1969 г р.; Рост 156 см; Вес 70 кг; имт=28. 8; Не курит Используемые термины
|
|
Скачать 322.18 Kb.
|
Генетическая карта здоровья Пациент: 3 1969 г.р.; Рост 156 см; Вес 70 кг; ИМТ=28.8; Не курит Используемые термины OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска. АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена. ^ материальный носитель наследственной информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении и особенностях синтеза одной молекулы белка. ^ – здесь, участок гена для которого в популяции существует более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного нуклеотида на другой в конкретной точке генома. ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь, в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какого-либо гена у данного индивидуума. ^ – генотип, содержащий разные аллели одного гена. Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности организма. ^ – генотип, содержащий одинаковые аллели одного гена. МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ (БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды. НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C (цитозин). ^ - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические). ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки (фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов, поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов внешней среды. ^ Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты генетического тестирования пациента представлены в табличном виде. В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок гена), который обозначается следующим образом: NR3C1: 1220 A>G (N363S), где NR3C1 - международное обозначение гена 1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в 1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках. В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму, выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A) соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе 1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой фенотип обозначают как гомозигота 363NN. В графе «особенности» знаком отмечены варианты, которые связаны с теми или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах». В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах». ^ Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных, включая информацию, полученную в результате генетического тестирования. Обращаем Ваше внимание, что предоставление юридической защиты в этой области является фактором исключительной важности. Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма, обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного заболевания. Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка значимости генетических особенностей Вашего организма находится в исключительной компетенции лечащего врача и может быть произведена только на основании всей совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни. Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа жизни или лечение. ^
. ^
Заключение по результатам тестирования:
Рекомендованные дополнительные исследования:
^
Следует учесть, что необходимо уделять внимание данным рекомендациям в течение всей жизни, но особенно следует учитывать при подготовке и в течение беременности.
^ Данные об обнаруженных полиморфизмах. AGT Ангиотензиноген – важнейший компонент ренин-ангиотензиновой системы, предшественник ангиотензина-2. Была установлена строгая корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме крови и давлением [1]. Ангиотензиноген секретируется печенью в кровяное русло. Понижение кровяного давления приводит к секреции ренина почками. Ренин отщепляет от ангиотензиногена декапептид (ангиотензин-1), из которого затем образуется ангиотензин-2 после удаления дипептида. ^ Частота встречаемости C (Thr)-аллеля в европейских популяциях около 40%. Было обнаружено, что наличие одного или двух C(Тhr) аллелей приводило к существенному повышению уровня AGT в плазме (У представителей европеоидной расы отмечалось повышение концентрации на 5% у гетерозигот и на 11% у гомозигот), что ведет к увеличению содержания ангиотензина II, чем многие авторы объясняют ассоциацию этого полиморфизма с артериальной гипертензией [2, 3]. Клинические проявления
Дополнительные факторы риска
Практические рекомендации:
NOS3Ген NOS3 кодирует синтетазу оксида азота эндотелиальных клеток (eNOS). Этот фермент участвует в синтезе оксида азота (NO) эндотелием и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления, т.к. оксид азота явлется мощным сосудорасширяющим агентом, модулирует освобождение вазоактивных медиаторов, ингибирует адгезию лейкоцитов (угнетает экспрессию VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина, снижает стабильность мРНК моноцитарного хемотаксического фактора). Возможно участие NOS3 и в патогенезе ИБС, поскольку NO угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток, а также обладает протекторным эффектом в отношении агрегации тромбоцитов и ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. Одним из возможных механизмов влияния гиперхолистеринемии на атеросклероз является нарушение функционирования системы NOS [11]. Биологическая активность эндотелиальной NO-синтазы регулируется Ca-кальмодулином, а экспрессия в клетках эндотелия происходит непрерывно, в отличие от NO-синтазы макрофагов. Подавление или снижение активности NOS3 приводит к недостатку оксида азота и проявляется дисфункцией эндотелия, ведущей к развитию атерогенеза и атеротромбоза [12, 13] ^ Клинические проявления
Дополнительные факторы риска
Дополнительные факторы риска
Практические рекомендации
MTHFR5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза является ключевым ферментом фолатного цикла. Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь, таким образом, катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина. Гомоцистеин обладает атерогенным действием и подвергается окислительно-восстановительным преобразованиям в присутствии ионов металлов с переходной валентностью, в результате чего образуются радикалы, приводящие к окислительному разрушению липопротеинов низкой плотности. Гомоцистеин также может реагировать с SH-группами цистеина и вызывать модификацию аполипопротеинов. Это вещество также обладает гепертензивными свойствами и реагирует с фактором релаксации, извлекаемым из эндотелия, с образованием S-нитрозогомоцистеина и супероксида. Это является причиной снижения вазодилатации. Гомоцистеин также ингибирует действие антикоагулянтов, включая синтез простациклина, активирование протеина С, экспрессию тромбомодулина, экспрессию гепарин сульфата и фибринолиз. В дополнение гомоцистеин активирует такие прокоагулянты как фактор V и фактор свертывания крови в тканях. Ему свойственны некоторые другие действия, включая пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и повышение свертываемости тромбоцитов. В завершение следует остановиться на влиянии гомоцистеина на хелатные соединения меди и ингибирование лизилоксидазы, ослабляющей связь между коллагеном и эластином и приводящей к возникновению аномалий в соединительных тканях. Фолаты необходимы для синтеза нуклеиновых кислот. В случае дефицита фолатов во время беременности повышается риск различных дефектов у плода: Спина Бифида (spina Bifida) [19], синдром Дауна [20], расщепленное нёбо (“волчья пасть”) [21], острый лимфолейкоз у взрослых [22]. Также характерно тяжелое течение беременности (преэклампсия, повторяющийся ранний выкидыш, задержка развития плода) [23] Сочетание полиморфизмов генов фолатного цикла с низким фолатным статусом сопряжено с большим риском развития различных патологий, чем наличие каждого из этих двух факторов по отдельности. Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения первичной нуклеотидной последовательности. У человека метилирование происходит в «CpG-островках», расположенных в регуляторных областях генов и обеспечивает супрессию транскрипции [24]. Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки является тотальное деметилирование ее ДНК. Показано снижение степени метилирования с возрастом [24], что позволяет объяснить возрастание частоты рака у пожилых. Метилирование отдельных регионов, таких как перицентромерный гетерохроматин повышает структурную стабильность ДНК [25]. Существуют эпидемиологические доказательства того, что достаточное содержание фолатов в диете уменьшает риск развития определенных опухолей [26]. ^ Замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (C) в позиции 1298. Это приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что сопровождается небольшим снижением активности. У лиц, c генотипом 1298 С/C, отмечается снижение активности MTHFR примерно до 60% от нормы. Предполагается, что снижение активности фермента связано с изменением регуляции фермента его ингибитором S-аденозилметионином. В отличие от полиморфизма 677 C>T, гетерозиготность и гомозиготность по мутации 1298 A>C не сопровождается ни повышением концентрации общего гомоцистеина, ни снижением уровня фолата в плазме. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T. Максимальное влияние данный полиморфизм имеет при дефиците фолатов. Так у небеременных женщин, гомозиготных по аллелю 1298C, фолатный дефицит может обнаруживаться только в эритроцитах, а уровень фолатов в плазме может быть не нарушен. Однако во время беременности, когда возрастает потребность в фолатах, у гомозиготных женщин отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри эритроцитов, но и в плазме крови. Исследования показали повышение риска развития нефропатии у беременных с сосудистыми заболеваниями. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития нефропатии у беременных. Кроме того было показано, что концентрация гомоцистеина в крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности. Клинические проявления
Дополнительные факторы риска
Дополнительные исследования:
Практические рекомендации
Дополнительные факторы риска
MTRRМетионин синтетаза редуктаза. Одной из функций метионин-синтетазы является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Для поддержания активности метионин-синтетазы необходимо восстановительное метилирование с помощью метионин-синтетаза-редуктазы. ^ В результате этой замены функциональная активность фермента снижается. Клинические проявления
Дополнительные факторы риска
Дополнительные факторы риска
Дополнительные исследования
Практические рекомендации:
FGBβ-цепь фибриногена. Фибриноген (фактор свертывания I) - растворимый белок, предшественник фибрина, присутствующий в плазме крови. Под влиянием фермента тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном этапе свертывания крови. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В от α- и β-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем полимеризуется и образует основу фибринового тромба. Выделяют дефекты фибриногена I типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) и II типа (дисфибриногенемия). Описано более 95 мутаций генов FGA, FGB и FGG, приводящих к дисфибриногенемии, из них около 22% ассоциирваны с различными тромботическими заболеваниями [36]. Дисфибриногенемия является редкой причиной венозных тромбозов [37]. ^ Наличие аллеля -455А фибриногена бета (FGB) приводит к хронически повышенной экспрессии гена и, соответственно, к повышенному уровню фибриногена в крови на 10-30% по разным данным [38, 39]. Повышенный уровень фибриногена крови приводит к увеличению вероятности образования тромбов и повышает риск инсульта (ишемического или геморрагического) [40, 41]. Показана связь между носительством аллеля -455А и повышением функциональной активности тромбоцитов. ^
Распространенность данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-10%. Показано наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов -455 G>A и -148 C>Т [38]. ^
Дополнительные факторы риска
Дополнительные факторы риска
Дополнительные исследования
Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме. Основная функция ингибитора активатора плазминогена 1 – ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина. Концентрация PAI-1 зависит как от внешних (уровень триглицеридов [45], курение [46]), так и внутренних (генетических) факторов. PAI является белком острой фазы [47]. Его активность возрастает после больших операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 [47]. Выявлено повышенное содержание PAI-1 в тучных клетках, что подтверждает участие этого белка в патогенезе бронхиальной астмы и других IgE-опосредованных аллергических заболеваниях [48]. Также показано участие PAI-1 в ремоделировании дыхательных путей. Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов возвращается к норме. У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном периоде угрожает послеоперационным тромбозом. PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей [49]. Показано, что высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий [50]. ^ Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови [51]. В результате снижается активность тромболитической системы. Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген 4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 1) [48, 49].  ^ По-видимому, на фенотипическое проявление данного полиморфизма существенное влияние оказывает генетический фон, т.к. имеются существенные различия в зависимости от расы и пола [52, 53]. У китайцев 4G аллель сильнее влияет на уровень PAI-1 у женщин, чем у мужчин.
^
Дополнительные факторы риска:
Дополнительные факторы риска:
Рекомендованные дополнительные исследования
IL6Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является мультифункциональным цитокином, вовлеченным в воспаление, костный метаболизм, репродукцию, развитие нервной ткани и гематопоэз. Интерлейкин-6 продуцируется активированными моноцитами или макрофагами, эндотелиальными клетками, фибробластами, активированными T-клетками [61], а также рядом клеток, не являющихся иммуноцитами. Однако основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Помимо этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Этот цитокин стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза [62]. В развитии ИБС и СД 2-го типа существенную роль играют воспалительные реакции. Повышение в плазме уровня интерлeйкина-6 (IL-6) и ФНО-α – ключевых медиаторов воспаления – связано с острым коронарным синдромом. ^ Частота встречаемости обоих аллелей примерно одинаковая. Показана ассоциация G-аллеля с высоким уровнем IL-6 в плазме [63] но низким интерлейкиновым ответом ex vivo в ответ на введение LPS [64]. Таким образом, имеется повышенный уровень готовности к развитию воспалительной реакции за счет повышенного базального уровня IL-6, но в случае развития воспаления дополнительный прирост уровня IL-6 низкий. ^
F13A1Коагуляционный фактор XIII (плазменная трансглутаминаза, фибриназа, фибринстабилизирующий фактор) участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка [69]. В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. Будучи активирован посредством протеолиза с участием тромбина в присутствии кальция, фактор XIII (приобретает активность трансглутаминазы (фибринoлигазы), формируя ковалентные связи между специфическими остатками глутаминовой кислоты и лизина смежных мономеров фибрина, стабилизируя, таким образом, тромб. Вызывает превращение нестабильного фибринполимера в стабильный. Биологически активная форма состоит из глобул двух типов: альфа и бета. Стабилизация фибринового сгустка заключается как в повышении его механической прочности [70], так и в защите от лизиса [71] Для поддержания гемостатического равновесия при беременности важная роль принадлежит фибриновому слою. Плацентарно-децидуальная поверхность выстлана слоем фибрина, вырабатываемым организмом матери [72]. Существенную роль в стабилизации этого слоя играют фибронектин и фактор XIII [73]. ^ Полиморфизм изменяет каталитическую активность фактора XIII [74]. Показано, что у гомозигот T/T снижается уровень XIII фактора в плазме [75]. В результате, при наличии варианта T(34Leu) наблюдается нарушение структуры и свойств фибриного сгустка [70, 74], что может быть причиной кровотечений [76], особенно при беременности [77] (в том числе из пупочной вены [78]), привычного невынашивания беременности, особенно у пациентов с эпизодами серьезных кровотечений в анамнезе [76, 79, 80]
Клинические проявления
^
Практические рекомендации:
^ 1. Walker, W.G., et al., Relation between blood pressure and renin, renin substrate, angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory subjects. Hypertension, 1979. 1(3): p. 287-91. 2. Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension, 2003. 41(6): p. 1202-11. 3. Winkelmann, B.R., et al., Angiotensinogen M235T polymorphism is associated with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. Am Heart J, 1999. 137(4 Pt 1): p. 698-705. 4. Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Hypertension, 2001. 37(3): p. 875-81. 5. Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen mutations and risk for ischemic heart disease, myocardial infarction, and ischemic cerebrovascular disease. Six case-control studies from the Copenhagen City Heart Study. Ann Intern Med, 2001. 134(10): p. 941-54. 6. Pilbrow, A.P., et al., Angiotensinogen M235T and T174M gene polymorphisms in combination doubles the risk of mortality in heart failure. Hypertension, 2007. 49(2): p. 322-7. 7. Zafarmand, M.H., et al., The M235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the Prospect-EPIC cohort study. Hypertens Res, 2008. 31(7): p. 1299-305. 8. Medica, I., A. Kastrin, and B. Peterlin, Genetic polymorphisms in vasoactive genes and preeclampsia: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2007. 131(2): p. 115-26. 9. Kamitani, A., et al., Enhanced predictability of myocardial infarction in Japanese by combined genotype analysis. Hypertension, 1995. 25(5): p. 950-3. 10. Vasku, A., et al., Angiotensin I-converting enzyme and angiotensinogen gene interaction and prediction of essential hypertension. Kidney Int, 1998. 53(6): p. 1479-82. 11. Anderson, T.J., Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(3): p. 631-8. 12. Harrison, D.G., Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J Clin Invest, 1997. 100(9): p. 2153-7. 13. Jeerooburkhan, N., et al., Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease. Hypertension, 2001. 38(5): p. 1054-61. 14. Pereira, T.V., et al., Three endothelial nitric oxide (NOS3) gene polymorphisms in hypertensive and normotensive individuals: meta-analysis of 53 studies reveals evidence of publication bias. J Hypertens, 2007. 25(9): p. 1763-74. 15. Trochu, J.N., [Should statins be part of the treatment of heart failure?]. Ann Cardiol Angeiol (Paris), 2004. 53(4): p. 209-16. 16. Yu, C.K., et al., Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (Glu298Asp) and development of pre-eclampsia: a case-control study and a meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth, 2006. 6: p. 7. 17. Sandrim, V.C., et al., eNOS haplotypes associated with gestational hypertension or preeclampsia. Pharmacogenomics, 2008. 9(10): p. 1467-73. 18. Ameno, K., et al., Autopsy and postmortem examination case study on genetic risk factors for cardiac death: polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp variant and T-786C mutation, human paraoxonase 1 (PON1) gene and alpha2beta-adrenergic receptor gene. Vojnosanit Pregl, 2006. 63(4): p. 357-61; discussion 362-3. 19. van der Put, N.M., et al., Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet, 1995. 346(8982): p. 1070-1. 20. James, S.J., et al., Abnormal folate metabolism and mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors for Down syndrome. Am J Clin Nutr, 1999. 70(4): p. 495-501. 21. Mills, J.L., et al., Methylenetetrahydrofolate reductase thermolabile variant and oral clefts. Am J Med Genet, 1999. 86(1): p. 71-4. 22. Skibola, C.F., et al., Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene are associated with susceptibility to acute leukemia in adults. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999. 96(22): p. 12810-5. 23. Lucock, M., Is folic acid the ultimate functional food component for disease prevention? BMJ, 2004. 328(7433): p. 211-4. 24. Catania, J. and D.S. Fairweather, DNA methylation and cellular ageing. Mutat Res, 1991. 256(2-6): p. 283-93. 25. Vanyushin, B.F., et al., The 5-methylcytosine in DNA of rats. Tissue and age specificity and the changes induced by hydrocortisone and other agents. Gerontologia, 1973. 19(3): p. 138-52. 26. Costello, J.F. and C. Plass, Methylation matters. J Med Genet, 2001. 38(5): p. 285-303. 27. Goodman, C.S., et al., Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol, 2006. 56(4): p. 230-6. 28. Yenicesu, G.I., et al., A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol, 2009. 63(2): p. 126-36. 29. Matok, I., et al., Exposure To Folic Acid Antagonists During The First Trimester of Pregnancy and the Risk of Major Malformations. British Journal of Clinical Pharmacology, 2009. Early View, Date: September 2009. 30. Boccia, S., et al., Meta-analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms and risk of head and neck and lung cancer. Cancer Lett, 2008. 31. Stidley, C.A., et al., Multivitamins, folate, and green vegetables protect against gene promoter methylation in the aerodigestive tract of smokers. Cancer Res, 2010. 70(2): p. 568-74. 32. Barbosa, P.R., et al., Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr, 2008. 62(8): p. 1010-21. 33. Laraqui, A., et al., Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol, 2006. 61(1): p. 51-61. 34. Wilson, A., et al., A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida. Mol Genet Metab, 1999. 67(4): p. 317-23. 35. Zhu, H., et al., Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and increased risks for neural tube defects. Mol Genet Metab, 2003. 78(3): p. 216-21. 36. Varga, E.A., B.A. Kerlin, and M.W. Wurster, Social and ethical controversies in thrombophilia testing and update on genetic risk factors for venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost, 2008. 34(6): p. 549-61. 37. Haverkate, F. and M. Samama, Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia. Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost, 1995. 73(1): p. 151-61. 38. van 't Hooft, F.M., et al., Two common, functional polymorphisms in the promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 3063-70. 39. Humphries, S.E., J.A. Henry, and H.E. Montgomery, Gene-environment interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in thrombosis and fibrinolysis. Blood Coagul Fibrinolysis, 1999. 10 Suppl 1: p. S17-21. 40. Bots, M.L., et al., Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J Epidemiol Community Health, 2002. 56 Suppl 1: p. i14-8. 41. Sampaio, M.F., et al., AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and FGB but not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta, 2007. 377(1-2): p. 154-62. 42. Scarabin, P.Y., et al., Genetic variation at the beta-fibrinogen locus in relation to plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM Study. Arterioscler Thromb, 1993. 13(6): p. 886-91. 43. Martiskainen, M., et al., Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke, 2003. 34(4): p. 886-91. 44. Martinelli, N., et al., Combined effect of hemostatic gene polymorphisms and the risk of myocardial infarction in patients with advanced coronary atherosclerosis. PLoS ONE, 2008. 3(2): p. e1523. 45. Panahloo, A., et al., Determinants of plasminogen activator inhibitor 1 activity in treated NIDDM and its relation to a polymorphism in the plasminogen activator inhibitor 1 gene. Diabetes, 1995. 44(1): p. 37-42. 46. Simpson, A.J., et al., The effects of chronic smoking on the fibrinolytic potential of plasma and platelets. Br J Haematol, 1997. 97(1): p. 208-13. 47. Kruithof, E.K., Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene expression by inflammatory mediators and statins. Thromb Haemost, 2008. 100(6): p. 969-75. 48. Ma, Z., D. Paek, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 and asthma: role in the pathogenesis and molecular regulation. Clin Exp Allergy, 2009. 39(8): p. 1136-44. 49. Kohler, H.P. and P.J. Grant, Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N Engl J Med, 2000. 342(24): p. 1792-801. 50. Carmeliet, P., et al., Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study in mice. Circulation, 1997. 96(9): p. 3180-91. 51. Wiklund, P.G., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts. Stroke, 2005. 36(8): p. 1661-5. 52. Naran, N.H., N. Chetty, and N.J. Crowther, The influence of metabolic syndrome components on plasma PAI-1 concentrations is modified by the PAI-1 4G/5G genotype and ethnicity. Atherosclerosis, 2008. 196(1): p. 155-63. 53. Jeng, J.R., Association of PAI-1 gene promoter 4g/5g polymorphism with plasma PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension. Am J Hypertens, 2003. 16(4): p. 290-6. 54. Balta, G., C. Altay, and A. Gurgey, PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol, 2002. 71(2): p. 89-93. 55. Pastinen, T., et al., Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population. Hum Mol Genet, 1998. 7(9): p. 1453-62. 56. Vergouwen, M.D., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G allele in the 4G/5G promoter polymorphism increases the occurrence of cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2004. 35(6): p. 1280-3. 57. Yamada, N., et al., The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J Hum Genet, 2000. 45(3): p. 138-41. 58. Cho, S.H., C.H. Ryu, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 in the pathogenesis of asthma. Exp Biol Med (Maywood), 2004. 229(2): p. 138-46. 59. Buckova, D., L. Izakovicova Holla, and J. Vacha, Polymorphism 4G/5G in the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated allergic diseases and asthma in the Czech population. Allergy, 2002. 57(5): p. 446-8. 60. Kowal, K., et al., Analysis of -675 4G/5G SERPINE1 and C-159T CD14 polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients. J Investig Allergol Clin Immunol, 2008. 18(4): p. 284-92. 61. Kishimoto, T., The biology of interleukin-6. Blood, 1989. 74(1): p. 1-10. 62. Kita, M., et al., Induction of cytokines in human peripheral blood mononuclear cells by mycoplasmas. Microbiol Immunol, 1992. 36(5): p. 507-16. 63. Mysliwska, J., et al., The -174GG interleukin-6 genotype is protective from retinopathy and nephropathy in juvenile onset type 1 diabetes mellitus. Pediatr Res, 2009. 66(3): p. 341-5. 64. Tischendorf, J.J., et al., The interleukin-6 (IL6)-174 G/C promoter genotype is associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL6. Int J Immunogenet, 2007. 34(6): p. 413-8. 65. Antonicelli, R., et al., The interleukin-6 -174 G>C promoter polymorphism is associated with a higher risk of death after an acute coronary syndrome in male elderly patients. Int J Cardiol, 2005. 103(3): p. 266-71. 66. Balding, J., et al., The IL-6 G-174C polymorphism may be associated with ischaemic stroke in patients without a history of hypertension. Ir J Med Sci, 2004. 173(4): p. 200-3. 67. Kamarainen, O.P., et al., Common interleukin-6 promoter variants associate with the more severe forms of distal interphalangeal osteoarthritis. Arthritis Res Ther, 2008. 10(1): p. R21. 68. Settin, A., et al., Gene polymorphisms of IL-6(-174) G/C and IL-1Ra VNTR in asthmatic children. Indian J Pediatr, 2008. 75(10): p. 1019-23. 69. Naski, M.C., L. Lorand, and J.A. Shafer, Characterization of the kinetic pathway for fibrin promotion of alpha-thrombin-catalyzed activation of plasma factor XIII. Biochemistry, 1991. 30(4): p. 934-41. 70. Lorand, L., Sol Sherry Lecture in Thrombosis : research on clot stabilization provides clues for improving thrombolytic therapies. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000. 20(1): p. 2-9. 71. Sakata, Y. and N. Aoki, Significance of cross-linking of alpha 2-plasmin inhibitor to fibrin in inhibition of fibrinolysis and in hemostasis. J Clin Invest, 1982. 69(3): p. 536-42. 72. Iwaki, T., et al., Fibrinogen stabilizes placental-maternal attachment during embryonic development in the mouse. Am J Pathol, 2002. 160(3): p. 1021-34. 73. Asahina, T., et al., Studies on the role of adhesive proteins in maintaining pregnancy. Horm Res, 1998. 50 Suppl 2: p. 37-45. 74. Ariens, R.A., et al., The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure. Blood, 2000. 96(3): p. 988-95. 75. Bereczky, Z., et al., Decreased factor XIII levels in factor XIII A subunit Leu34 homozygous patients with coronary artery disease. Thromb Res, 2008. 121(4): p. 469-76. 76. Hsieh, L. and D. Nugent, Factor XIII deficiency. Haemophilia, 2008. 14(6): p. 1190-200. 77. Koseki-Kuno, S., et al., Factor XIII A subunit-deficient mice developed severe uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood, 2003. 102(13): p. 4410-2. 78. Castaman, G., Prophylaxis of bleeding episodes and surgical interventions in patients with rare inherited coagulation disorders. Blood Transfus, 2008. 6 Suppl 2: p. s39-44. 79. Dargaud, Y., et al., An unusual clinical presentation of factor XIII deficiency and issues relating to the monitoring of factor XIII replacement therapy. Blood Coagul Fibrinolysis, 2008. 19(5): p. 447-52. 80. Inbal, A. and L. Muszbek, Coagulation factor deficiencies and pregnancy loss. Semin Thromb Hemost, 2003. 29(2): p. 171-4. 81. Renner, W., et al., Prothrombin G20210A, factor V Leiden, and factor XIII Val34Leu: common mutations of blood coagulation factors and deep vein thrombosis in Austria. Thromb Res, 2000. 99(1): p. 35-9. 82. Gohil, R., G. Peck, and P. Sharma, The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost, 2009. 102(2): p. 360-70. 83. Coulam, C.B., et al., Comparison of thrombophilic gene mutations among patients experiencing recurrent miscarriage and deep vein thrombosis. Am J Reprod Immunol, 2008. 60(5): p. 426-31. 84. de la Red, G., et al., Factor XIII-A subunit Val34Leu polymorphism is associated with the risk of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies and high fibrinogen levels. Thromb Haemost, 2009. 101(2): p. 312-6. 85. Mutch, N.J., et al., Model thrombi formed under flow reveal the role of factor XIII-mediated cross-linking in resistance to fibrinolysis. J Thromb Haemost, 2010. 86. Anwar, R. and K.J. Miloszewski, Factor XIII deficiency. Br J Haematol, 1999. 107(3): p. 468-84. 87. Ladenvall, C., et al., Association between factor XIII single nucleotide polymorphisms and aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg, 2009. 110(3): p. 475-81. 88. Rodeghiero, F., et al., Successful pregnancy in a woman with congenital factor XIII deficiency treated with substitutive therapy. Report of a second case. Blut, 1987. 55(1): p. 45-8. 89. Cushman, M., The role of imflammation in Cardiovascular disease and effect of hormon replasment, in Материалы V международного симпозиума по проблемам здоровья женщин и менопаузе. 2004: Италия. 90. Макацария, А.Д., В.О. Бицадзе, and С.В. Акиньшина, Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений в акушерстве, in Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. 2007, Медицинское информационное агенство: М. p. 1064. </1> |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям