Полимикроэлементоз в патогенезе, диагностике и лечении аутоиммунного тиреоидита у больных разных возрастных групп 14. 01. 30 геронтология и гериатрия
|
|
Скачать 0.68 Mb.
|
1 2
На правах рукописиРУСТЕМБЕКОВА САУЛЕ АБСАТТАРОВНА ПОЛИМИКРОЭЛЕМЕНТОЗ В ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА У БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП 14.01.30 – геронтология и гериатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва-2012 Р  абота выполнена в Филиале ГБОУ РНИМУ им.Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Научно-клинический центр геронтологии»^ доктор медицинских наук, п рофессор Василенко Ирина Анатольевнадоктор медицинских наук, профессор АметовАлександр Сергеевич ^ доктор медицинских наук, профессор Конев Юрий Владимирович доктор медицинских наук, профессор Донцов Виталий Иванович доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна ^ :государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Защита состоится «____»____________2012 года в _____часов на заседании диссертационного советаД 208.072.13ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 129226, г.Москва, ул. 1-ая Леонова, 16 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке филиала ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ НКЦ геронтологии по адресу 129226, г.Москва, ул. 1-ая Леонова, 16. Автореферат разослан «____»_________________2012 года. Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат биологических наук Н.М.Соколова ^ Актуальность проблемы Проблема дисфункциональных нарушений щитовидной железы (ЩЖ), в частности, аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и нетоксического зоба (йоддефицитного, йоднедефицитного и смешанного), является одной из ведущих в клинической эндокринологии, что обусловлено прогрессирующими темпами роста этих заболеваний в условиях современного социально-экологического стресса. За последние 10-15 лет заболевания щитовидной железы, опередив сахарный диабет, стали самой распространенной эндокринной патологией как у детей, так и у взрослых различных возрастных групп с преимущественным поражением наиболее трудоспособного населения - лиц молодого и среднего возраста [Касаткина Э.П. с соавт. 2002; Абазова З.Х., 2007; ZagrodzkiP., 2008]. При этом в любой возрастной группе чаще всего диагностируют АИТ, доля которого в общей патологии щитовидной железы составляет по данным разных авторов от 20 до 50%.Риск возникновения АИТ во многом зависит от возраста и пола пациента. Соотношение между женщинами и мужчинами, страдающими АИТ в возрасте 40-50 лет составляет 10:1 до 15:1. [Дедов И.И. с соавт., 2002; Балаболкин М.И. с соавт., 2007; Мельниченко Г.А. с соавт., 2003;Петунина Н.А.,Трухина Л.В., 2011;CaturegliP. etal., 2007]. Известно, что состояние здоровья человека определяется как наследственностью, так и влиянием внешней среды, в условиях возрастающей агрессивности последней, приобретающим глобальный характер. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в среднем, примерно 30% заболеваемости населения связано с провоцирующим действием загрязнения окружающей среды, а именно ухудшением экологической обстановки и увеличением числа факторов, обладающих мощным струмогенным эффектом. Так, на сегодняшний день известен целый ряд причин развития патологии ЩЖ: генетические факторы, неадекватное потребление йода (дефицит или избыток), ионизирующее излучение, пищевые струмогены, дефицит белкового питания, медикаментозные струмогенные эффекты, курение, беременность и др. Ухудшение экологической обстановки окружающей среды на территории России, в том числе и в йоддефицитныхрегионах, значительно повышает риск развития заболеваний ЩЖ, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Высокий уровень экопатогенов способствует снижению функциональной активности щитовидной железы, компенсаторному увеличению объема органа, а также инициирует развитие аутоиммунных процессов. Из всех специализированных систем, наряду с центральной нервной системой наибольшее значение в интегрированной деятельности организма имеет иммунная система, элиминирующая агенты с генетически чужеродной информацией. В основе АИТ лежат деструктивно-воспалительные процессы, обусловленные дисрегуляцией иммунной системы вследствие нарушения механизмов толерантности и усиления аутоагрессии по отношению к собственным антигенам. Известно, что под воздействием неблагоприятных факторов генетически обусловленные дефекты иммунокомпетентных клеток ведут к срыву естественной толерантности и инфильтрации щитовидной железы макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками, образованию антител к тиреоглобулину и микросомальным белковым структурам фолликулярного эпителия. Циркулирующие аутоантитела кооперируются на поверхности клеток фолликулярного эпителия с Т-лимфоцитами-киллерами и оказывают цитотоксическое воздействие на гормонально-активные клетки щитовидной железы, вызывая деструктивные изменения в тиреоцитах [Дамбаева И.М. с соавт., 2007;Кандрор В.И., 2002;Fink H., Hintze G., 2010; Inoue N. etal, 2011;Rosato E., Salsano F., 2008]. Анализ современных литературных данных показывает, что заболевания ЩЖ связаны с дисбалансом ряда микроэлементов (марганца, кобальта, цинка, молибдена, меди, селена и других), участвующих в синтезе тиреоидных гормонов и влияющих на обмен йода. Микроэлементы, являясь составной частью многих биоструктур, в частности, активными центрами некоторых ферментов, участвуют в важнейших биохимических процессах организма – окислительно-восстановительных реакциях, свободно-радикальном окислении, синтезе белка, дифференцировке и росте тканей, взаимодействии с нуклеиновыми кислотами и составляющими их мономерами. Концентрация микроэлементов в тканях строго сбалансирована и поддерживается гомеостазом. Кинетика, распределение, депонирование ионов металлов подчиняется биохимической регуляции макроорганизма. В научной литературе представлены данные о коррелятивной зависимости между распространением заболеваний ЩЖ и аномалиями содержания в окружающей среде марганца, кобальта, цинка, молибдена, меди [Голоденко Б.А. с соавт., 2009; Фархутдинова Л., 2005]. Изменение концентрации каждого из микроэлементов является детерминированным и взаимосвязанным процессом,поэтому по состоянию ионного баланса в биосубстратах можно составить представление о метаболических изменениях, протекающих с участием металлосодержащих молекул. Исследованиями последних лет доказано, что ряд элементов способен снижать иммунную реакцию в сотни раз, при этом многие элементы оказываются весьма избирательными в осуществлении своих регулирующих эффектов [Ребров В.Г., Громова О.А., 2008; SaranacL. atal. 2011; TomerY., HuberA., 2009]. Установлены возможность воздействия микроэлементов на иммунитет, конкретные точки приложения их эффектов, влияние на различные этапы метаболизма иммунокомпетентных клеток и т.п. Показано, что повреждающее действие того или иного элемента (или группы элементов) может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию разной степени тяжести. Все это дает основание рассматривать заболевания ЩЖ как результат развития и прогрессирования полимикроэлементоза. Современный диагностический комплекс при постановке диагноза заболеваний ЩЖ включает пальпацию, ультразвуковое исследование, определение уровня тиреоидных гормонов крови, антител к ткани ЩЖ, при необходимости – проведение пункционной биопсии. Однако, по мнению многих специалистов, к числу новых диагностических критериев следует также относить изменение концентрации элементов в крови, в волосах и/или других доступных для исследования жидкостях и тканях; а также нарушение активности металлоферментов [Горбачев В.В., Горбачева В.Н., 2011; Оберлис Д. с соавт., 2008]. Учитывая вышеизложенное, следует заметить, что не только диагностические, но и лечебно-профилактические мероприятия у больных с заболеваниями ЩЖ также должны опираться на комплекс детальных медико-экологических исследований и проводиться с учетом анализа экологической обстановки, знания уровня элементного статуса и обеспечения возможности его коррекции. Поэтому большой интерес и несомненную важность для клиники представляет перспективный поиск безопасных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами и содержащих микроэлементы в биолигандных композициях. Это реальная возможность способствовать развитию и укреплению иммунного статуса, обеспечить адекватный иммунный ответ и снизить уровень заболеваемости ЩЖ у пациентов различных возрастных групп. ^ разработка концепции диагностики и лечения аутоиммунного тиреоидита как полимикроэлементоза на основе оценки возрастных особенностей изменений макро-микроэлементного баланса в различных биосубстратах человека, их связи с иммунобиологической реактивностью организма и данными экомониторинга. ^ Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:
^ Впервые представлена комплексная клинико-лабораторная характеристика больных с аутоиммунным тиреоидитом с учетом возрастных особенностей обследованного контингента. Выявлены особенности элементного гомеостаза в сочетании с изменениями основных регуляторных факторов (гормонов тиреоидной системы, параметров врожденного и адаптивного иммунитета) у пациентов различных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом. Впервые проведена оценка возрастных изменений системы протеаз и их ингибиторов в условиях физиологической нормы и при аутоиммунном заболевании (АИТ). Проанализирован характер возрастной динамики эндогенного лизоцима, изменение которого составляет одно из звеньев патогенеза заболеваний щитовидной железы, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Выявлена обратная зависимость между возрастом пациентов и содержанием эндогенного лизоцима. Впервые проведен экогеохимический анализ территорий проживания контингента обследованных больных в г. Москве с оценкой суммарного загрязнения почвы, снегового покрова и других компонентов окружающей среды тяжелыми металлами. Предложено научное обоснование роли и значения элементного статуса в патогенезе аутоиммунного тиреоидита. Показана эффективность применения минеральных комплексов в терапии аутоиммунного тиреоидита для направленной коррекции нарушений минерального обмена. Доказана необходимость дифференцированного подхода к оценке состояния больных с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп, что позволяет оптимизировать процесс проведения диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. ^ Разработаны практические рекомендации по совершенствованию лечебно-диагностических мероприятий пациентам разных возрастных групп с аутоиммунным тиреоидитом, основанные на дифференцированном подходе к анализу их клинических и лабораторных показателей. Показана важность и информативность оценки активности протеиназ и их ингибиторов у больных пожилого возраста для диагностики развития возрастных иммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний. Цитоморфометрия нейтрофилов может быть рекомендована как экспресс-метод анализа морфофункционального состояния нейтрофилов при обследовании пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, способствующий объективной оценке состояния клеточного звена неспецифического иммунитета, снижению числа осложнений и повышению качества специализированной медицинской помощи больным разных возрастных групп. Проведена сравнительная оценка эффективности пищевых биологически активных композиций, результаты которой позволяют рекомендовать введение нутрицевтиков в комплексную терапию при лечении больных с аутоиммунным тиреоидитом. Разработаны и предложены рациональные подходы к профилактике, ранней диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита с целью снижения темпов его прогрессирования и улучшения отдаленных результатов лечения.В целом, полученные данные способствуют оптимизации тактики ведения больных старших возрастных групп с заболеваниями щитовидной железы. ^
^ Полученные результаты внедрены в практическую деятельность научно-медицинского центра «МИКРОЭЛЕМЕНТ». Материалы диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий с курсантами на кафедре эндокринологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России», в учебном процессесо студентами и аспирантами Геологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносовапо программе «Геохимические факторы экологического риска и микроэлементозы», включающей курс лекций, семинаров, лабораторных и самостоятельных работ для подготовки магистра со степенью. Публикации По теме диссертации опубликована монография, 53печатные работы, среди которых 17- в журналах, рекомендуемых ВАК, получено 3 патента на изобретение. ^ Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: на 22 Международном конгрессе по макро-микроэлементам «22thWorkshop Essentialy and Toxicity of Macro, Traceand Ultratrace Elements» Йена, 2004; на III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дисрегуляционная патология органов и систем», Москва, 2004; на Всероссийской научной конференции с международным участием «Геохимические и геологические изменения в окружающей среде северных регионов», Архангельск, 2004; на Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и природопользования» Москва, 2004; на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2008; на Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты», Москва, 2008, 2009; на Второй Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», Санкт-Петербург, 2011. ^ Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 230отечественных и 172 зарубежных источника. Диссертация изложена на 241 странице машинописного текста, содержит 41 таблицу и 33 рисунка. ^ В основу настоящей работы положены результаты комплексных исследований, которые проводились на базах Филиала ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ «Научно-клинический центр геронтологии» (директор – академик РАМН, профессор, д.м.н. В.Н. Шабалин), ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ (ректор - академик РАМН, профессор, д.м.н. Л.К. Мошетова) и «НМЦ «МИКРОЭЛЕМЕНТ» (Лицензия ДЗГМ № ЛО-77-01-002006) в период с 2003 по 2011 г.г. В диссертации обобщены данные проспективного обследования 266 больных с АИТ (233 женщины и 33 мужчины) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 44,44±14,20 лет (M±σ)). Группы сравнения составили 51 больной с УНЗ (50 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 50,19±10,50 лет (M±σ )) и 54 пациента с ДНЗ (42 женщины и 12 мужчин) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 48,71±10,43 лет (M±σ )). Для определения показателей нормы нами была обследована группа практически здоровых лиц 173 человека (80 мужчин и 93 женщины) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 41,22±9,86 лет (M±σ )). При разделении обследованного контингента по возрастным группам, была использована классификация возрастных периодов жизни человека, учитывающая соотношение биологического и хронологического возраста ныне живущей популяции: молодой возраст (от 25 до 44 лет), средний возраст (от 45 до 60 лет), пожилой возраст (от 60 до 74 лет) [Шабалин В.Н. с соавт., 2005]. Организация обследования пациентов была построена в соответствии с Национальным стандартом диагностики заболеваний щитовидной железы [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2009]. Основные аспекты проведенного исследования: популяционно-статистическое исследование здоровых добровольцев и пациентов с тиреоидной патологией различных возрастных групп; общее клиническое исследование пациентов с патологией щитовидной железы; инструментальное и лабораторное исследование структуры, морфометрических показателей и функции щитовидной железы; ЭКГ; ЭХО-КГ, УЗИ органов брюшной полости;исследование элементного баланса по содержанию Fe, Cu,Са, Mg, Mn, Mo, P, Zn, Co, Se, S,Al, Cd, Pb, у практически здоровых добровольцев и больных с заболеваниями щитовидной железы разных возрастных групп; исследование показателейврожденного и адаптивного иммунитетау практически здоровых лиц и больных с заболеваниями щитовидной железы разных возрастных групп; сопоставление данных по макро-микроэлементному составу биосубстратов больных с АИТ с результатами литогеохимических исследований г. Москвы. Отбор пациентов осуществляли открытым когортным методом (по мере поступления). Верификацию диагноза проводили на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Росздрава РФ (зав. кафедрой - д.м.н., проф. Аметов А.С.). Критериями включения пациентов в исследование были: информационное согласие пациента; наличие изначально высокой готовности следовать предписаниям врача и способности анализировать свое состояние; отсутствие в схеме терапии больных в течение последних 6-ти месяцев минерально-витаминных комплексов и иммуномодулирующих препаратов. Критерии исключения: участие пациента в любом другом исследовании; пациенты с заболеваниями в стадии декомпенсации, которые могут повлиять на проведение исследования (органические поражения ЦНС, сердечно-сосудистой системы, больные с почечной и печеночной недостаточностью, онкологические заболевания, большие психические расстройства); положительные результаты серологических исследований на гепатит В и/или гепатит С, диагноз СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса (АКС); пациенты, перенесшие инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующих 6-ти месяцев; беременные и кормящие грудью женщины; указания в анамнезе на лекарственную или алкогольную зависимость; прием любого лекарственного средства, которое, по мнению исследователя, может повлиять на интерпретацию результатов исследования. У всех больныхс АИТ был диагностирован первичный гипотиреоз. Они были разделены на 2 подгруппы: пациенты с субклиническим и манифестным гипотиреозом (подгруппа гипотиреоза)(54%);пациенты медикаментозного эутиреоза( подгруппа эутиреоза) (46%). Базовая терапия АИТ включала L-тироксин в дозе от 50 до 150 мкг/сут. При выявлении снижения уровня экскреции йода с мочой назначали БАД «Алгинат» (ИНАТ-ФАРМА, Россия). 1 таблетка препарата (350 мг) содержит: Laminariajaponica (морской капусты) 100 мг, Fucusvesiculosis (фукуса пузырчатого) - 50 мг. Препарат назначали по 2 таблетки в сутки (150 мкг йода) в течении 3-6 месяцев. Комбинированная терапия включала базовую терапию, БАД селен, 1 таблетка содежит 100 мкг селена аспартата (RBC, США) и/или биологически активную композицию «Геммос» (НПП«Каньон», Россия) в сочетании с цинком, 1 таблетка содержит 25 мг. цинка аспартата (RBC, США ) и магне-В6, 1 таблетка содержит магния лактатдигидрат 470 мг (что соответствует 48 мг магния) и пиридоксина гидрохлорид 5 мг (СанофиВинтропИндастри, Франция) по индивидуальной схеме. Пациентам с УНЗ назначали при выявлении снижения уровня экскреции йода с мочой БАД «Алгинат» (ИНАТ-ФАРМА, Россия) 2 таб. (150 мкг йода) в течении6 месяцев, с последующим контролем УЗИ щитовидной железы. Больным с ДНЗпри выявлении снижения уровня экскреции йода с мочойназначали йодомарин в дозе 200мкг в сутки в течении 6 месяцев, с последующим динамическим наблюдением. Исследование концентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке крови больного проводилось в лаборатории ООО «Научный Центр ЭФиС», г. Москва. Уровень ТТГ, свободного Т4, АТ к ТПО и АТ к ТГ измеряли на автоматическом иммунохемилюминесцентном приборе фирмы SiemensImmulite 2000. Сканирование ЩЖ проводили на ультразвуковом аппарате Sonoline SL – 2 фирмы “Сименс” с линейными датчиками 7,5 МГц в положении больного лежа на спине с валиком под лопатками. Исследование включало оценку положения, формы, размеров, контуров, структуры железы и их анатомо-топографических соотношений с соседними структурами и сопоставлялось с нормативами (у женщин до 18 см3, у мужчин до 25 см3). Тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) проводили обычной инъекционной иглой под контролем УЗИ с цветовым дуплексным картированием (ЦДК) с использованием современных ультразвуковых систем «Logic-500» фирмы «GeneralElectrics» (США) и «Aspen» фирмы «Acuson» (США) с линейными датчиками 7,5 - 10 МГц, обладающими оптимальной разрешающей способностью для выявления неизоэхогенных образований ЩЖ размером 1 - 2 мм. Элементный анализ биологических жидкостей и тканей человека проводили в Институте химической физики им. Н.Н. Семёнова РАН согласно методическим указаниям Центра госсанэпиднадзора Минздрава России. Активность глутатион-пероксидазы (ГП) эритроцитов определяли по скорости окисления восстановленного глутатиона в присутствии третбутилгидроперекиси [Гаврилова А.Н., Хмара Н.Ф., 1986]. Уровень содержания продуктов липидной пероксидации оценивали спектрофотометрически, измеряя проглощение продуктов взаимодействия липопероксидов с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) с использованием диагностического набора «Агат».Антиокислительную активность (АОА) плазмы оценивали по ингибированию железо-индуцированной пероксидации липидов [Клебанов Г.И. с соавт., 1988]. Определение эластазоподобной активности (ЭПА) проводили модифицированным спектрофотометрическим методом Visser&Blout[Яровая Г.А., ДоценкоВ.Л., Нешкова Е.А. 1995]. Альфа-1-протеиназный ингибитор (альфа-1-ПИ)в сыворотке крови определяли унифицированным энзиматическим методом (Нартикова В.Ф., 1977). Уровень лизоцимав сыворотке крови оценивали по его активности в отношении клеточных стенок тест-микроба Micrococcuslysodeikticus методом диффузии в агар. Для оценки морфофункционального состояния клеточного звена неспецифической резистентности использовали технологию витальной компьютерной цитоморфометрии [Василенко И.А. с соавт., 1995] и метод хемилюминесцентного анализа. Для определения цитокинов применяли наборы реактивов для иммуноферментного анализа интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерферона гамма (IFN-γ) производства ООО «ЦИТОКИН», Санкт-Петербург. Экспрессию молекул на поверхности клеток оценивали методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител к молекулам CD4, CD8, CD56, CD19, меченныхFITC («Сорбент»), а также моноклональных антител к CD3 («Сорбент») и CD25 («BectonDickinson»), меченных РЕ. Уровень экспрессии гена FOXP3, интерлейкина 2 и интерферона γ (INFγ) определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с предварительной обратной транскрипцией (качественный и количественный варианты). Для выделения нуклеиновых кислот использовали наборы «Проба НК» («ДНК-Технология»). Эколого-геохимическое изучение состояния города Москвы проводили совместно с ГУП «Мосэкомониторинг» и геологическим факультетом МГУ с использованием геохимических методов, позволяющих оценить степень и характер загрязнения воздушной среды и выбросов в атмосферу загрязняющих веществ; миграцию и концентрацию химических элементов и их соединений в атмосфере и аккумулирующих средах - снег, почва, растения. Статистический анализ данных проводили с помощью алгоритмов среды MatLab и математического пакета "Statistica 6". Стандартная обработка выборок включала подсчет значений средних арифметических величин, ошибок средних, а также величины дисперсии, среднего квадратического отклонения и анализа асимметричности распределения. Различия между сравниваемыми группами рассчитывали по критериям Вилкоксона-Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова или Стъюдента Уровень значимости устанавливался равным 0,05 (средне достоверное различие) и 0,01 (высоко достоверное различие). ^ В соответствии с современными принципами классификации элементного состава мы оценили содержание эссенциальных (необходимых) (Fe, I, Cu, Zn, Co, Mo, Mn, Se) и токсичных (Al, Cd, Pb) микроэлементов, т.е. элементов, присутствующих в живых тканях в очень малых концентрациях – от 10-3 до 10-12%. А также макроэлементов (Са, Мg, Р, S), концентрация которых в норме составляет больше 10-3%.В таблицах 1, 2 и 3 суммированы результаты сравнительного исследования элементного баланса у больных с АИТ и практически здоровых добровольцев молодого, среднего и пожилого возрастов. Установлено, что в сыворотке крови практически здоровых лиц по мере старения организма достаточно хорошо прослеживаются изменения в содержании эссенциальных и токсических элементов: повышение цинка, кадмия и свинца; снижение концентрации железа, селена, молибдена и группы макроэлементов – кальция, магния, фосфора и серы. В сыворотке крови больных с АИТ молодого возраста в подгруппе гипотиреоза по отношению к показателям здоровых добровольцев молодого возраста отмечены достоверные изменения следующих элементов: снижение цинка на 38,9%, селена – на 21,4%, марганца – на 86,8%; увеличение – кадмия на 66,1%, свинца – в 3,2 раза, фосфора – в 1,1 раза. У больных молодого возраста в подгруппе эутиреоза выявлено снижение кобальта на 29,2%, селена на 67,3%, марганца – на 59%, кальция – на 29,3%; повышение алюминия в 2,2 раза, кадмия – в 3,4 раза, свинца – в 3,4 раза, серы в 1,1 раза. Наиболее выраженные изменения по сравнению с возрастной нормой зарегистрированы в группе больных с АИТ среднего возраста. Таблица 1 Содержание макро- и микроэлементов в сыворотке крови практически здоровых лиц и больных с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп (М±m)
Примечание: в группах добровольцев * - достоверно по отношению к показателям молодого возраста при р<0,05; в группах больных с АИТ * - достоверно по отношению к показателям соответствующего возраста (в группе добровольцев) при р<0,05; **- достоверно по отношению к показателям соответствующего возраста (в группе добровольцев) при р<0,01 Таблица 2 Содержание макро- и микроэлементов в суточной моче практически здоровых лиц и больных с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп (М±m)
Примечание: в группах добровольцев * - достоверно по отношению к показателям молодого возраста при р<0,05; в группах больных с АИТ * - достоверно по отношению к показателям соответствующего возраста (в группе добровольцев) при р<0,05; **- достоверно по отношению к показателям соответствующего возраста (в группе добровольцев) при р<0,01 Таблица 3 Содержание макро- и микроэлементов в волосах практически здоровых лиц и больных с аутоиммунным тиреоидитом разных возрастных групп (М±m)
Примечание: в группах добровольцев * - достоверно по отношению к показателям молодого возраста при р<0,05; в группах больных с АИТ * - достоверно по отношению к показателям соответствующего возраста (в группе добровольцев) при р<0,05; **- достоверно по отношению к показателям соответствующего возраста (в группе добровольцев) при р<0,01 В подгруппе гипотиреоза отмечено снижение железа, цинка, селена, марганца, кальция, магния и серы; увеличение молибдена, фосфора, алюминия, кадмия и свинца.На фоне медикаментозного эутиреоза – снижение меди, цинка, селена, марганца, кальция и магния; увеличение – молибдена, фосфора, кадмия и свинца.В старшей возрастной группе при некомпенсированном гипотиреозе были достоверно снижены концентрации железа, меди, цинка, селена, марганца, кальция и магния; повышены – кобальта, молибдена, алюминия, кадмия, свинца и фосфора. Полученные результаты ( таблица 2) позволяют утверждать, что с возрастом у практически здоровых людей изменяется уровень экскреции элементов: повышается выведение с мочой цинка, селена, марганца, алюминия; снижается – меди, кобальта, молибдена, кальция и фосфора. Не исключено, что это связано с возрастной перестройкой метаболической активности у лиц старшего возраста. У больных с АИТ в подгруппе молодого возраста выявлено достоверное снижение экскреции железа, меди, цинка, селена, кальция и магния; увеличение кобальта, марганца, молибдена, фосфора, серы, алюминия и кадмия. В условиях медикаментозного эутиреоза снижается выведение железа, цинка, селена, кальция, магния; повышается кобальта, марганца, молибдена, серы, алюминия, кадмия и свинца. В группе больных среднего возраста с гипотиреозом отмечено достоверное снижение выведения с суточной мочой железа, цинка, селена, кальция и магния; увеличение экскреция кобальта, марганца, молибдена, серы, алюминия, кадмия и свинца. У больных с эутиреозом зарегистрировано снижение в суточной моче содержания железа, меди, селена, кальция и магния; увеличение – цинка, кобальта, марганца, молибдена, алюминия, кадмия, свинца и фосфора. Для больных с АИТ пожилого возраста в подгруппе с гипотиреозом характерным было снижение выведения железа, меди, цинка, селена, кальция, магния; увеличение – кобальта, марганца, молибдена, фосфора, алюминия и кадмия. При эутиреозе выявлено достоверное снижение экскреции селена, кальция и магния, увеличение – кобальта, марганца, молибдена, алюминия, кадмия и фосфора. Отдельное внимание было уделено оценке возрастных изменений йодурии у обследованных больных с АИТ (Табл. 4). Таблица 4 Медиана йодурии (мкг/л) у больных с аутоиммунным тиреоидитом (М±σ)
Примечание: * - достоверно по отношению к показателям молодого возраста при р<0,05 При анализе отдельных групп исследования выявлено, что у больных с АИТ в подгруппе гипотиреоза медиана йодурии составила 158,4, 132,7 и 122,9 мкг/л у пациентов молодого, среднего и пожилого возраста. В группе с аутоиммунным тиреоидитомв подгруппе эутиреоза: 162,7, 118,7 и 106,7 мкг/л, соответственно. По мнению многих специалистов, анализ волос может использоваться в качестве оценки элементного статуса не только на популяционном уровне, но и на индивидуальном [Скальный А.В., 2000; Zimmermann 2003]. По нашим данным у практически здоровых добровольцев с возрастом наблюдается снижение с возрастом концентрации железа, кобальта, селена, марганца, свинца, кальция и магния; увеличение цинка, алюминия и серы. В группе больных молодого возраста с АИТ и гипотиреозом достоверно снижено содержание в волосах железа, марганца, фосфора, свинца и фосфора; увеличена концентрация кобальта, молибдена, кальция, алюминия и кадмия. У больных с эутиреозом этой возрастной группы зарегистрировано достоверное снижение железа, марганца, свинца, фосфора; увеличение кобальта, молибдена, алюминия, кадмия, кальция. В группе больных среднего возраста АИТ с гипотиреозом отмечается достоверное уменьшение концентрации железа, марганца, фосфора; увеличение – меди, кобальта, селена, молибдена, кальция, алюминия, кадмия. В условиях эутиреоза – снижается содержание железа, марганца, магния, фосфора; увеличивается концентрация кобальта и молибдена. У пациентов с АИТ пожилого возраста с гипотиреозом в волосах снижено содержание железа, марганца, кальция, магния и серы; повышено – меди, кобальта, алюминия и фосфора. При АИТс эутиреозом у пожилых пациентов снижено содержание в волосах железа, меди, марганца, серы; увеличено – кобальта и кадмия. Резюмируя полученные результаты, можно отметить, что с возрастом даже в состоянии «условного здоровья» наблюдаются достаточно значимые изменения в структуре элементного гомеостаза, которые могут быть связаны с процессами поступления, распределения в организме, всасывания и выведения макро- и микроэлементов. В связи с этим анализ минералограмм должен проводиться с учетом возрастных категорий обследуемых лиц. При наличии патологических органических изменений происходит нарушение регуляции баланса элементного состава. Является целесообразным соотносить выявленные нарушения с показателями возрастной нормы для каждого из элементов. ^ Среди крупных индустриальных центров страны Москва – один из самых загрязненных городов. Принимая во внимание полиэтиологичность заболеваний щитовидной железы и, учитывая особую роль в их развитии факторов экологического риска, распространение данной патологии можно рассматривать как маркер экологического неблагополучия региона [Андрюков Б.Г. 2009; Савчик С.А., 2004]. Установлено, что в ЮВАО степень загрязнения воздуха по индексу лихеноиндикации «сильная и очень сильная», в САО - «сильная и очень сильная», в СВАО « средняя». В этих округах удельная активность (Аэфф) радионуклидов в почве составила 150 – 170 Бк/кг. В ЮВАО выявлен наиболее высокий уровень суммарных показателей загрязнения химическими элементами и был в пределах «максимального и сильного» (от 32 до 128), в СВАО- в пределах «умеренного и сильного» (от 16 до 128), в САО- в пределах «слабого, умеренного и сильного» (менее 16 до 128). Во всех округах на придорожной территории на расстоянии до 15 метров от проезжей части содержание кадмия в снежном покрове превышало показатель на фоновой территории в 6,5 раз, свинца в 7,5 раз. Проведенный анализ экологического состояния городской среды г. Москвы и распределения больных АИТ не исключает влияния неблагоприятных условий проживания и работы на риск возникновения заболеваний щитовидной железы. Высокая распространенность АИТ выявлена в ЮВАО- 12,36%, САО (9,52%) и СВАО (6,78%). Анализ распространенности ДНЗ и УНЗ по округам показал, что наибольший процент таких больных находится в ЮВАО (3,09% и 2,91 соответственно). Установлено, что пациенты с ДНЗ преимущественно проживают в ЮВАО, ВАО, САО; пациенты с УНЗ - в ЮВАО, ЮАО, ЮЗАО. Здоровые лица - в ЮЗАО, СЗАО и ЦАО. При анализе распределения обследованных лиц по длительности их проживания в одном административном округе г. Москвы было выявлено, что 82,1% больных с АИТ и 80% больных с УНЗ проживали более 10 лет в одном округе.Наибольшая распространенность заболеваний щитовидной железы (АИТ, УНЗ, ДНЗ) выявлена в ЮВАО (27%), САО (17%) и СВАО (12%). Из общего числа обследованных пациентов количество работающих составило 61,4% (162), из них 22,6% работали в САО, 16,1% - в СЗАО, 14,5% - в ЮВАО, 11,3% - в ЦАО, остальные в других округах. Представленные результаты позволяют утверждать, что не только диагностические, но и профилактические и лечебные мероприятия заболеваний ЩЖ должны опираться на комплекс детальных медико-экологических исследований и проводиться с учетом экологической обстановки, знания уровня микроэлементного дисбаланса организма пациента и обеспечения возможности его коррекции. ^ АИТ представляет собой результат взаимодействия генетической предрасположенности и действия окружающей среды, которые в дальнейшем модифицируются под влиянием таких эндогенных факторов, как возраст, уровень секреции половых гормонов и др. Несомненно, возрастные изменения в организме касаются всех систем, однако роль инволютивной перестройки иммунной системы имеет особое значение, поскольку иммунитет – это еще и способность организма бороться с собственно возрастными изменениями [Серова Л.Д., 2001]. Для иммунной системы при старении характерно развитие преимущественно двух основных разновидностей патологического процесса: возрастных иммуннодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний, что, несомненно, оказывает влияние на течение АИТ у пациентов старших возрастных категорий. Кроме того, поскольку многие микроэлементы способны оказывать многоплановое влияние на различные звенья врожденного и приобретенного иммунитета, мы сочли важным исследовать особенности течения АИТ с учетом возрастных изменений иммунной системы больных и особенностей их элементного статуса. Выявлены характерные изменения в клеточном звене неспецифического иммунитета у больных с АИТ: - изменение морфологической структуры циркулирующей популяции, связанное с увеличением количества «покоящихся» нейтрофилов (на 3-5%); снижением содержания функционально-активных клеток (на 6-7%); увеличением процента нейтрофилов, исчерпавших свой функциональный резерв (на 3-6%); - цитометрически доказанное увеличение средних по популяции значений объема нейтрофилов при снижении их высоты на 18,5% (возможно в результате дегрануляции, вакуолизации и дефицита биологически активных веществ белковой природы в клетке из-за снижения с возрастом активности метаболических процессов); - изменение активности эффекторных реакций, в частности, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов на 35,8% и уменьшение их резервных возможностей на 21,4%. Зарегистрированные изменения морфофункционального состояния нейтрофильных лейкоцитов у больных с АИТ отражают уровень дисфункции показателей клеточного звена неспецифического иммунитета, которые, по-видимому, носят патогенетический характер, свидетельствуют о снижении способности нейтрофилов отвечать на антигенную стимуляцию, позволяют предположить наличие определенной функциональной недостаточности антимикробной защиты, которая проявляется с увеличением возраста пациентов. Нейтрофилы для разрушения патогенов используют различные протеиназы, в частности, эластазу, которая локализуется в азурофильных гранулах нейтрофилов. Биологические функции этой протеазы заключаются в активации компонентов комплемента (С5а, С3b) и ангиотензиногенеза, деградации транспортных белков, инактивации ингибиторов протеиназ (α1-ПИ, АТ III, α1-АП и др.), гидролизе эластина, коллагена III и IV, протеогликанов, фибронектина, деградации компонентов комплемента и иммуноглобулинов IgG, IgM; деградации факторов свертывания крови и фибринолиза. При избыточной секреции лейкоцитарной эластазы в кровоток нарушаются регуляторные механизмы протеолитических систем, ответственных за механизмы защиты и адаптации. Контроль за активностью эластазы в плазме крови осуществляют α1-протеазный ингибитор (α1-ПИ) и α2-макроглобулин. α1-ПИ является белком острой фазы воспаления, синтез которого усиливается под влияние целого ряда факторов, среди которых наиболее известными являются интерлейкин-6 и комплекс ингибитора с протеазой. В связи с этим, уровень α1-ПИ является важнейшим показателем защиты организма от гиперпротеолиза. Оценки активности протеиназ и их ингибиторов является достаточно важной и информативной в условиях развития возрастных иммунодефицитных состояний и аутоиммунных заболеваний. Однако, к сожалению, эти данные мало учитываются в клинической практике. Еще одним универсальным защитным фактором, участвующим в регуляции многообразных процессов обеспечения постоянства гомеостаза, является полифункциональный фермент лизоцим. Известно о существенном снижении уровня эндогенного лизоцима в условиях экологического прессинга, под влиянием солей тяжелых металлов, иммунодепрессантов, антибиотиков, иммунизации, радиации и т.п. По изменению активности лизоцима можно косвенно судить о величине антигенной нагрузки, степени избыточного накопления повреждающих компонентов иммунного ответа и токсических метаболитов. Установлено, что в условиях физиологической нормы с возрастом наблюдается снижение общей эластазоподобной активности (ЭПА), отражающей активность свободной и связанной с ингибитором лейкоцитарной (гранулоцитарной) эластазы. ЭПА в среднем снижается на 8,5 и 27,4% по отношению к данным в группе здоровых добровольцев молодого возраста. α-1-ПИ уменьшается на 10,7 и 26,5%, соответственно, а уровень лизоцима – на 8,7 и 24%, соответственно. Индекс активирования эластазы достоверно повышен в группах здоровых добровольцев среднего и пожилого возрастов. У больных с АИТ во всех анализируемых группах по сравнению с соответствующими возрастными нормами наблюдается резкое снижение уровня эндогенного лизоцима в 2 и более раза (p<0,05). Следует отметить, что у пациентов с УНЗ и ДНЗ также наблюдалось снижение уровня лизоцима, но менее выраженное (2,6±0,7 и 2,5±0,6 мкг/мл). Следовательно, установленное истощение эндогенного лизоцима можно рассматривать как одно из звеньев патогенеза заболеваний щитовидной железы, в частности, аутоиммунного тиреоидита. Нами выявлена обратная зависимость между возрастом больных и содержанием эндогенного лизоцима (рис.1). У всех больных с АИТ установлено достоверное повышение эластазоподобной активности, отражающейвысокую состояние свободной и связанной с ингибитором лейкоцитарной (гранулоцитарной) эластазы. В группах больных с УНЗ и ДНЗ ЭПА также была достоверно повышена, но в меньшей степени (301,9±52,2 и 303,1±61,5мЕ/мл, соответственно). Выявлена прямая зависимость между уровнем ЭПА и возрастом пациентов с АИТ.
Рис. 1. Зависимость между возрастом больных с АИТ, содержанием лизоцима и уровнем эластазоподобной активности. Является очевидной детерменированность и взаимосвязанность процессов перестройки морфофункционального статуса нейтрофильных гранулоцитов с выявленным нами дисбалансом элементного состава в организме больных с АИТ. Известно, что наличие дефицита меди, цинка, кобальта и кальция в сыворотке крови обследованных пациентов может служить одной из важных причин возникновения целого ряда иммунных расстройств, в том числе изменений активации комплемента, высокой частоты аллергических реакций и инфекционных процессов, наиболее частыми из которых являются хронические грибковые и вирусные инфекции. Отрицательный баланс микроэлементов в сыворотке крови способен провоцировать снижение титра лизоцима. Непосредственное и активное влияние на функцию нейтрофилов оказывает селен. Дефицит этого элемента, зарегистрированный при АИТ, вызывает снижение скорости миграции нейтрофилов, нарушение тканевых воспалительных реакций, повреждение и повышенную гибель клеток по типу апоптоза и/или некроза. Микроэлементы, являясь составной частью многих биоструктур, в частности активными центрами некоторых ферментов, участвуют в важнейших биохимических процессах – окислительно-восстановительных реакциях, свободно-радикальном окислении и др. Важным фактором влияния на оксидативный статус является дефицит меди, железа, цинка, кальция и селена, зарегистрированный нами у больных с АИТ. Селен-зависимые ферменты, глутатионпероксидаза (ГП) и тиоредоксинредуктаза (ТР) снижают уровень содержания радикалов, пероксида водорода, пероксидов липидов и фосфолипидов. Снижение концентрации меди вызывает угнетение биосинтеза церулоплазмина, нарушение формирования активного центра Cu/Zn-зависимой СОД, участвующей в антиоксидантной защите клеток, повышение активности процессов свободнорадикального повреждения структурных элементов клеток организма. Снижение цинка, который является компонентом более 300 металлопротеинов, участвующих в различных метаболических процессах, создает условия для повышения всасывания прооксидантных микроэлементов, активации свободнорадикального окисления, снижения процесса стабилизации клеточных мембран, поврежденных перекисным окислением липидов и т.д. Сравнительный анализ показателей здоровых добровольцев разных возрастных групп выявил значительное увеличение уровня содержания ТБК-активных продуктов у практически здоровых лиц среднего и пожилого возраста, что свидетельствует о накоплении метаболитов липиднойпероксидации (табл.5). Глутатион-пероксидаза (ГП), осуществляющая трансформацию этих продуктов (липопероксидов) также незначительно возрастает, по-видимому, поскольку увеличивается количество субстрата. И, напротив, у представителей этой возрастной группы выявлено снижение общей АОА плазмы, отражающее способность содержащихся в плазме антиоксидантов ингибировать реакцию ПОЛ. Это означает, что снижение АОА может ослаблять антиоксидантный потенциал плазмы и в меньшей степени препятствовать процессу ПОЛ, ведущему к накоплению ТБК-активных продуктов. Таблица 5 Показатели активности ПОЛ и антиоксидантной активностиу практически здоровых добровольцев и больных с АИТ разных возрастных групп (М±σ)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям