Применение комбинации из лактобактерий и эстриола при лечении нарушения экосистемы влагалища: обзор
|
|
Скачать 326.98 Kb.
|
П  рименение комбинации из лактобактерий и эстриола при лечении нарушения экосистемы влагалища: обзорCihat Ünlü1, Gilbert Donders2 1Отделение акушерства и гинекологии, Университет Аджибадема, Госпиталь Бакиркой, Стамбул, Турция. 2Отделение акушерства и гинекологии, Региональный госпиталь Хейлиг Харт Тиенен, Госпиталь Университета Гастуисберг Левен, и Госпиталь Университета Цитадель Льеж, Льеж, Бельгия Краткий обзор Чтобы поддержать здоровую экосистему влагалища или восстановить любое ее нарушение, требуются достаточные уровни эстрогенов, интактный зрелый эпителий влагалища и физиологическая лактобактериальная микрофлора. Таким образом, комбинация из полезных лактобактерий и эстрогена является привлекательным лечебным средством. В данной статье рассматриваются опубликованные данные по использованию жизнеспособных Lactobacillus acidophilus KS400 и эстриола в низкой дозе (0,03 мг Е3) в виде вагинальных таблеток (Гинофлор®). В исследованиях in vitro продемонстрировано, что L. acidophilus KS400 продуцирует молочную кислоту и перекись водорода (Н2О2), ингибирует рост значимых патогенных микроорганизмов, и адгезию патогенных микроорганизмов к эпителиальным клеткам. При лечении заболеваний влагалища Е3 обычно назначают местно, поскольку при этом способе применения гормонов развивается более выраженная местная пролиферативная реакция и не происходит стимуляции эндометрия. Всего опубликовано 16 клинических исследований с комбинацией L. acidophilus KS400 и 0,03 мг Е3. Результаты этих исследований продемонстрировали, что эта комбинация способствует оздоровлению эпителия влагалища и восстановлению лактобактериальной микрофлоры с превосходным профилем безопасности даже во время беременности. Комбинацию можно использовать у женщин в период до- и после менопаузы для восстановления флоры влагалища после антибактериальной терапии, при лечении симптоматической атрофии влагалища, и при патогенной флоре влагалища. Ее можно использовать при повторных курсах лечения при профилактике отдаленных рецидивов бактериального вагиноза, даже если требуются другие дополнительные клинические испытания, чтобы обосновать преимущество данного препарата. (J Turkish-German Gynecol Assoc 2011; 12: 239-46) ^ Lactobacillus acidophilus, эстриол, патогенная флора влагалища, восстановление экосистемы влагалища, профилактика рецидива, атрофия влагалища
 Введение Влагалище и его здоровая микрофлора образуют уравновешенную экосистему влагалища, где среда контролирует имеющиеся штаммы бактерий, а флора, в свою очередь, контролирует среду влагалища и обеспечивает естественную защиту против патогенных микроорганизмов (1,2). Требуются достаточные уровни эстрогенов для созревания интактного эпителия влагалища, а также развития лактобактериальной микрофлоры (3). В дополнении к этому, иммунная реакция влагалища тоже влияет на экосистему влагалища и имеет большое значение для общей защиты (4). За последнее десятилетие проведено множество исследований микрофлоры влагалища, включая исследования в рамках проекта-анализа микробиома человека и генома бактерий (5). Микроорганизмы, существующие в симбиозе с организмом человека, могут быть симбионтами (извлекающие пользу для себя и благоприятно действующие на хозяина), условно-патогенными (извлекающие пользу только для себя) или патогенными микроорганизмами (извлекающие пользу для себя и приносящие вред хозяину) (6). Виды Lactobacillus являются доминантными симбионтами влагалища (7) и достигают уровней от 107 до 108 колониеобразующих единиц (КОЕ)/г в вагинальной жидкости у здоровых женщин до менопаузы (8). Флора влагалища находится в динамическом состоянии – количество и тип бактерий микробиоты влагалища может быстро меняться в течение нескольких месяцев, а иногда дней (5, 6, 9). Данные о доминирующих видах лактобактерий, находящихся во влагалище здоровых женщин, противоречивы. Организмы, которые собирательно назывались Lactobacillus acidophilus, согласно современным данным состоят из ряда отдельных видов внутри группы L. acidophilus. В зависимости от исследования L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri, и L. iners являются основными видами, которые идентифицированы во влагалище (5, 9, 10). Полезные лактобактерии (1) продуцируют антибактериальные вещества, (2) обладают способностью колонизировать эпителий влагалища, и (3), вероятно, влияют на регуляцию местного иммунитета влагалища (4, 5, 10). Другим важным элементом, который играет роль в микроэкологии влагалища, является функциональное состояние многослойного, сквамозного некератинизированного эпителия влагалища (1). Половые гормоны, уровень которых колеблется, как например, эстрогены (1, 3) вызывают пролиферацию и созревание эпителия влагалища (1). При разрушении пролиферирующих поверхностных эпителиоцитов влагалища высвобождается гликоген, метаболизирующийся до глюкозы обоими ферментами, которые секретируются как клетками влагалища и шейки матки, так и лактобактериями. Следовательно, зрелый эпителий влагалища является предпосылкой для развития и поддержания физиологической лактобактериальной микрофлоры (11). При атрофии влагалища снижается эффективность барьерной функции эпителиального слоя влагалища и, как следствие, патогенные микроорганизмы легко проникают через него (12,13). Факторы риска нарушения экосистемы влагалища могут быть (1) эндогенными (изменения уровня гормонов, контрацептивы, менструация, беременность и лактация, сахарный диабет, системные заболевания) или (2) экзогенными. Экзогенные факторы связаны как с образом жизни (курение, стресс, незащищенный половой контакт, и т.д.), инфекциями, так и с медицинскими вмешательствами (антибактериальная терапия, лучевое облучение, и т.д.) (1, 8, 14) До сих пор, неизвестно, являются ли изменения флоры Lactobacillus, эпителия влагалища или патогенных микроорганизмов исходной причиной нарушения флоры влагалища (15). У некоторых здоровых женщин (7-33%) обнаружен дефицит видов Lactobacillus во влагалище и другие продуцирующие молочную кислоту бактерии, как например, Atopobium vaginae, Megasphaera, и виды Leptotrichia, которые не полезны для здоровья влагалища, т. е. протекают бессимптомно (5). Не изучен вопрос, находятся ли такие «здоровые» женщины в переходной фазе к или от бактериального вагиноза (БВ), или его следует называть асимптомный БВ, т.е. патогенная флора, но без симптомов (5). В вагинальной таблетке Гинофлор® (комбинация ^ -0,03 мг эстриол) содержатся как лиофилизированные, жизнеспособные бактерии Lactobacillus acidophilus KS400 (100 миллионов колониеобразующих единиц [КОЕ] в таблетке), так и очень низкая доза эстриола (0,03 мг Е3). Цель настоящей статьи заключается в том, чтобы проанализировать опубликованные данные, с помощью которых можно обосновать использование комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриола в вагинальных таблетках в повседневной клинической практике. Свойства Lactobacillus acidophilus KS400 in vitro Существует множество механизмов, с помощью которых пробиотические лактобактерии реализуют свое свойство колонизировать хозяина и конкурентно устранять патогенные микроорганизмы (6,8). Во-первых, вагинальные таблетки ингибируют рост патогенных микроорганизмов за счет продукции молочной кислоты, или за счет продукции перекиси водорода (Н2О2) и других противомикробных веществ, т.е. бактериоцинов и бактериоцино-подобных веществ (6,8). Более того, полезные штаммы лактобактерий конкурируют с другими микроорганизмами, как например, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Candida albicans, Staphylococcus aureus, Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Mobiluncus hominis, и т. д. за адгезию с эпителием влагалища и за питательные вещества. Кроме того, играют роль и другие механизмы, как например, модуляция иммунной системы, которая, к сожалению, изучена пока еще в меньшей степени (4, 6, 8). Не каждый штамм Lactobacillus одного вида благоприятно действует на экосистему влагалища, что подчеркивает важность тщательного отбора, исследования и оценки различных свойств конкретного штамма при использовании в целях профилактики или терапии в качестве пробиотика у человека. Штамм лактобактерий L. acidophilus KS400 изначально выделен у человека и имеет хорошие свойства in vitro. Продукция молочной кислоты лактобактериями за счет ферментации гликогена из сквамозных эпителиальных клеток влагалища, способствует окислению среды влагалища, что приводит к нормализации (<4,5) рН влагалища. Кислая среда обеспечивает оптимальные условия для лактобактерий и неблагоприятные условия роста для патогенных микроорганизмов (1,16). Кроме того, показано, что молочная кислота стимулирует развитие иммунной реакции (17). В опытах in vitro с L. acidophilus KS400 продемонстрировано, что штамм способен продуцировать большое количество молочной кислоты (16). Концентрация DL-молочной кислоты в питательной среде увеличилась примерно до 5 мг/мл в течение 6-12 часов, а рН культуры снизилась на ≥2 единицы или выше в течение 6-12 часов инкубации. Способность L. acidophilus KS400 продуцировать молочную кислоту также подтвердилась в клинических испытаниях: наблюдалось снижение и, следовательно, нормализация рН влагалища (смотри ниже). Другой важный механизм защиты благоприятных штаммов лактобактерий включает продукцию Н2О2 – всеми признанный механизм антагонизма бактерий (1,8). Н2О2 – это окисляющий агент, уничтожающий патогенные микроорганизмы за счет продукции свободных радикалов. Предполагается, что лактобактерии продуцируют Fe3+-активированную внеклеточную пероксидазу для собственной защиты (6). Важная роль Н2О2-продуцирующих лактобактерий также продемонстрирована с помощью клинических данных: влагалище 96% здоровых женщин было колонизировано Н2О2-продуцирующими штаммами лактобактерий по сравнению с 6% женщин с бактериальным вагинозом (7). Показано, что L. acidophilus KS400 продуцирует Н2О2 in vitro, что, таким образом, делает возможным ингибирование роста значимых патогенных микроорганизмов во влагалище (16). Бактериоцины – это протеиноподобные вещества, как правило, с ограниченной активностью убивать бактерии, которые ингибируют штаммы таких же, или близкородственных видов (11). Бактериоциноподобное вещество – термин, применяющийся к веществам с противоположным действием, которые определяются не полностью, и имеют более широкий спектр активности. Тем не менее, роль этих веществ in vivo предстоит выяснить. Бактериоцины и бактериоциноподобные вещества установлены у некоторых штаммов L. acidophilus, L. helveticus, L. fermenti и L. plantarum, и показано, что они ингибируют большое количество как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, также как и грибы (11). До конца не выяснено, продуцирует ли L. acidophilus KS400 бактериоцины или бактериоциноподобные вещества. Общая активность ингибирования роста штаммов лактобактерий также исследована в опытах с ко-культивированием in vitro. Кан с соавторами (18) инкубировал культуры Е. coli, S. aureus и C. albicans как с, так и без L. acidophilus KS400, и определил рост сравниваемых патогенных микроорганизмов. Через 6 часов после ко-инкубации количество всех трех патогенных микроорганизмов значительно снизилось, а E. coli и S. aureus больше не определялись. Сервин [Servin A. L., 2004, данные в файле] дополнительно исследовал способность L. acidophilus KS400 ингибировать патогенные возбудители влагалища. И снова S. aureus, E. coli мочевыводящих путей, G. vaginalis, и P. bivia инкубировались с или без L. acidophilus KS400. В присутствии штамма лактобактерий количество возбудителей в культуре значительно снизилось у всех протестированных бактерий (Рисунок 1), что подтверждает предшествующие результаты и также демонстрирует ингибирующую активность против значимой урогенитальной инфекции. Полезные лактобактерии влагалища сильно связываются с эпителиальными клетками и, поэтому, предотвращают колонизацию влагалища патогенными микроорганизмами с помощью механизма конкурентного исключения. Ряд исследований продемонстрировали способность лактобактерий связываться с эпителиальными клетками человека и снижать количество патогенных микроорганизмов (19, 20). В опытах с использованием клеток шеечного эпителия Hela и кишечных клеток Caco-2/TC7 показано, что L. acidophilus KS400 хорошо связывались с этими эпителиальными клетками. [Servin A.L., 2004, данные в файле]. Позднее L. acidophilus KS400 эффективно ингибировали адгезию E. coli, G. vaginalis, и P. viva к эпителиальным клеткам. Лактобактерии также обладают свойствами модулировать иммунную реакцию. Посредством продукции бактериальных сигнальных факторов лактобактерии индуцируют образование антимикробных факторов человека, как например, дефензинов, лизоцима и гемоцидина (6, 21) и модулируют экспрессию шокового протеина человека 70-кДа (hsp70) и Маннозо-связывающего лектина (МСЛ) (4). Вероятно, что иммунная система точно регулирует ответные реакции на возбудителей и различает микроорганизмы с помощью образ распознающих рецепторов, которые опосредованы трансмембранными протеинами эпителия и называются сигнальными Toll-подобными рецепторами (TПР) (4). Предполагается, что бактерии, находящиеся во влагалище здоровых женщин, поддерживают активацию ТПР эпителиальных клеток при устойчивом уровне, что приводит к повышению противовоспалительных цитокинов, как например, ИЛ-10, и снижению провоспалительных цитокинов ИЛ-1ß, ФНО-α, таким образом, создавая Т-хелпер подобный ответ в вагинальной среде для ингибирования полиферации патогенных микроорганизмов (1, 21). Позднее обсуждались дополнительные защитные механизмы, как например, продукция биосурфактанта, ко-агрегация и образование биопленки из лактобактерий. ^ Эстрогены, эстрон (Е1), эстрадиол (Е2), и эстриол (Е3) являются женскими половыми гормонами, которые обычно определяются в организме человека. Е3 является специфичным для человека и не определяется у грызунов (2). Тогда как Е2 и Е1 могут обратимо метаболизироваться, Е3 не переходит в исходное вещество. Как все эстрогены Е3 стимулирует пролиферацию и созревание эпителия влагалища. Тем не менее, у Е3 чувствительность к рецепторам ниже (примерно в 10 раз), чем у Е2, и, таким образом, он не может индуцировать развитие эстрогенных эффектов на эндометрий, кости и ткань грудной железы в физиологических концентрациях (2). В отличие от Е2 после применения одной дозы Е3 внутрь или per vaginum в нормальных количествах (внутрь: ≤8-10 мг; влагалище: ≤ 0,5 мг) не развивается или развивается лишь слабый пролиферативный эффект на эндометрий (23). При назначении per vaginum эстрогены всасываются в зависимости от дозы, минуя метаболизм в печени, и являются биологически активными (24, 25). Эстрогены влагалища более эффективны в устранении урогенитальных симптомов по сравнению с препаратами для приема внутрь, поскольку (1) требуются более низкие дозы из-за отсутствия печеночного метаболизма, и (2) высокий уровень эстрогена индуцирует прямую ответную реакцию влагалища (2, 26). Таким образом, местное назначение Е3 при лечении заболеваний влагалища является, в целом, предпочтительным, поскольку этот гормон при местном назначении безопаснее других эстрогенов и обладает более выраженной пролиферативной реакцией, чем при приеме внутрь (2). Это особенно важно, если заместительная системная гормональная терапия эстрогенами не требуется. ^ Как упоминалось ранее, достаточные уровни эстрогена, индуцирующие созревание эпителия влагалища, а также колонизация лактобактериями, необходимы для поддержания или восстановления здоровой экосистемы влагалища. Колебания уровня эстрогенов, которые сопровождаются изменением пролиферации и созревания эпителия, могут изменить степень адгезии бактерий и другие свойства и, следовательно, повлиять на состав микрофлоры влагалища (1, 19). I ^ Патогенные микроорганизмы Патогенные микроорганизмы n vitro показано, что адгезия лактобактерий к эпителиальным клеткам влагалища более выражена в дни высоких концентраций эстрогенов и, что назначение эстрогена может восстановить колонизацию влагалища у женщин в период постменопаузы (27).  ^ Нарушенная экосистема влагалища характеризуется уменьшением количества или исчезновением флоры Lactobacillus и повреждением эпителия в более или менее выраженной степени (15). Не всегда ясно, являются ли изменения эпителия влагалища или патогенных микроорганизмов основной причиной нарушенной экосистемы влагалища. Таким образом, лечение комбинацией полезных лактобактерий и низких доз эстриола для поддержания восстановления экосистемы влагалища на уровне эпителия влагалища и микрофлоры имеет смысл, не только у женщин в период постменопаузы, но также и у женщин репродуктивного возраста. ^ Фармакокинетические исследования В фармакокинетическом исследовании Кайзер с соавторами (28) продемонстрировали, что уровень неконъюгированного Е3 в плазме временно увеличивался после первого назначения комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриол, но все еще находился в нормальном диапазоне у не женщин в постменопаузе, не прошедших лечение. Через 12 дней применения комбинации лактобактерии-эстриол, тем не менее, не отмечено повышения уровня Е3 в плазме. Это объяснялось наличием более пролиферированного и зрелого эпителия влагалища, который не пропускал Е3 через слизистую оболочку влагалища. Исходные концентрации неконъюгированного Е3 во время 12 дневного лечения остались на том же уровне, что непосредственно указывает на накопление Е3, а также на то, что системные эффекты были, маловероятны. Таким образом, в отличие от стандартной дозы 0,5 мг Е3 (2) комбинация L. acidophilus-0,03 мг не приводит к значительному повышению всасывания эстриола и увеличению его системной концентрации. ^ При лечении инфекций или патологической флоры влагалища, а также при восстановительной терапии после использования антибиотика для профилактики рецидивов, для достижения здоровой экосистемы влагалища важны такие же защитные механизмы, индуцированные комбинацией лактобактерии-эстриол, а именно, созревание эпителия, ингибирование роста патогенных возбудителей и профилактика колонизации влагалища патогенными микроорганизмами. После лечения инфекции влагалища антибиотиками состав флоры влагалища обычно восстанавливается медленно, поэтому, пробиотические лактобактерии могут быть назначены для поддержания этого восстановительного процесса. Другие авторы ранее сообщали обнадеживающие клинические данные при лечении пробиотическими лактобактериями (29, 30). В данном разделе резюмированы опубликованные клинические испытания комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриол, которые проведены с целью изучения восстановления экосистемы влагалища при различных клинических показаниях (Таблица 1). Первые клинические испытания с комбинацией лактобактерии-эстриол проведены в 1980-х годах, как открытые, неконтролируемые исследования при лечении инфекций влагалища (18, 31). Дальнейшие открытые клинические исследования, демонстрирующие положительный эффект и преимущество комбинации L. acidophilus-0,03 эстриол, опубликованы при лечении бактериального вагиноза (32, 33) при периоперативном лечении в связи с гинекологическими операциями (34), и профилактике инфекционных осложнений во время влагалищных операций и операций на матке (35). Парент с соавторами (36) провел рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное-слепое, многоцентровое исследование по сравнению комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриол (n=17) с плацебо (n=15) у женщин в период менопаузы с бактериальным вагинозом согласно Амселу (37). Женщин рандомизированно распределили по 6-дневного протоколу лечения активным препаратом или плацебо. Наблюдение проводилось через 2 и 4 недели после лечения. Частота случаев выздоровления (определена как ≤ 1 из 4 положительных критериев Амсела) соответствовала 77% в группе лечения комбинацией лактобактерии-эстриол против 25% в группе плацебо через 2 недели на контрольном визите. Соответствующие показатели через 4 недели остались на уровне 88% и 22%, соответственно. Для обоих визитов частота случаев выздоровления была выше в испытуемой группе, чем в группе плацебо. Кроме того, значительное увеличение количества лактобактерий отмечено в мазке из влагалища у женщин, прошедших лечение исследуемым препаратом, по сравнению с плацебо. Частота выздоровления при проведении данной терапии в исследовании совпадала с частотой излечения метронидазолом и клиндамицином. Дондерс с соавторами (38) оценивали эффективность комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриола в сравнении с метронидазолом при лечении бактериальных инфекций влагалища в многоцентровом, рандомизированном, активно-контролируемом, опытном исследовании. В исследование было включено сорок шесть женщин в период до наступления менопаузы в возрасте от 18 до 50 лет с нарушением флоры влагалища из-за бактериальной инфекции (бактериальный вагиноз/или аэробный вагинит). Диагноз выставлен на основании результатов контрастной микроскопии свежей фазы вагинальной жидкости. При этом обнаружены как степень IIb лактобактерий (сниженное количество лактобактериальных морфотипов, которые обогнали в росте другие бактериальные морфотипы), так и III степень (исчезновение лактобактерий из-за избыточного роста других бактерий). Пациентов рандомизировали в группы лечения с приемом 12 вагинальных таблеток комбинации лактобактерии-эстриол и 6 вагинальных суппозиториев, содержащих 500 мг метронидазола (высокая доза). Лечащий врач не знал, какой вид препарата принимали пациенты. Исследовано восемь показателей эффективности для оценки состояния флоры влагалища в исходной точке, в первую неделю, в один месяц и в 4 месяца после завершения терапии. Комбинация L. acidophilus KS400 и 0,05 мг Е3 была также эффективна, как и метронидазол при коротком курсе лечения, но несколько менее эффективная через один месяц. Авторы предположили, что следует иметь в виду длительное многократное применение комбинации лактобактерии-эстриол и рекомендовали провести больше исследований для изучения данной темы. В рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном-слепом исследовании Ецкиней с соавторами (20) исследовал эффективность комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриол в плане восстановления физиологической экосистемы влагалища у пациентов, прошедших специальную антибактериальную терапию вследствии инфекции влагалища различной этиологии (бактериальный вагиноз, кандидоз, трихомониаз, и смешанные инфекции). Всего в статистический анализ включено 354 из 360 рандомизированных женщин до и после менопаузы. От двух до трех дней после завершения антибактериальной терапии их рандомизировали в группы лечения комбинацией лактобактерии-эстриол и группу плацебо. Нормальный Индекс флоры, рассчитанный на основании количества лактобактерий против количества возбудителей, величины рН влагалища, и количества лейкоцитов, значительно увеличился в группе приема лактобактерии-эстриол, чем в группе плацебо, и осталось на более высоком уровне через 4-6 недель. Флора влагалища женщин в группе лечения исследуемым препаратом значительно в большей степени улучшилась, чем в группе плацебо, как сразу после восстановительной терапии, так и при контрольном обследовании, что измерялось по степени чистоты и количеством лактобактерий. Более того, количество рецидивов при контрольном наблюдении было гораздо меньше в группе лечения комбинацией лактобактерии-эстриол (19/239, 7,9%), чем в группе плацебо (15/119, 12,6%). В открытом, одноцентровом клиническом исследовании Унзайтиг и Олоуад (39) провели лечение 98 женщинам детородного возраста, у которых было как минимум 4 эпизода с вагинальными симптомами в прошлом году (дрожжевого или бактериального происхождения, рецидивирующий бактериальный вагиноз, и т. д.). Женщинам проведена ирригация одним безидамидом (противовоспалительный лекарственный препарат для местного применения) и затем комбинацией L. acidophilus-0,03 эстриол в течение 6 последующих дней во время одного менструального цикла, а во время следующего цикла им снова была назначена ирригация одним бензидамидом. Лечение комбинацией лактобактерии-эстриол проведено с 2-недельным интервалом (4 и 2 дня, т.е. многократное назначение). У двух третей ранее безуспешно пролеченных женщин с хроническими влагалищными выделениями и вульводинией сообщалось о значительном улучшении, и примерно у одной пятой продемонстрировано частичное улучшение. Также как и в исследовании Дондерса с соавторами, в этом исследовании было очевидно, что один курс 6-дневной терапии комбинацией лактобактерии-эстриол не достаточен для достижения стойкого выздоровления у женщин с рецидивирующим заболеванием и, что, вероятно, потребуется длительная поддерживающая терапия. Эффективность многократной терапии пробиотическими лактобактериями изучена при длительной профилактике рецидива бактериального вагиноза, при которой получены обнадеживающиеся результаты (29, 40, 41). ^ КОЕ/г комбинации Lactobacillus acidophilus KS400 и 0,03 мг эстриола (Е3) (Гинофлор®)
^ Важным вопросом качества жизни при лечении женщин в менопаузе является эффективное и безопасное лечение атрофии влагалища и атрофического вагинита. В последние годы местное использование эстрогенов в низких дозах рассматривается как более предпочтительное лечение, нежели системная терапия, и считается лучшим средством при атрофии влагалища. (3, 12, 13). Широко обсуждается и другой вопрос, а именно, возможно ли использование эстрогенов в низких дозах per vaginum при лечении симптоматической атрофии влагалища (сухость влагалища, диспареуния, и т. д.) у выживших при раке груди, которые принимают ингибиторы ароматаз. Из-за недостатка достоверных данных по безопасности имеющийся клинический опыт остается противоречивым и требует дальнейшего исследования (42, 43). Хэд проанализировал клинические исследования с Е3. Она сделала вывод, что Е3 при назначении per vaginum, оказывается, эффективен в плане контроля урогенитальных симптомов в период менопаузы и при этом не обнаружено случаев с гиперплазией эндометрия при стандартной дозе Е3 0,5 мг per vaginum. В результате мета-анализа клинических исследования Вуйджс и Геуртс (23) сделали вывод, что лечение с помощью Е3 per vaginum 0,5 мг один раз в сутки у женщин в постменопаузе безопасно и не способствует повышению риска развития пролиферации эндометрия или гиперплазии. О первых данных об эффективности комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриола при лечении атрофического вагинита сообщили Канн и Дженни (45) в открытом, контролируемом исследовании (44), в котором использовалась комбинация L. acidophilus-0,03 мг Е3 в рандомизированном, двойном слепом, контролируемом исследовании с подбором дозы, где участвовало 14 женщин в период постменопаузы с атрофическим вагинитом. Женщины получали лечение per vaginum два раза в сутки в течение 6 дней с добавлением L. acidophilus c дозой Е3 как 0,03, так и 0,5. Оба препарата привели к значительному увеличению степени пролиферации и зрелости эпителия влагалища, но без значительных различий между обеими группами. Фейкс и Грюнбергер (46) пролечили 48 женщин в период менопаузы (49-83 года) с клинической картиной атрофического вагинита в рандомизированном, слепом и контролируемом исследовании. Пациентам назначено ежедневное лечение в течение 12 дней как комбинацией L. acidophilus-0,03 мг-эстриол, так и стандартной дозой Е3 0,5 мг. Степень пролиферации значительно увеличилась в обеих группах лечения; с 1,44 до 2,19 (р<0,0001) и с 1,35 до 2,62 (р<0,0001) в первой и второй группе лечения, соответственно. Интересен тот факт, что несмотря на 16-кратное увеличение стандартной дозы препарата, эффективность между группами не отличалась (р=0,094), т.е. результаты были одинаковыми. В недавнем, неопубликованном контролируемом исследовании Джейсамрарн с соавторами продемонстрировали, что низкие дозы Е3 0,03 мг в сочетании с L. acidophilus достаточны для адекватной терапии симптоматического атрофического вагинита и, что поддерживающей терапии два раза в неделю в среднем достаточно для профилактики рецидива атрофии влагалища. ^ Всего в 16 опубликованных клинических исследований 1 715 пациентов получили лечение комбинацией L. acidophilus-0,03 мг эстриола и было выявлено только 46 нежелательных \реакций (7,2%), ни одна из которых не была серьезной. Большинство нежелательных явлений представляли местные реакции на препарат (жжение, раздражение, зуд, местные аллергические реакции, и покраснение), в большинстве случаев со слабой степенью выраженности и обычно возникали временно в начале терапии. О типичных побочных реакциях эстрогенов не сообщалось. Применение комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриол во время беременности также может считаться безопасным, поскольку эти вещества являются физиологичными для влагалища женщины, а всасывание Е3 в общий кровоток незначительным. Более того, уровень Е3 в крови повышается во время беременности в 1000 раз по сравнению с небеременными женщинами. Всего 151 беременная женщина намеренно принимали комбинацию L. acidophilus-0,03 мг Е3 в клинических исследованиях, при этом ни у одной из них не обнаружено нежелательных эффектов влияющих на беременность, плод или новорожденных. Хенгст с соавторами (47) провели скрининговое обследование 443 беременных женщин на предмет повышения рН влагалища (>4,5) в рамках программы профилактики преждевременных родов. В проспективную группу пациентов включено 161 беременная женщина. Сорок девять из 102 женщин с повышенным рН влагалища получали комбинацию лактобактерии-эстриол один раз в сутки в течение 12 дней для нормализации рН влагалища. Показатели частоты преждевременных родов были сопоставимы, а результаты указывали на то, что минимальная частота обнаружена в группе комбинации лактобактерии-эстриол во всех исследованиях. Сообщений о нежелательных явлениях при использовании комбинации лактобактерии-эстриол не было. В рамках программы профилактики преждевременных родов в Эрфурте, Германия под руководством Хойма с соавторами (48) у 314 беременных женщин периодически проверяли рН влагалища. Пятьдесят девять из этих женщин идентифицированы как имеющие высокий риск преждевременных родов. Впоследствии в 52 из этих случаев женщины прошли лечение комбинацией лактобактерии-эстриол и в 19 случаях для лечения также использовался крем клиндамицин. Нежелательные явления отмечены не были, что указывает на безопасное применение комбинации лактобактерия-эстриол во время беременности. Меклер с соавторами (33) пролечили 50 беременных (12 в первом, 25 во втором, и 13 в третьем триместре беременности) и 50 небеременных женщин с бактериальным вагинозом при помощи комбинации L. acidophilus-0,03 мг эстриол один раз в сутки в течение 6 дней. Беременные женщины хорошо переносили вагинальные таблетки лактобактерии-эстриол и не было обнаружено никаких нежелательных эффектов влияющих на беременность, плод или новорожденного. Выводы Имеющиеся данные по L. acidophilus KS400 демонстрируют, что этот штамм лактобактерий человека имеют полезное свойство ингибировать рост патогенных микроорганизмов влагалища посредством продукции молочной кислоты, перекиси водорода и возможно еще неустановленных антимикробных веществ. Более того, L. acidophilus KS400 связывается с эпителиальными клетками и предотвращает адгезию патогенных микроорганизмов. Чувствительность Е3 к рецептору примерно в десять раз ниже, чем у Е2, и, поэтому, он обозначается как короткодействующий эстроген. Влагалищные дозы Е3 до 0,5 мг ежедневно обладают абсолютной вагинотрофной активностью в результате пролиферации и созревания эпителия, но, при этом демонстрирует незначительный утеротрофический и системный эффект. Опубликованные клинические исследования с комбинацией L. acidophilus-0,03 мг эстриол продемонстрировали его эффективность в плане оздоровления эпителия и восстановления лактобактериальной микрофлоры. Зрелый эпителий влагалища является предпосылкой для колонизации лактобактериями и зависит от уровня эстрогенов, который колеблется во время менструального цикла и в зависимости от возраста. Таким образом, комбинация полезных лактобактерий и низкой дозы эстриола благоприятно действует на здоровье женщин любого возраста. Уникальная комбинация жизнеспособных L. acidophilus KS400 и низкой дозы 0,03 мг Е3 эффективно восстанавливает и поддерживает здоровую экосистему влагалища с превосходным профилем безопасности, в том числе и во время беременности. Комбинация может использоваться для восстановления флоры влагалища после местного и/или системного лечения антимикробными агентами, для лечения симптоматической атрофии влагалища из-за дефицита эстрогена, и для женщин с влагалищными выделениями неизвестного происхождения, когда антибиотикотерапия не является необходимой. Ее можно также рассматривать в качестве повторных курсов лечения для профилактики отдаленных рецидивов бактериального вагиноза, даже при необходимости дополнительных клинических исследований в поддержку применения данного препарата. Благодарность Авторы хотели бы поблагодарить Др. Филип Гроб, Др. Валдас Прасаускас, и Габриеле Цвиссиг Мединова АГ, Швейцария за их ценные комментарии к публикации. ^ КУ и ГД являются членами Всемирного Консультативного Совета Мединова АГ, Швейцария. Список литературы 1. Redondo-Lopez V, Cook RL, Sobel JD. Emerging role of lactobacilli in the control and maintenance of the vaginal bacterial microflora. Rev Infect Dis 1990; 12: 856-72. [CrossRef] 2. Head KA. Estriol: safety and efficacy. Altern Med Rev 1998; 3: 101-13. 3. Sturdee DW, Panay N. Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric 2010; 13: 509-22. [CrossRef] 4. Witkin SS, Linhares IM, Giraldo P. Bacterial flora of the female genital tract: function and immune regulation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007; 21: 347-54. [CrossRef] 5. Lamont RF, Sobel JD, Akins RA, Hassan SS, Chaiworapongsa T, Kusanovic JP, et al. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques. BJOG 2011; 118: 533-49. [CrossRef] 6. Reid G, Younes JA, van der Mei HC, Gloor GB, Knight R, Busscher HJ. Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities. Nat Rev Microbiol 2011; 9: 27-38. [CrossRef] 7. Eschenbach DA, Davick PR, Williams BL, Klebanoff SJ, Young-Smith K, Critchlow CM, et al. Prevalence of hydrogen peroxide-producing Lactobacillus species in normal women and women with bacterial vaginosis. J Clin Microbiol 1989; 27: 251-6. [CrossRef] 8. Barbes C, Boris S. Potential role of lactobacilli as prophylactic agents against genital pathogens. AIDS Patient Care STDS 1999; 13: 747-51. [CrossRef] 9. Fredricks DN. Molecular methods to describe the spectrum and dynamics of the vaginal microbiota. Anaerobe 2011; 17: 191-5. [CrossRef] 10. Fredricks DN, Fiedler TL, Marrazzo JM. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis. N Engl J Med 2005; 353: 1899-911. [CrossRef] 11. McGroarty JA. Probiotic use of lactobacilli in the human female urogenital tract. FEMS Immunol Med Microbiol 1993; 6: 251-64. [CrossRef] 12. Al-Baghdadi O, Ewies AA. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric 2009; 12: 91-105. [CrossRef] 13. Simon JA. Vulvovaginal atrophy: new and upcoming approaches. Menopause 2009; 16: 5-7. [CrossRef] 14. Donders G. Diagnosis and management of bacterial vaginosis and other types of abnormal vaginal bacterial flora: a review. Obstet Gynecol Surv 2010; 65: 462-73. [CrossRef] 15. Sobel JD. Bacterial vaginosis. Annu Rev Med 2000; 51: 349-56. 16. Schöni M, Graf F, Meier B. Behandlung von Vaginalstörungen mit Döderlein-Keimen. SAZ 1988; 126: 139-42. [CrossRef] 17. Witkin SS, Alvi S, Bongiovanni AM, Linhares IM, Ledger WJ. Lactic acid stimulates interleukin-23 production by peripheral blood mononuclear cells exposed to bacterial lipopolysaccharide. FEMS Immunol Med Microbiol 2011; 61: 153-8. [CrossRef] 18. Kanne B, Beyerle-Müller HL, Patz B, Wackerle L. Die antibiotische Aktivität der Döderleinflora zur lokalen Behandlung vaginaler Infektionen mit lebensfähigen Döderleinkeimen und Estriol. Jatros Gynäkologie 1986; 2: 3-28. 19. Boris S, Barbes C. Role played by lactobacilli in controlling the population of vaginal pathogens. Microbes Infect 2000; 2: 543-6. [CrossRef] 20. Ozkinay E, Terek MC, Yayci M, Kaiser R, Grob P, Tuncay G. The effectiveness of live lactobacilli in combination with low dose oestriol (Gynoflor) to restore the vaginal flora after treatment of vaginal infections. BJOG 2005; 112: 234-40. [CrossRef] 21. Witkin SS, Linhares IM, Giraldo P, Ledger WJ. An altered immunity hypothesis for the development of symptomatic bacterial vaginosis. Clin Infect Dis 2007; 44: 554-7. [CrossRef] 22. McMillan A, Dell M, Zellar MP, Cribby S, Martz S, Hong E, et al. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli. Colloids Surf B Biointerfaces 2011; 86: 58-64. [CrossRef] 23. Vooijs GP, Geurts TBP. Review of the endometrial safety during intravaginal treatment with estriol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 62: 101-6. [CrossRef] 24. Englund DE, Elamsson KB, Johansson EDB. Bioavailability of oestriol. Acta Endocrinol (Copenh) 1982; 99: 136-40. 25. Keller PJ, Riedmann R, Fischer M. Estrone, estradiol and estriol content after intravaginal application of estriol in postmenopause. Gynäkol Rundsch 1980; 20: 77-9. 26. Trinkaus M, Chin S, Wolfman W, Simmons C, Clemons M. Should urogenital atrophy in breast cancer survivors be treated with topical estrogens? Oncologist 2008; 13: 222-31. [CrossRef] 27. Reid G, Bruce AW. Selection of lactobacillus strains for urogenital probiotic applications. J Infect Dis 2001; 183: 77-80. [CrossRef] 28. Kaiser RR, Michael-Hepp J, Weber W, Graf F, Lauritzen C. Absorption of estriol from vaginal tablets after single and repeated application in healthy, postmenopausal women. Therapiewoche 2000. 29. Abad CL, Safdar N. The role of lactobacillus probiotics in the treatment or prevention of urogenital infections--a systematic review. J Chemother 2009; 21: 243-52. 30. Barrons R, Tassone D. Use of Lactobacillus probiotics for bacterial genitourinary infections in women: a review. Clin Ther 2008; 30: 453-68. [CrossRef] 31. Lauritzen C, Graf F, Mucha M. Restoration of the physiological vaginal environment with Doederlein bacteria and estriol. Frauenarzt 1984; 4. 32. Horvath B, Hadarits F, Szabo L, Serenyi P, Godo G. Probiotic treatment of vaginal infections. A prospective study of the treatment of 144 patient with Gynoflor vaginal tablets. Journal of Hungarian Association for Obstetrics and Gynecology [Magyar Nöorv.Labj] 2004; 67: 85-91. 33. Melczer Z, Langmar Z, Paulin F. Experience with local ecotherapy in the treatment of bacterial vaginosis in pregnant and non-pregnant women. Journal of Hungarian Association for Obstetrics and Gynecology [Magyar Nöorv.Labj] 2002; 65: 319-23. 34. Grishchenko OV, Dudko VL, Lakchno IV, Storchak AV. Gynoflor application in preoperative preparation complex for women suffering from colpoptosis. Women Reproductive Health (WHR) 2007; 2. 35. Tatarchuk TF, Zacharenko NF, Kosey NV, Suhorebraya EI. Function of vaginal ecosystem in postoperative complications prophylaxis. “Women Reproductive Health” (WHR) 2006; #4. 36. Parent D, Bossens M, Bayot D, Kirkpatrick C, Graf F, Wilkinson FE, et al. Therapy of bacterial vaginosis using exogenously-applied Lactobacilli acidophili and a low dose of estriol. Arzneimittelforschung 1996; 46: 68-73. 37. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen KCS, Eschenbach DA, Holmes KK. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiological associations. Am J Med 1983; 74: 14-22. [CrossRef] 38. Donders GG, Van Bulck B, Van de Walle P, Kaiser RR, Pohlig G, Gonser S, et al. Effect of Lyophilized Lactobacilli and 0.03 mg Estriol (Gynoflor(R)) on Vaginitis and Vaginosis with Disrupted Vaginal Microflora: A Multicenter, Randomized, Single-Blind, Active-Controlled Pilot Study. Gynecol Obstet Invest 2010; 70: 264-72. [CrossRef] 39. Unzeitig V, Al Awad H. New options of stabilization of disturbed vaginal environment balance. Prakticka Gynekologia 2006; 10: 170-3. 40. Larsson PG, Stray-Pedersen B, Ryttig KR, Larsen S. Human lactobacilli as supplementation of clindamycin to patients with bacterial vaginosis reduce the recurrence rate; a 6-month, double-blind, randomized, placebo-controlled study. BMC Womens Health 2008; 8: 3. [CrossRef] 41. Larsson PG, Brandsborg E, Forsum U, Pendharkar S, Andersen KK, Nasic S, et al. Extended antimicrobial treatment of bacterial vaginosis combined with human lactobacilli to find the best treatment and minimize the risk of relapses. BMC Infect Dis 2011; 11: 223. [CrossRef] 42. Biglia N, Peano E, Sgandurra P, Moggio G, Panuccio E, Migliardi M, et al. Low-dose vaginal estrogens or vaginal moisturizer in breast cancer survivors with urogenital atrophy: a preliminary study. Gynecol Endocrinol 2010; 26: 404-12. [CrossRef] 43. Pfeiler G, Glatz C, Königsberg R, Geisendorfer T, Fink-Retter A, Kubista E, et al. Vaginal estriol to overcome side-effects of aromatase inhibitors in breast cancer patients. Climacteric 2011; 14: 339-44. [CrossRef] 44. Kanne B, Patz B, Wackerle L. Lokale Behandlung vaginaler Infektionen mit Döderlein-Keimen und Estriol im Klimakterium und Senium. Frauenarzt 1986; 3: 35-40. 45. Kanne B, Jenny J. Local administration of low-dose estriol and vital Lactobacillus acidophilus in postmenopause. Gynäkol Rundsch 1991; 31: 7-13. [CrossRef] 46. Feiks A, Grünberger W. Therapie der atrophen Kolpitis - Ist eine Reduktion der Östrogendosis bei lokaler Anwendung möglich? Gynäkol Rundsch 1991; 31: 268-71. [CrossRef] 47. Hengst P, Uhlig B, Bollmann R, Kokott T. Uses of vaginal pH measurement for prevention of premature labor. Results of a prospective study. Z Geburtshilfe Perinatol 1992; 196: 238-41. 48. Hoyme UB, Grosch A, Roemer VM, Saling E. Erste Resultate der Erfurter Frühgeburten-Vermeidungs-Aktion. Zeitschrift für Geburtshilfe & Neonatologie 1998; 6: 247-50. 49. Hoyme UB, Saling E. Efficient prematurity prevention is possible by pH-self measurement and immediate therapy of threatening ascending infection. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 115: 148-53. [CrossRef] Адрес для корреспонденции: Цихат Юнлю, Клиника Женского Здоровья, Абди Иперки Каддеси 2/7, 34357 Нисантаси, Станбул, Турция Телефон: +90 212 241 45 45 Факс: +90 212 241 44 08 E-mail: [email protected] ©Авторское право 2011 г. Турецко-Германского Гинекологического Образовательного и Исследовательского Фонда – Доступен в интернете на www.jtgga.org doi:10.5152/jtgga.2011.57 |
отлично
2
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям