Цитокины в современном комбинированном лечении некоторых злокачественных опухолей 14. 00. 14. онкология
|
|
Скачать 420 Kb.
|
|
На правах рукописи Гуторов Сергей Львович ЦИТОКИНЫ В СОВРЕМЕННОМ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ НЕКОТОРЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ 14.00.14. – онкология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА 2009 Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре и  м. Н.Н. Блохина РАМННаучные консультанты: Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор М.Р. Личиницер Доктор медицинских наук, профессор З.Г. Кадагидзе ^ Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ф.И. Ершов Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.В. Поддубная Доктор медицинских наук, профессор Л.В. Демидов Ведущая организация: ФГУ Российский научно исследовательский институт рентгенрадиологии МЗ СР РФ. Защита состоится «___»__________ 2009г. в ____ часов на заседании специализированного совета (Д.001.17.02) ГУ Россицского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Автореферат разослан «___» ____________ 2009г. Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков ВВЕДЕНИЕ Одним из современных направлений развития онкологии является изучение роли цитокинов в лечении злокачественных опухолей. Несмотря на успехи иммунологии в последние годы, проблема взаимоотношения опухоли и иммунной системы не теряет актуальность. В результате клинико-фармако- логических и иммунологических исследований получены сведения о биологических эффектах интерферонов, интерлейкина-2, фактора некроза опухоли и др. Принципиально показана их роль в противоопухолевом лечении. При этом наиболее важной задачей остается разработка рациональных режимов применения цитокинов. В клинической практике наиболее популярны интерферон альфа (α-ИФН), интерферон гамма (γ-ИФН), интерлейкин-2, и фактор некроза опухоли альфа (ФНО). Основными свойствами ФНО являются стимуляция продукции ИЛ-1, ИЛ-6, стимуляция процессов адгезии, антителообразования В-клетками, индукция колониеобразующих факторов эндотелиальными клетками и фибробластами, ко-стимуляция Т-клеточной активации и ЕК-клеток. Индукция апоптоза и клеточной смерти цитокинами семейства ФНО является фундаментальной для лечения злокачественных опухолей. Для реализации противоопухолевого эффекта α-ИФН важным является его антипролиферативное действие в отношении клеток мишеней, механизм которого изучен недостаточно. Интерес представляет иммуномодулирующее действие α-ИФН, которое тоже неоднозначно. Имеются данные о преодолении α-ИФН механизма множественной лекарственной устойчивости, обусловленной гиперэкспрессией гена MDR-1. Интерферон гамма (γ-ИФН) продуцируется Т-лимфоцитами и натуральными клетками-киллерами (NK). По большинству своих биологических свойств γ-ИФН сходен с α-ИФН, однако его иммуномодулирующие свойства выражены в 100-1000 раз сильнее. γ-ИФН активирует мононуклеарные фагоциты; повышает экспрессию молекул МНС I и II класса; непосредственно влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов; активирует нейтрофилы и NK- клетки. В эксперименте были показаны выраженные антипролиферативные и иммуномодулирующие эффекты γ-ИФН. Тем не менее роль γ-ИФН в лекарственном лечении злокачественных опухолей до последнего времени остается мало изученной, несмотря на явную привлекательность цитокина. Успехи лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи, базирующихся на применении Дакарбазина, до настоящего времени остаются крайне скромными. Комбинации химиотерапии и цитокинов по данным ряда исследований более эффективны, но эти результаты признаются далеко не всеми авторами и оптимальные режимы лечения до сих пор не разработанны.В предклинических исследованиях при диссеминированной меланоме кожи были продемонстрированы высокие лечебные результаты применения ФНО. Изучение новых препаратов ФНО представляет значительный интерес. В нашей клинике проведено проведено клинико-фармакологическое изучение Альнорина – отечественного рекомбинантного фактора некроза опухоли альфа.С учетом синергизма противоопухолевого действия γ-ИФН и химиотерапии, клиническое изучение их совместного применения представляется актуальным. В нашей клинике впервые проведено клинико-иммунологическое исследование отечественного γ-ИФН – Ингарона при злокачественных опухолях.В течение последних двух десятилетий препаратом выбора при метастазах рака почки является α-ИФН. Учитывая низкие лечебные результаты его применения в “стандартных” режимах, нами проведено подробное клиническое испытание нового прерывистого режима α-ИФН при самостоятельном применении и в комбинации с фторпиримидинами. ^ заключается в получении доказательств, свидетельствующих о клинической эффективности и увеличении выживаемости больных при применении новых режимов лечения диссеминированной меланомы кожи комбинацией Альнорина или Ингарона и химиотерапии. Дана подробная характеристика новых лечебных режимов. Разработан новый высокоэффективный режим применения α-ИФН при метастазах рака почки. Определены показания к его применению в I линии лечения самостоятельно или в комбинации с фторпиримидинами. Установлена связь изменений иммунологического статуса больных и эффективности лечения с включением Альнорина, Ингарона и интерферона альфа. В экспериментальных исследованиях показано, что α-ИФН и Альнорин значительно усиливают цитотоксическое действие ряда противоопухолевых лекарств. ^ 1. Разработать новые режимы лечения больных диссеминированной меланомой кожи с включением Альнорина и Ингарона в комбинации с химиотерапией. Установить влияние Альнорина и Ингарона на иммунологический статус больных диссеминированной меланомой кожи. 2. При метастазах рака почки разработать новый режим прерывистого применения α-ИФН, определить клинико-иммунологические факторы прогноза эффективности при самостоятельном применении и в комбинации с фторпиримидинами, определить показания к его применению в I линии лечения. ^
^ Впервые разработан режим эффективного применения отечественного рекомбинантного фактора некроза опухоли – Альнорина в комбинации с химиотерапией ACNU, Дакарбазином и Цисплатином при диссеминированной меланоме кожи в I линии лечения. Определена оптимальная доза Альнорина для системного применения. Установлено, что Альнорин снижает частоту развития гематологической токсичности при проведении химиотерапии. Впервые доказано, что включение Альнорина в режимы лечения диссеминированной меланомы кожи улучшает выживаемость больных. Впервые разработан режим эффективного лечения отечественным интерфероном гамма – Ингароном в комбинации с химиотерапией Ломустином, Дакарбазином и Цисплатином при диссеминированной меланоме кожи в I линии лечения. Доказано, что совместное применение Ингарона и химиотерапии увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость больных. Впервые при метастазах рака почки на основании 15-летнего опыта установлены факторы, влияющие на достижение лечебного эффекта нового прерывистого режима α-ИФН при самостоятельном применении и в комбинации с фторпиримидинами. К ним относятся локализация метастазов, размер и число метастазов в легкие, и время от нефрэктомии до выявления метастазов. Определены показатели выживаемости больных с метастазами рака почки, получавших лечение в прерывистом режиме α-ИФН при различных факторах прогноза. Впервые даны характеристики широкой панели иммунологических показателей при метастазах рака почки до и во время лечения α-ИФН. Экспериментально установлено, что фактор некроза опухолей альфа (Альнорин), так же, как γ-ИФН (Ингарон) и -ИФН оказывает терапевтический эффект при меланоме и раке почки соответственно не телько за счет иммуномодулирующих эффектов, но и путем повышения чувствительности опухолевых клеток к цитотоксическому и апоптоз-индуцирующему действию лекарств. ^ Разработан и клинически апробирован новый эффективный режим лечения диссеминированной меланомы кожи Нидраном, Дакарбазином и Цисплатином с предварительным введением Альнорина, позволивший значимо увеличить общую выживаемость больных. Показано, что при такой последовательности введении лекарств достигается 11,7 мес. медиана времени до прогрессирования и 26 мес. медиана общей выживаемости. Разработан и клинически апробирован новый эффективный режим лечения диссеминированной меланомы кожи Ингароном, Ломустином, Дакарбазином и Цисплатином. Совместное их применение не только повысило эффективность, но и привело к достоверному увеличению выживаемости больных. Показано, что при этой комбинации лекарств достигается 9,2 мес. медиана времени до прогрессирования и 15,2 мес. медиана общей выживаемости. Разработан и внедрен в клиническую практику новый эффективный прерывистый режим лечения метастазов рака почки α-ИФН при самостоятельном применении и комбинации с фторпиримидинами для приема внутрь. Показано, что максимальный лечебный эффект прерывистого применения α-ИФН достигается у больных с метастазами более чем через 1 год после нефрэктомии, преимущественно в легкие, числом не более 10 и размером ≤ 2 см. На основании многофакторного анализа установлена группа наиболее информативных признаков для расчета индивидуального прогноза эффективности лечения α-ИФН с точностью от 82,1% до 64,2%. Определена значимость и характер благоприятных и неблагоприятных факторов прогноза при метастазах рака почки. Дано экспериментальное обоснование противоопухолевого действия Альнорина и -ИФН как следствия повышения чувствительности клеток меланомы к цитотоксическому и апоптоз-индуцирующему действию ряда цитостатиков. Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 научных работ в отечественной и зарубежной печати. ^ Работа изложена на 313 страницах машинописного текста, содержит 105 таблиц, 75 рисунков и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и списка литературы, который включает 6 отечественных и 158 иностранных источника. ^ Материалы и методы исследований Работа выполнена на базе отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей (руководитель член-корр. РАН, профессор М.Р. Личиницер) и лаборатории клинической иммунологии (руководитель профессор З.Г. Кадагидзе) ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. В клиническое исследование включено 346 больных, включая 149 больных диссеминированной меланомой кожи и 192 больных метастазами рака почки. ^ Исследуемый препарат Альнорин – рекомбинантный человеческий препарат фактора некроза опухоли альфа (ФНО), производства НИКТИ БАВ (г. Бердск). 1.1. I фаза клинического изучения Альнорина. В исследование было включено 15 больных, исчерпавших возможности современного лечения из них 5 мужчин, 10 женщин, средним возрастом 51 год. Режим введения Альнорина был выбран согласно рекомендациям по проведению I фазы клинических испытаний. Альнорин вводили внутривенно капельно, ежедневно, в течение 5 последовательных дней. Длительность каждой инфузии составила 4 часа. Повышение дозы Альнорина проводили согласно модифицированной схеме Фибоначчи (n, 2n, 3n, 4n и т.д.). При каждом уровне дозы лечение проводили у 3 больных, в случаях значимого проявления токсичности планировалось включение 4-6 больных. При повторных курсах дозу Альнорина не меняли. Начальная доза была 1х106 МЕ (45 мкг). ^ диссеминированной меланомой кожи, получавших химиотерапию с- или без включения цитокинов представлена в таблице 1. Таблица 1 ^
^ Лечение в I линии получили 14 больных, из них 7 женщин и 7 мужчин, средним возрастом 46 лет. Режим лечения. Дакарбазин 250 мг/м2 внутривенно струйно еженедельно, дни 1, 8, 15 и 22; ACNU 50 мг внутривенно струйно в 1 день курса через 3 часа после введения Дакарбазина; Цисплатин 30 мг/м2 внутривенно капельно через 1 час после Дакарбазина, дни 1, 8, 15 и 22 с предварительной гидратацией. Альнорин 3106 МЕ внутривенно, 4-х час. инфузия, в 3, 4, 5, 9, 10, 11, 16, 17, 18, 23, 24 и 25 дни курса. Планируемый интервал между курсами составлял 2 недели. Коррекция дозы Альнорина предусмотрена не была. Коррекция доз Цисплатина, ACNU и Дакарбазина. Химиотерапию проводили при числе нейтрофилов не менее 1,5 тыс. и тромбоцитов не менее 100 тыс. При развитии нейтропении IV ст. и/или тромбоцитопении IV ст. дозы всех лекарств (кроме Альнорина) при последующем лечении снижали на 25%, при этом интервал до следующего курса мог быть увеличен до 6 недель. При снижении расчетного клиренса креатинина до 30-60 мл/мин дозу Цисплатина снижали на 50%. При более низких значениях креатинина в дальнейшем Цисплатин не вводили. Были возможны только 2 редукции (до 50%). Реэскалация доз препаратов не предусматривалась. При отсутствии эффекта двух последовательных снижений доз препаратов больной исключался из исследования. Интервалы между курсами увеличивали до 6 недель при нейтропении или тромбоцитопении I–III ст. при отсутствии восстановления показателей к 4 неделе. В этих случаях коррекция доз препаратов не проводилась. При длительности нейтро- и/или тромбоцитопении ≥II ст. более 6 недель лечение прекращали. 1.3. II фаза клинического изучения эффективности химиотерапии ACNU, Дакарбазином и Цисплатином с последующим введением Альнорина при диссеминированной меланоме кожи. В исследование было включено 20 (10 мужчин и 10 женщин) первичных больных диссеминированной меланомой кожи, средним возрастом 48,6 лет. Режим лечения. ACNU 1 мг/кг внутривенно струйно день 1, через 3 часа после Дакарбазина; Дакарбазин 250 мг/м2 внутривенно струйно в дни 1,2, 3; Цисплатин 80 мг/м2, внутривенно 1 часовая инфузия, день 3. Начало инфузии Цисплатина через 1 час после введения Дакарбазина. На 2 и 3 неделях вводили Альнорин 3х106МЕ внутривенно, дни 1,2,3 каждой недели. Планируемые интервалы между курсами химиотерапии составляли 4-6 недель. Коррекция доз лекарств и интервалов между курсами описана выше. Оценку лечебного эффекта проводили после каждого курса. Иммунологические тесты проводили перед каждым курсом лечения и через 4 недели после завершения лечения. 1.4. II фаза клинического изучения эффективности химиотерапии ACNU, Дакарбазином и Цисплатином с предварительным введением Альнорина при диссеминированной меланоме кожи. В исследование включено 20 больных (13 женщин и 7 мужчин) средним возрастом 47,3 лет. Отличия от описанного в предыдущем разделе режима заключались во введении Альнорина в период 1 и 2 недель и проведения химиотерапии на 3 неделе лечения. Коррекция доз препаратов, интервалов между курсами, причины прекращения лечения, алгоритм обследования больных описаны выше. 1.5. Контрольная группа больных с метастазами меланомы кожи, получавшими только химиотерапию ACNU, Дакарбазином и Цисплатином. В I линии химиотерапию ACNU, Дакрбазином и Цисплатином получили 47 больных, 23 мужчины и 20 женщин, средним возрастом 50,9 лет. Трех дневный режим лечения не отличался от такового у больных в исследовательских группах. ^ Исследуемый препарат Ингарон (γ-ИФН), производства ООО «Фармаклон», Россия, представляет собой рекомбинантный интерферон гамма человека. В исследование включен 41 больной (21 мужчина и 10 женщин), средним возрастом 52,8 лет, получавших в I линии лечение в следующем режиме. Первая неделя: Ингарон 500103 МЕ внутримышечно, ежеденевно течение 5 дней. Вторая неделя: Ломустин 80 мг/м2 внутрь день 1, через 3 часа после Дакарбазина; Дакарбазин 250 мг/м2 внутривенно струйно в дни 1, 2, 3; Цисплатин 80 мг/м2, внутривенно 1 часовая инфузия через 1 час после введения Дакарбазина. Третья, четвертая и пятая недели: Ингарон 500103 внутримышечно, три раза в неделю. Следующий курс начинали на 6 неделе с ежедневного введения Ингарона. Коррекция доз химиопрепаратов и интервалов между курсами описана ввыше. Оценку лечебного эффекта проводили после каждого курса. Иммунологические тесты проводили перед каждым курсом лечения и через 4 недели после завершения лечения. ^ В исследование включено 189 больных, седения о которых представлены в таблице 2. Таблица 2 ^
Больные получали лечение в одном из следующих режимов. 1. Интерферон альфа 3106 МЕ. подкожно, ежедневно, дни 1-10; интервал между курсами 2 нед. Лечение получил 131 больной. 2. Интерферон альфа 3106 МЕ. подкожно, ежедневно Тегафур (Фторафур) в фиксированной дозе 1200 мг, внутрь, ежедневно, дни лечения 1-10; интервал между курсами 2 нед. Лечение получили 42 больных. 3. Интерферон альфа 3106 Е. подкожно, ежедневно Капецитабин (Кселода) 1500 мг/м2, внутрь, ежедневно, дни 1-10; интервал между курсами 2 нед. Лечение получили 16 больных. В эффективных случаях или при стабилизации болезни лечение проводили до прогрессирования или появления признаков непереносимой токсичности. При достижении регрессии опухоли или стабилизации болезни, лечение продолжали в течение не менее 12 мес. ^ Иммунологический статус был исследован у 156 больных метастазами рака почки и у 141 больного диссеминированной меланомой кожи. Количество лейкоцитов и относительное содержание лимфоцитов определяли на аппарате "Hemalog" ("Technicon corp.", USA). Относительное содержание лимфоцитов, экспрессирующих различные дифференцировочные антигены, определяли на проточном цитофлуориметре "FACScan" (Becton Dickinson", США) в гейте лимфоцитов с помощью непрямой реакции иммунофлуоресценции с использованием широкой панели моноклональных антител. В работе использованы МКА серии ИКО, полученные в лаборатории клинической радиоиммунологии РОНЦ РАМН. Активность NK-клеток определяли в цитотоксическом тесте против клеток эритролейкимии человека К 562. Определяли количество иммуноглобулинов классов А, G, и М в сыворотке венозной крови методом радиальной иммунодиффузии в агаре с помощью стандартных моноспецифических сывороток против человеческих иммуноглобулинов. Изучаемые параметры: CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD4/CD8, HLA-DR, CD38, CD25, CD50, CD16, CD20, CD11b, CD95, CD45RA, цитотоксическая активность NK-клеток, IgG, IgA, IgM. ^ Монослойные культуры опухолевых клеток HeLa, интактные и трансфицированных с помощью ретровирусной конструкции геном bcl-2 были предоставлены профессором А.В.Гудковым (отдел молекулярной генетики Университета штата Иллинойс, г. Чикаго, США). Монослойные культуры клеток меланом человека, полученные из операционного материала меланом человека в лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭдиТО РОНЦ были предоставлены Л.Ф.Морозовой. Цитотоксичность лекарств в присутствии α-ИФН или Альнорина или без них определяли высокочувствительным микроколориметрическим полуавтоматическим МТТ-тестом. ^ Критерии оценки эффективности лечения проводили согласно критериям RECIST. Анализ выживаемости больных проведен методом Каплан-Мейера. Комплекс многофакторного анализа включал программу многомерной статистики; программу выживаемости онкологических больных в зависимости от различных признаков; программу многофакторного анализа. Статистический анализ данных состоял в построении решающих правил (по методу Байеса), применяющих различные наборы признаков. Для вычисления коэффициентов решающих правил использовались данные о 189 больных по 34 признакам. Было испытано 12 решающих правил. Доверительные интервалы вычислялись с помощью биноминального распределения. Достоверный интервал для лучшего правила из N правил определялся по методу Бонферрона. Вычислялись коэффициенты информативности Вапника-Червоненкиса. Тесты 2 и точный критерий Фишера использовались для проверки достоверности различий значений признаков в группах. Достоверность различий определялась с помощью доверительного коэффициента t (критерий Стьюдента). РЕЗУЛЬТАТЫ ^ 1.1. Первая фаза клинического изучения Альнорина при внутривенном введении. Лечение получили 15 больных. Первые 3 больных получали Альнорин в разовой дозе 1106 МЕ (45 мкг), всего было проведено 6 курсов. Введение Альнорина в дозе 2106 МЕ (90 мкг) получили 3 больных, всего проведено 7 курсов. Дозу 4106 МЕ (135 мкг) получили 3 больных, всего 6 курсов. В дозе 5106 МЕ (180 мкг) введения Альнорина проведены у 6 больных, всего 13 курсов. При оценке всех 32 курсов случаев гематологической токсичности не было. Наиболее часто встречалось повышение температуры – при 87,5% курсов, из них II ст. выраженности – при 37,5%. С равной частотой инфузии Альнорина осложнялись развитием озноба, который был при проведении 87,5% курсов, из них II ст. – при 15,6%. Следующим по частоте встречаемости осложнением было повышение АД I ст. выраженности, осложнившее 50% курсов. Головная боль была при проведении 34,4% курсов Альнорина, при этом выраженная – II ст. при 18,7%. В целом, побочные эффекты были умеренно выраженными и поддавались коррекции. Перед каждой инфузией Альнорина необходимо выполнять премедикацию нестероидными противовоспалительными препаратами. Полученные данные позволяют считать безопасным режим 4-х часовой инфузии Альнорина в дозе от 1106 МЕ до 5106 МЕ, в течение 5 дней каждого трехнедельного курса. Установлена оптимальная доза Альнорина при самостоятельном применении: 5106 МЕ. 1.2. Клинико-фармакологическое изучение Альнорина и химиотерапии при диссеминированной меланоме кожи. Режим одновременного применения Альнорина и химиотерапии. В исследование включено 14 больных, из которых у 11 были висцеральные метастазы. Лечение проводили в режиме: Дакарбазин 250 мг/м2, дни 1, 8, 15 и 22; ACNU 50 мг в 1 день; Цисплатин 30 мг/м2, дни 1, 8, 15 и 22; Альнорин 3106 МЕ, в 3, 4, 5, 9, 10, 11, 16, 17, 18, 23, 24 и 25 дни курса. Побочные эффекты лечения. Озноб осложнил 95,6% курсов и в 32,7% он был выраженным (II ст.). Повышение температуры, связанное с введением Альнорина было при проведении 82,6% курсов, из них в 17,3% – II ст. выраженности. Повышение температуры во всех случаях сопровождалось ознобом. Головные боли I ст. выраженности были в дни введения Альнорина при проведении 26% курсов. Лейкопения осложнила 69,5% курсов лечения, из них была клинически значимой (III-IV ст.) после 2 курсов (8,6%). Нейтропения была после 60,8% курсов, в подавляющем большинстве (52,1%) I и II ст. выраженности. Тромбоцитопения II ст. выраженности осложнила 3 курса лечения, при этом ее развитие на 3 неделе лечения в 2 случаях явилось основанием отмены Цисплатина и Дакарбазина. Снижение уровня гемоглобина I-II ст. наблюдали после 4 (17,3%) курсов лечения. За исключением озноба и повышения температуры Альнорин существенно не повлиял на частоту встречаемости и степень выраженности осложнений химиотерапии. Значительный лечебный эффект большой длительности был отмечен у 2 из 10 оцененых больных при метастазах только в мягкие ткани и в мягкие ткани и легкие, длительностью 11 и 65 мес. соответственно. Длительная стабилизация более 12 мес. достигнута у 3 больных. Таким образом, лечебный эффект был получен у 50% больных. Такой результат, несомненно, превосходит возможности химиотерапии без Альнорина. Режим применения Альнорина между курсами химиотерапии. В ислледование включено 20 больных, получивших в I линии лечение в режиме: ACNU 1 мг/кг день 1; Дакарбазин 250 мг/м2 в дни 1,2, 3; Цисплатин 80 мг/м2, день 3; Альнорин 3х106МЕ в 1,2,3 дни 2 и 3 недель. Всего выполнено 34 курса лечения. Лечебный эффект достигнут у 7 из 18 оцененных больных, из них у 3 был частичный эффект и у 4 больных стабилизация болезни на срок ≥ 3 мес. В эффективных случаях лечения отмечены значительные показатели выживаемости. При частичной регрессии опухоли срок наблюдения без признаков прогрессирования превысил 37 мес.. При стабилизации болезни 4 больных дожили до 30 мес. В неэффективных случаях выживаемость составила 5 мес., разница статистически достоверна (р=0,011). Двухлетняя выживаемость в общей группе составила 8,7%; но при достижении лечебного эффекта 3 года пережили 5 из 7 больных (60%). Наиболее значимыми побочными эффектами были тошнота I ст. при 47% курсах; рвота I-II ст. при 29,4% курсах; повышение температуры при 88,2% курсах, из них I ст. при 73,5% курсах; озноб при 85,2%, из них II ст. при 23,5% курсах и головная боль I ст. при 23,5% курсах. Лейкопения осложнила 67,6% курсов лечения, из них III и IV ст. - 9 (26%) курсов. Нейтропения была после 55,8% курсов из них III ст. осложнила 2 курса лечения. Тромбоцитопения всех степеней развивалась после 67.6% курсов, из них III и IV ст. после 6 (17,6%) курсов. Анемия осложнила 17,6% курсов, из них в 11,7% была I ст. выраженности. Лимитирующей токсичностью режима были нейтропения и тромбоцитопения. Режим предварительного введения Альнорина до химиотерапии. Лечение в I линии получили 20 больных, у 10 из которых были висцеральные метастазы. Всего проведен 91 курс лечения. У 2 больных был достигнута полная регрессия опухоли, у 5 частичная, у 4 – стабилизация болезни. Полная + частичная ремиссия + стабилизация – 55%. Длительность полного эффекта составила 6 и 14 мес., время до прогрессирования 27 и 28 мес. соответственно. Длительность частичного эффекта составила 11, 12, 13, 16 и 24 мес., при длительности наблюдения 16, 23, 26, 29 и 50 мес. соответственно. Длительная стабилизация была установлена у 4 больных, продолжительностью 8, 11, 30 и 33 мес. Медиана времени до прогрессирования составила 11,7 мес., медиана общей выживаемости – 26 мес. Побочные эффекты режима. Рвота I-II ст. осложнила 15,3% курсов, тошнота была после 24,1% курсов, при этом в 20,8% была I ст. выраженности. При проведении 72,5% курсов лечения возникал озноб, в 62,6% курсов он был I ст. выраженности. Повышение температуры было при 73,6% курсах, из них при 8,7% курсах II ст. выраженности. Головные боли I ст. были отмечены при 26,3% курсов. Лейкопения осложняла 45,0% курсов лечения, из них значимая (III и IV ст.) – 13,1% курсов. Нейтропения была после 41,7% курсов, из них III ст. после 12,0% курсов лечения. Случаев фебрильной нейтропении не было. Тромбоцитопения всех степеней была после 48,3% курсов. Из них III и IV ст. после 12 (13,1%). Анемия осложнила 15,3% курсов, из них в 10,9% была I ст. Лимитирующей токсичностью режима были нейтропения и тромбоцитопения. Редукция доз химиопрепаратов была необходима у 6 (30%) больных. Полученные данные имеют принципиально высокое значение, что может определить прогресс в методологии новых режимов комбинации Альнорина и химиотерапии при диссеминированной меланоме кожи. Сравнительный анализ режимов химиотерапии с- и без использования Альнорина. Сравнение с контрольной группой частоты достижения объективного эффекта и стабилизации болезни показало, что назначение Альнорина после химиотерапии не улучшило непосредственные результаты лечения. Частота объективного эффекта составили 16,6% против 20,9% в контрольной группе и лечебного эффекта (объективный эффект + стабилизация) 38,8% против 62,8% соответственно, разница статистически не достоверна. У больных, получивших химиотерапию с предварительным введением Альнорина объективный эффект достигался чаще, чем в контрольной группе: 35% против 20,9%, а лечебный соответственно в 55% против 62,8%; при этом различия были статистически недостоверны. При сравнении непосредственных результатов химиотерапии с включением Альнорина (48 больных) и только химиотерапии (43 больных), было установлено, что частота достижения объективного эффекта составила 25% против 20,9% и лечебного эффекта 47,9% против 62,7% соответственно, различия были статистически недостоверны. Для уточнения характера влияния Альнорина на результаты химиотерапии был проведен сравнительный анализ выживаемости. Она была оценена у 46 больных, получивших химиотерапию с включением Альнорина. Медиана времени до прогрессирования составила 4,7 мес.; медиана общей выживаемости – 11,3 мес. Общая выживаемость корелировала с эффективностью лечения. Так, при достижении лечебного эффекта медиана выживаемости составила 26 мес. против 6 мес. в неэффективных случаях (р=0,002). У больных, получавших Альнорин перед химиотерапией, медиана общей выживаемости составила 26 мес. В группах с еженедельными введениями препаратов или назначением Альнорина после химиотерапии она была достоверно меньше, составляя 7,0 и 6,2 мес. (р=0,006) соответственно. У больных, получивших химиотерапию с предварительным введением Альнорина медиана времени до прогрессирования была значимо больше чем в контрольной группе: 11,7 мес. против 5,8 мес. (χ2=12,46, р< 0,0001). Также достоверно выше была медиана общей выживаемости: 26 мес. против 9,3 мес. (р=0,003), рисунок 1.  – химиотерапия с предварительным введением Альнорина – только химиотерапия Рис. 1. Кривые общей выживаемости больных, получивших химиотерапию с предварительным введением Альнорина и контрольной группы. Таким образом, предварительное введение Альнорина значимо улучшило эффективность химиотерапии за счет достоверного увеличения медиан безрецидивной (на 5,9 мес.) и общей (на 17 мес.) выживаемости больных. После химиотерапии с предварительным введением Альнорина, даже в неэффективных случаях, медиана общей выживаемости была больше, чем в группе контроля. Медиана выживаемости составила 15 мес. и 5 мес. соответственно, разница статистически достоверна (χ2=5,31; р< 0,01). При сопоставлении частоты возникновения негематологических побочных эффектов у больных, получавших химиотерапию с включением Альнорина и контрольной группы, статистически значимых различий найдено не было. Включение Альнорина в режимы достоверно снижало частоту развития гематологических осложнений. Лейкопения (72,1% против 54,0%, χ2=4,69, р=0,03) и нейтропения (75,0% против 47,9%, χ2=5,47, р=0,019) достоверно чаще осложняли химиотерапию без Альнорина. Различия в частоте развития тромбоцитопении всех степеней были менее значимы – 64,1% против 50,6%. Анемия значительно чаще выявлялась в контрольной группе – 70,5% против 16,2, статистически разница была существенной (χ2=36,70, р<0,0001). Таким образом, включение в режимы Альнорина приводило к значимому снижению частоты развития гематологической токсичности химиотерапии. Назначение Альнорина перед проведением химиотерапии является оптимальным, что подтверждается снижением частоты побочных эффектов и достоверном увеличении выживаемости больных, включая случаи раннего прогрессирования. ^ В исследование был включен 41 больной, эффективность лечения оценена у 39 больных. У 4 (10,3%) больных была достигнута полная регрессия опухоли, у 9 (23,1%) – частичная, у 16 (41,0%) индуцирована стабилизация болезни на срок не менее 3-х мес. Полная + частичная регрессия опухоли достигнута в 33,3% случаев, общий лечебный эффект (полная + частичная регрессия + стабилизация болезни) – в 74,4% случаев. В анализ выживаемости включено 39 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 9,2 мес., медиана общей выживаемости – 15,2 мес. При достижении объективного (полного + частичного) эффектов медиана времени до прогрессирования не достигнута, при стабилизации составила 6,8 мес., и при прогрессировании – 2,5 мес. Разница была статистически достоверна в сравнении эффективных и неэффективных случаев (χ2=8,37, p= 0,015). Медиана общей выживаемости больных с объективным эффектом составила 28,3 мес., при стабилизации болезни – 10,2 мес., а при прогрессировании 9,1 мес., разница достоверна (χ2=7,89, р=0,019). Побочные эффекты оценены у 41 больного на протяжении 152 курсов. Рвота осложнила 24 (15,8%) курса из них II ст. в 8,6%. Тошнота возникала при проведении 40 (26,3%) курсов, включая II ст. в 12,5%. Дозолимитирующей токсичностью режима была нейтропения и тромбоцитопения. Клинически незначимая (I-II ст.) нейтропения осложняла 31,6% курсов лечения, выраженная (III-IV ст.) – 29,0% курсов. Тромбоцитопения I-II ст. была после 48,7% курсов, III-IV ст. после 30,9% курсов. Анемия осложнила 76.3% курсов лечения. При этом I и II ст. была после 55,3% курсов, а III и IV ст. – после 21,1% курсов. Гематологическая токсичность была кумулятивной и нарастала по мере увеличения числа курсов лечения. Проведено сравнение результатов химиотерапии с включением Ингарона и контрольной группы. Как частота достижения объективного эффекта (полный + частичный эффект) 33,3% против 20,9%, так и лечебный эффект (полный + частичный эффект + стабилизация болезни) была выше у больных, получивших Ингарон. Преимущество включения Ингарона наиболее полно проявилось при сравнении выживаемости больных. Медиана времени до прогрессирования у 43 больных, получивших только химиотерапию, составила 5,8 мес. против 9,2 мес. при проведении химиотерапии с включением Ингарона, разница была статистически достоверна (р = 0,03). Медиана общей выживаемости при проведении только химиотерапии составила 9,3 мес., а при включении Ингароноа – 15,2 мес., разница достоверна (р= 0,02), рисунок 2.  - химиотерапия с включением Ингарона - только химиотерапия Рис. 2. Медиана общей выживаемости больных, получавших только химиотерапию и химиотерапию в комбинации с Ингароном. При сопоставлении частоты возникновения негематологических побочных эффектов в сравниваемых группах статистически значимых различий не установлено. Также не установлено достоверной разницы в частоте развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии. Таким образом, в сравнении с контрольной группой, включение в режим химиотерапии Ингарона привело к достоверному увеличению общей выживаемости больных на 5,9 мес. ^ Результаты применения интерферона альфа в новом прерывистом режиме. Эффективность прерывистого режима введения α-ИФН была оценена у 131 больного, всего проведено 1065 курсов лечения. Полный эффект был достигнут у 11 (8,4%) больных, частичный у 18 (13,7%) больных; объективный эффект (полная + частичная ремиссии) составил 22,2%. Длительная стабилизация болезни (≥ 6 мес.) была достигнута у 35 больных. Общая частота лечебного эффекта: полная + частичная ремиссии + длительная стабилизация составила 48,9%. Побочные эффекты лечения. Чаще всего наблюдали гриппоподобный синдром: повышение температуры тела (II ст.– 13,5%), озноб (II ст. – 9,9%). Нужно отметить, что повышение температуры и озноб обычно был только в первые дни курса. Анемия II ст. была у 1,5% больных, нейтропения II ст. у 1,5% больных, клинически не значимая тромбоцитопения – у 8,4% больных. В целом побочные эффекты лечения α-ИФН были незначительными и значимо не ухудшали качество жизни больных. Новые комбинации с фторпиримидинами для приема внутрь показали эффективность и отсутствие дополнительных побочных эффектов. Между тем, значение этих режимов предстоит изучить в рандомизированном исследовании. В многофакторный анализ включено 189 больных. Полный эффект был достигнут у 18 (9,5%) больных, частичный эффект у 22 (11,7%), стабилизация болезни у 62 (32,8%); лечебный эффект – 54%. Медиана времени до прогрессирования составила 8,1 мес., общей выживаемости – 22,4 мес. При достижении полного эффекта медиана времени до прогрессирования не достигнута, при частичном эффекте составила 14,7 мес., при стабилизации болезни 9,2 мес., и при прогрессировании 2,0 мес. Разница в эффективных случаях в сравнении с неэффективными была статистически достоверна (χ2=131,68, р=0,00006). Медиана общей выживаемости у больных с полным эффектом к моменту завершения исследования не была достигнута, при частичном эффекте она составила 26,0 мес., при стабилизации болезни 24,0 мес., и при прогрессировании 8,0 мес. Таким образом, достижение лечебного эффекта приводило к достоверному увеличению общей выживаемости больных, в сравнении с неэффективными случаями (χ2=74,048, р=0,00001). При выявлении метастазов до- или к моменту нефрэктомии частота достижения полного эффекта была недостоверно выше по сравнению с более отдаленными сроками 18,2% против 8,1% и 5,9% (р=0,3). Аналогичная тенденция наблюдалась и при достижении объективного эффекта (полная + частичная ремиссии): 30,9% против 18,3% и 17,7% соответственно. Стабилизация болезни достигалась достоверно чаще при обнаружении метастазов в более отдаленные сроки после нефрэктомии 23.6% против 28,6% против 42,6% (р< 0,05). У больных с достигнутым лечебным эффектом выявление метастазов в более отдаленные сроки ассоциировалось с увеличением времени до прогрессирования. Так, при выявлении метастазов до- или к моменту нефрэктомии оно составило при полном эффекте 65,9 мес., при частичном 22,2 мес. и стабилизации болезни 11,1 мес. При выявлении метастазов в течение 1 года после нефрэктомии – 89,0 мес., 20,4 мес. и 19,3 мес. соответственно. При выявлении метастазов в более отдаленные сроки – 86,5 мес., 38,8 мес. и 14,8 мес. соответственно. Разница была статистически достоверна (р< 0,05). При выявлении метастазов до- или к моменту нефрэктомии (1 группа) медиана общей выживаемости составила 27,6 мес., при установлении метастазов в течение 1 года (2 группа) – 16,2 мес., при выявлении метастазов в более поздние сроки (3 группа) – 24,0 мес. Разница была статистически достоверна при сравнении 1 и 2 группы (p<0,05). Частота достижения лечебного эффекта зависела от размеров метастазов в легкие. Так, при их размере ≤ 2 см. полный (64,7%), частичный (68,4%) эффекты и стабилизация болезни (56,8%) наблюдались достоверно чаще (p<0,01), чем при их размерах более 2 см. (35,3%, 31,6% и 43,2% соответственно). Медиана времени до прогрессирования при метастазах в легкие ≤ 2 см. была недостоверно большей (6,6 мес.), чем при метастазах более 2 см. (3,1 мес.). Медиана общей выживаемости при размерах метастазов в легкие ≤ 2 см. составила 24 мес., при большем размере – 15 мес. Разница была значима, но статистически не достоверна (р=0,06). Число метастазов в легкое достоверно не повлияло на частоту достижения лечебного эффекта. Медиана времени до прогрессирования при числе метастазов не более 10 составила 9,0 мес., при большем их числе – 3 мес., разница статистически достоверна (χ2=3,109, р=0,002). При числе метастазов не более 10 медиана выживаемости была достоверно выше, чем у больных с большим числом метастазов: 24,0 мес. и 14,0 мес. соответственно (χ2=2,34, р=0,02). Проведен многофакторный анализ признаков прогноза эффективности прерывистого режима лечения α-ИФН. В исследование вошли данные о 189 больных. Чувствительность составила 81,2% (благоприятный прогноз); специфичность – 74% (неблагоприятный прогноз); точность – 76,8%. Анализ показал, что размер метастазов в легкие более 2 см.; наличие метастазов в кости; число метастазов в легкие более 10 связаны с неблагоприятным прогнозом лечения. В свою очередь, к факторам благоприятного прогноза с высокой степенью достоверности относятся наличие метастазов в легкие размером ≤ 2 см., число метастазов в легкие не более 10 и отсутствие метастазов в кости. ^
Список печатных работ по теме диссертации
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям