе депрессии. Исследования показывают, что многие пациенты с депрессией имеют те или иные нарушения, связанные с этой осью. Это и гиперкортизолемия и увеличение надпочечников, изменённый суточный ритм, отсутствие реакции на дексаметазоновый тест, уменьшение количества рецепторов кортизола в гиппокампе. Используя современные методы диагностики, такие как кортиколиберин-дексаметазоновый тест можно обнаружить нарушения ГГН-системы более чем у 80% пациентов с депрессией. В современной биологической психиатрии большой вес набирает так называемая рецепторная гипотеза, согласно которой нарушения работы ГГН-системы связаны с уменьшением количества тормозных глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе пациентов с депрессией (14). В головном мозге существуют два типа рецепторов к гормонам надпочечников – глюкокортикоидные рецепторы (ГР) и минералокортикоидные рецепторы (МР). Отрицательная обратная связь глюкокортикоидов и ГГН-системы осуществляется с помощью ГР, расположенных в гипоталамусе и в гипофизе и координированной работы МР и ГР в гиппокампе. МР обладают высоким сродством к кортизолу и контролируют как базальную, так и обусловленную активность ГГН-системы, тогда как ГР, чье сродство к глюкокортикоидам в 10 раз ниже, чем у МР, должны, как предполагается, быть ответственными за ступенчатость и завершение реакции на стресс, то есть они тормозят работу ГГН – системы. Соответственно, при уменьшении количества ГР ингибиторная активность гиппокампа ослабевает, что приводит к нарушению обратной связи и гиперсекреции кортизола (7). Существуют несколько групп факторов, ответственных за дисбаланс рецепторов к кортизолу. Первая группа - генетические факторы. Ко второй группе относятся факторы влияния длительных стрессовых воздействий, перенесённые в раннем возрасте, в сензитивный период, когда формируются центральные механизмы регуляции ГГН-системы. В этот период воздействие высоких концентраций кортизола может приводить к стойкому уменьшению количества глюкокортикоидных рецепторов (ГР), что является фактором риска для возникновения депрессии во взрослом состоянии. В качестве стрессовых воздействий исследователи выделяют раннюю материнскую депривацию, сексуальное и физическое насилие. Таким образом, рецепторная гипотеза сближает биологические и психологические модели возникновения депрессивных расстройств (7). Как показано в работах Э.Б.Арушаняна, у здоровых испытуемых в спокойном состоянии между эпифизом и корой надпочечников складываются непрочные функциональные связи. При патологическом усилении адренокортикальной активности, которое наблюдается, в частности, при депрессивных расстройствах, эпифизарные влияния приобретают устойчивый сдерживающий характер. Мелатонин в условиях патологии ГГН-системы начинает ограничивать секрецию глюкокортикоидов, ликвидируя среди прочего поведенческие нарушения (1). Таким образом, недостаток секреции мелатонина может быть добавочным звеном к выходу ГГН-оси из-под контроля при депрессии. Некоторые авторы считают также, что соотношение мелатонин/кортизол может быть использованы для диагностики депрессии – у пациентов с депрессией это соотношение резко снижено (4). В то же время, нельзя забывать о влияние гиперактивности ГГН-системы на эпифиз. Как известно, высокие концентрации кортизола вызывают понижение активности серотонинэргической системы и выработки серотонина, что вторично приводит к снижению секреции мелатонина. Таким образом, вопрос о том, что первично в этиологии депрессии – патология ГГН-системы или гипофункция эпифиза остаётся спорным. ^ Изменения секреции мелатонина при терапии антидепрессантами неоднократно становились предметом изучения. Например, было показано, что лечение дезимипрамином в течение 3 недель повышало амплитуду секреции мелатонина. В другом исследовании применение имимпрамина в течение 2 недель повышало экскрецию мелатонина (27). Sack и Lewy выявили значительное повышение уровня 6-сульфатоксимелатонина (метаболита мелатонина) у депрессивных пациентов (25). При этом и здесь наблюдаются противоречия, так как некоторые авторы показали, что антидепрессанты не оказывают существенного влияния на секрецию мелатонина. Как показывают исследования, недостаток норадреналина в синаптической щели в постганглионарных симпатических нервных волокнах, берущих начало в шейном краниальном ганглии приводит к уменьшению продукции мелатонина в эпифизе. Таким образом, уровень секреции мелатонина может быть важным показателем норадренергической активности и её восстановления после терапии антидепрессантами (4,23). Интересно, что при этом антидепрессанты оказывают выраженное влияние на различные биоритмические процессы, в частности на суточные колебания содержания нейромедиаторов, увеличивают латентный период REM-стадии сна и уменьшают его общую продолжительность. Можно предположить, что этот эффект антидепрессантов связан с их прямым воздействием на эпифиз через модуляцию активности пинеальных β-адренорецепторов. В целом, влияние антидепрессантов на функции эпифиза можно охарактеризовать как активирующее (3). Неоднократно осуществлялись попытки использовать мелатонин в качестве антидепрессанта или корректора нарушений сна при депрессии (8,12,13,15,18) (см. Таб. 1). Большинство исследований дали обескураживающие результаты. Мелатонин либо не оказывал никакого влияния на депрессивную симптоматику, либо его влияние было весьма незначительным. В одном из исследований было даже отмечено ухудшение симптоматики (12). Правда, важно отметить, что в этом исследовании мелатонин использовался в огромных дозах, в сотни раз превосходящих физиологические значения. Тем не менее, в ряде исследований мелатонин оказывал положительное влияние на нарушения сна (15). Кроме того, как фармакологическое средство, мелатонин показывает свою эффективность при устранении некоторых других нарушений, например при синдроме резкой смены часовых поясов (26). Возможно, что слабая эффективность терапии мелатонином у пациентов с депрессией может быть связана с тем, что его использование в качестве антидепрессанта требует дифференцированного подхода. Ожидать эффекта от его применения можно с большей вероятностью у тех пациентов, у которых выявляется недостаточность ночной секреции мелатонина. И здесь большую роль может сыграть предварительная лабораторная диагностика. Таблица 1. Плацебо-контролируемые рандомизированные исследования эффективности мелатонина и его аналогов при лечении депрессии (диагнозы указаны в соответствии с американской классификацией DSM-4, MDD – большое депрессивное расстройство, SAD – сезонное аффективное расстройство).
Использование мелатонина в качестве фармакологического средства связано с рядом серьёзных проблем. Во-первых, эффект мелатонина как никакого другого вещества варьирует в зависимости от времени его употребления. Во-вторых, мелатонин являясь гормонально активным веществом, при долговременном употреблении может оказывать серьёзное воздействие на состояние эндокринных функций. Поэтому вызывает большие сомнения его использование в качестве пищевой добавки, широко практикуемое, например в США. И в этой связи больший интерес представляет использование агонистов мелатонина, показавших более отчётливое антидепрессивное действие, чем сам мелатонин. Агомелатин Агомелатин – это новый антидепрессант с уникальным фармакологическим профилем. Это первый антидепрессант воздействующий на рецепторы мелатонина как агонист (МТ1 и МТ2), обладающий к тому же антагонизмом к 5-НТ2с рецепторам (22). Воздействие на 5-HT2C рецепторы является очень важным звеном в антидепрессивном эффекте агомелатина. Известно, что 5-HT2C рецепторы встречаются во фронтальной коре, гиппокампе, базальных ганглиях и других структурах связанных с аффективным, моторным и когнитивным дефицитом при депрессии. Многие антидепрессанты, такие как миансерин, митразапин и амитриптилин, действуют как антагонисты 5-HT2C рецепторов, тогда как ингибиторы обратного захвата серотонина действуют как даун-регуляторы этих рецепторов. В отличие от 5-HT2A и 5-HT2B рецепторов, 5-HT2С рецепторы оказывают тоническое ингибирующее влияние на дофаминергические и адренергические пути, активность которых подавлена при депрессии (16,21). Кроме того, считается что 5-НТ2с рецепторы вовлечены в формирование тревожной симптоматики как при депрессивных, так и при других психических расстройствах. Это позволяет агомелатину оказывать значительный анксиолитический эффект (16).  Таблица 2. Результаты плацебо-контролируемого исследования эффективности агомелатина. (HDRS – шкала депрессии Гамильтона) (20). Эффективность терапии агомелатином в дозе 25 мг в сутки при лечении депрессии была показана в плацебо-контролируемых исследованиях (19,20,21). При терапии агомелатином была показана значительная редукция симптоматики по сравнению с плацебо по шкалам депрессии Гамильтона, шкале общего клинического впечатления SGI и Шкале депрессии Монтгомери-Айсберга. Агомелатин также показал значительное влияние на тревожную симптоматику (использовалась шкала тревоги Гамильтона). Интересно, что агомелатин оказался высокоэффективен даже в в субпопуляции пациентов с тяжёлой депрессией, резистентной к большинству других антидепрессантов (20). Возможно, что эффективность агомелатина во многом объясняется его двойным воздействием на биологические механизмы депрессии. Действие агомелатонина как агониста к рецепторам мелатонина позволяет оказывать влияние на хронобиологические нарушения, тогда как антагонизм к 5-HT2C – рецепторам позволяет активировать нейромедиаторные системы. Заключение. Анализ научной литературы показывает, что мелатонин и различные нарушения в его секреции тесно связаны с патогенезом депрессивных расстройств, а возможно и с их этиологией. Мелатонин можно считать маркером хронобиологического дефекта при депрессии. Такой дефект, равно как и нарушения секреции мелатонина, наблюдается далеко не у всех пациентов. Возможно, это оправдывает выделение подгруппы пациентов с депрессивными расстройствами, имеющих общий гормональный дисбаланс, в первую очередь – гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Можно условно выделить два основных механизма воздействия мелатонина на настроение и поведение человека. Первый – это регуляция сезонных и циркадных ритмов организма, подразумевающая и модуляцию активности и возбудимости ЦНС, уровень обмена нейромедиаторов. Второй – ингибирование мелатонином ГГН-системы в условиях её гиперактивности. Нарушения в этих механизмах могут стать причиной патологических изменений в эмоциональной и поведенческой сферах. Несмотря на некоторые неудачи и разочарования в попытках применения мелатонина как антидепрессанта, воздействие на его секрецию может стать важным механизмом фармакотерапии депрессии. Это подтверждается применением агомелатина – селективного агониста рецепторов мелатонина и антагониста 5-НТ2с рецепторов. Вместе с тем использование препаратов, влияющих на секрецию мелатонина, оставляет много вопросов. Очевидно, что их эффект напрямую зависит от времени их применения. Кроме того, важно провести дальнейшие исследования влияния этих препаратов на другие звенья эндокринной системы. Литература:
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям