Байжанова жазира Жанбулатовна метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом с, обусловленным 1 генотипом вируса
|
|
Скачать 297.33 Kb.
|
На правах рукописиБАЙЖАНОВА Жазира Жанбулатовна МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С, ОБУСЛОВЛЕННЫМ 1 ГЕНОТИПОМ ВИРУСА 14.01.04 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ доктор медицинских наук, профессор, Мухин Николай Алексеевич академик РАМН ^ доктор медицинских наук, профессор Ершов Владимир Игоревич доктор медицинских наук, профессор Огурцов Павел Петрович ^ Московский государственный медико-стоматологический университет Защита диссертации состоится «___» ___________ 2011 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. М. Трубецкая, д. 8, строение 2. С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский пр-кт, д. 49. Автореферат разослан «___»___________ 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна ^ Актуальность проблемы Хронический гепатит С (ХГС) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), как одно из проявлений метаболического синдрома (МС) – наиболее часто встречающиеся хронические заболевания печени. Стеатоз печени различной степени выраженности встречается более чем у 50% больных ХГС, что в 2-3 раза превышает частоту стеатоза печени в популяции неинфицированных вирусом гепатита С (HCV) [Asselah T. et al., 2003; Negro F., 2006]. Помимо роли сопутствующего МС, злоупотребления алкоголем, некоторых лекарственных веществ и перегрузки организма железом, доказано значение прямого цитопатического эффекта 3 генотипа HCV в развитии «вирусного» стеатоза печени [Сторожаков Г.И. и др., 2000; Rubbia-Brandt L. et al., 2000; Adinolfi L.E. et al, 2001]. Кроме того, результаты ряда исследований предполагают самостоятельную роль HCV (преимущественно генотипа 1) в развитии инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета 2 типа (СД2) и стеатоза печени [Hui J.M. et al., 2003; Moucari R. et al., 2008; Serfaty L., Capeau J., 2009; Douglas MW., George J., 2009]. Эти данные свидетельствуют о сложности взаимосвязей между ХГС и МС, изучение которых имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, поскольку хроническая HCV-инфекция может увеличивать частоту МС и его осложнений в популяции, а с другой стороны, МС и ИР могут ускорять прогрессирование фиброза у больных ХГС [Hui J.M. et al., 2003; D`Soura R. et al., 2005; Taura N. еt al., 2006], влиять на эффективность современной противовирусной терапии (ПВТ) [Poynard T. еt al., 2003; Harrison S.A. et al., 2005; Westin J. еt al., 2007]. Значительная распространенность ХГС, обусловленного 1 генотипом вируса, а также МС, сопровождающегося НАЖБП, в России, частота обнаружения стеатоза печени у больных ХГС, а также недостаточная изученность взаимодействия факторов хозяина (алиментарных, генетических) и вирусных факторов в развитии ИР, МС и стеатоза печени, влияния ИР и МС на течение ХГС определяют актуальность планируемого исследования. ^ Оценить частоту и клиническое значение МС, ИР и стеатоза печени у больных ХГС, обусловленным 1 генотипом вируса. Задачи исследования:
^ Впервые в России проведено клинико-лабораторное и морфологическое исследование значительной по численности группы больных ХГС с 1 генотипом вируса с оценкой частоты и клинического значения МС, ИР и стеатоза печени у этих больных. Установлено, что у больных ХГС с 1 генотипом вируса ИР и СД2 могут развиваться уже на ранних стадиях фиброза, что позволяет обсуждать роль HCV в развитии метаболических нарушений. Показано значение стеатоза печени как фактора прогрессирования фиброза. Продемонстрировано, что ожирение, ИР и стеатоз печени являются независимыми факторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ. ^ Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость тщательной оценки наличия компонентов МС, а также ИР и степени стеатоза печени при обследовании больных ХГС, что имеет значение для определения прогноза заболевания и эффективности ПВТ. Установлено, что оценка ИР с применением HOMA-IR, а также определение уровня лептина в сыворотке крови могут использоваться в клинической практике в качестве маркеров метаболических нарушений и стеатоза печени. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по выявлению больных с неблагоприятным прогнозом ПВТ и по изменению образа жизни больными, а также другим методам коррекции метаболических факторов, определяющих отсутствие ответа на лечение. ^
4. Ожирение, ИР и стеатоз печени являются независимыми факторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ. ^ Результаты исследования применяются в лечебной работе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова Росздрава, в учебном процессе кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова. ^ Апробация диссертационной работы проведена 15 июня 2010 г. на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ и отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ММА им. И.М. Сеченова. Материалы диссертационной работы были предоставлены на ХV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, март 2010г), XVI Российской гастроэнтерологической недели (Москва, октябрь 2010г). Публикации По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ. ^ Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 16 рисунками. Библиографический указатель включает 179 источника отечественной и зарубежной литературы. Автор выражает искреннюю благодарность и глубокую признательность научному руководителю – заведующему кафедрой терапии и профболезней, академику РАМН, профессору Н.А. Мухину и д.м.н., ведущему научному сотруднику академической группы академика РАМН В.В. Серова Т.М. Игнатовой. Отдельные слова благодарности за помощь в исследованиях доцентам кафедры терапии и профболезней к.м.н. М.В. Северову, к.м.н. В.В. Рамееву, зав. межклинической иммунологической лаборатории А.Г. Серовой, доценту кафедры патологической анатомии, к.м.н. Т.П. Некрасовой, врачам гепатологического отделения. Выражает благодарность всем сотрудникам клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева за поддержку и содействие в выполнении исследования. ^ Материал и методы исследования Работа основана на проспективном изучении 114 больных ХГC (генотип 1 HCV), обследованных в клинике им. Е.М. Тареева в период с 2006 по 2009 гг. Исключались больные ХГС, имеющие дополнительные этиологические факторы поражения печени (алкоголь, лекарственный фактор, коинфекция HBV, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона-Коновалова, наследственный гемохроматоз), ВИЧ-инфекцию, сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, а также больные ХГС, получавшие до поступления в клинику ПВТ. Диагноз ХГС устанавливался на основании данных анамнеза, клинического обследования, результатов лабораторных методов диагностики, включая вирусологическое исследование (позитивные тесты на антитела к HCV и HCVRNA) с определением генотипа HCV и вирусной нагрузки. У всех больных определялись вес, рост, окружность талии (ОТ), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2. Диагноз МС устанавливался в соответствии с рекомендациями Adult Treatment Panel III (ATPIII), а именно при наличии не менее 3 из 5 критериев: гипергликемия натощак (уровень глюкозы ≥ 6,1 ммоль/л); абдоминальное ожирение (ОТ >102 см для мужчин и > 88 см для женщин); гипертриглицеридемия (уровень ТГ ≥ 1,7ммоль/л, или ≥ 150 мг/дл), низкий уровень холестерина ЛПВП (<1,04 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин); АД ≥ 130/85 мм рт ст. Биохимические исследования сыворотки крови больных проводились в динамике в межклинической биохимической лаборатории ММА им. И.М. Сеченова (зав. – к. м. н. Т.Н. Александровская), иммунологические исследования - в межклинической иммунологической лаборатории ММА им. И.М. Сеченова (зав. – А.Г. Серова), исследования геномов HCV и HBV – в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. У 94 больных проводилось исследование уровня инсулина натощак и оценка ИР с применением HOMA (HOmeostasis Model Assessment)-индекса, или HOMA-IR (уровень инсулина натощак (МЕ/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5). Критерием наличия ИР считали значение HOMA-IR>2. У 100 больных определялся уровень лептина в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Морфологическое исследование ткани печени с определением индекса гистологической активности (ИГА) и стадии фиброза по R.G. Knodell, METAVIR проведено у 97 больных. Наличие стеатоза определялось при жировой дистрофии >5% гепатоцитов, а выраженность стеатоза (мягкий, умеренный и тяжелый) при жировой дистрофии >5%33%, >33%66% и >66% гепатоцитов соответственно. Пункционная биопсия печени проводилась сотрудниками кафедры и клиники терапии и профболезней – к.м.н. М.В. Северовым, к. м. н. В.В. Рамеевым. Гистологическое исследование препаратов ткани печени проводилось к.м.н. Т.П. Некрасовой (кафедра патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова). У 66 больных оценена эффективность проведенной комбинированной ПВТ с применением пегилированного интерферона–альфа и рибавирина. Для статистической обработки данных использован пакет прикладных статистических программ (PASWStatistics, версия 18, для ОС Windows, SPSSInc.). Интервальные показатели представлены в виде «среднее+/- стандартное отклонение», а также в виде «медиана; межквартильный размах». Проверка на нормальность осуществлялась при помощи критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения для сравнения групп использован критерий Стьюдента, в случае отклонения от нормального распределения – критерий Манн-Уитни. Частотные показатели сравнивались при помощи точного критерия Фишера (если номинальный показатель имел 2 степени), при невозможности применения точного критерия Фишера использован критерий хи-квадрат. Для определения взаимозависимости двух переменных использовались коэффициенты корреляции по смешанным моментам Пирсона или ранговой корреляции Спирмена. Значимыми во всех случаях считались различия при р<0,05. ^
Среди обследованных 114 больных ХГС с 1 генотипом вируса преобладали мужчины (м/ж - 67/47), возраст больных составил от 18 до 76 лет (средний - 44,9+13,3 лет). У 23 (20,2 %) больных заболевание было диагностировано на стадии цирроза печени (ЦП). 48 из 114 (42,1%) больных имели избыточную массу тела (ИМТ ≥25<30 кг/м2). У 44 из 114 (38,6%) больных имело место ожирение (ИМТ >30 кг/м2), при этом частота ожирения 1, 2 и 3 степени составила 31 (27,2%), 12 (10,5%) и 1 (0,9%) больной соответственно. МC диагностирован у 54 из 114 (47,4%) больных, что превышает частоту метаболического синдрома в популяционных исследованиях взрослого населения экономически развитых стран. Еще 18,4% больных имели менее 3 компонентов метаболического синдрома (рис 1).  Рисунок 1. Распределение больных ХГС (n=114) в зависимости от числа компонентов МС. С высокой частотой наблюдались такие компоненты метаболического синдрома как абдоминальное ожирение (52,6%), артериальная гипертензия (43,9%), атерогенная дислипидемия (гипертриглицеридемия у 47,4%, снижение холестерина ЛПВП у 48,3% больных), в то время как нарушения углеводного обмена выявлены лишь у 17,6% больных (рис. 2), что может свидетельствовать о преобладающей роли факторов хозяина (генетических, избыточного питания, гиподинамии).  Рисугок 2. Частота отдельных компонентов МС у больных ХГС с 1 генотипом HCV (n=114). Общая характеристика 114 больных ХГС, а также сравнительная характеристика больных с МС и без МС представлены в таблице 1. ^
*** исследование проводилось у 97 больных; нд – статистически не достоверно. МС чаще наблюдался у женщин, лиц старшего возраста и имеющих большую длительность HCV-инфекции. Не выявлено значимых различий в показателях средней вирусной нагрузки, активности печеночного процесса и стадии фиброза. Обращает на себя внимание отсутствие различий в частоте ИР (HOMA-IR>2) у больных с МС и без него. У 23 больных наличие ИР, а в одном наблюдении диагноз СД2 устанавливались в отсутствие МС. Таким образом, у больных ХГС с 1 генотипом HCV установлена высокая частота МС, в генезе которого может обсуждаться взаимодействие факторов хозяина и вируса. В пользу роли последнего свидетельствует развитие у части больных ИР и нарушений углеводного обмена в отсутствие ожирения и других компонентов МС.
Уровень инсулина натощак, исследованный у 94 больных, колебался от 1,97 до 121,3 мкМЕ/мл и составил в среднем 11,9+13,5 мкМЕ/мл. Показатели HOMA–IR анализировались у 82 больных, не имеющих CД2. Наличие ИР (HOMA-IR>2) установлено у 41 (50%), что соответствует данным литературы, свидетельствующим о выявлении той или иной степени ИР у 30-70% больных ХГС [Hui JM et al, 2003, Harrison SA, 2006, Shaheen M et al, 2007]. ИР наблюдалась одинаково часто у больных с МС и без МС, но среднее значение HOMA –IR у больных с МС было значимо выше (таблица 1). Выраженная ИР(HOMA-IR>4), или состояние преддиабета, установлена у 15 (18,3%), а СД2 диагностирован у 10,5% исследованных больных. При этом HOMA-IR>4 и СД2 наблюдались у больных с МС чаще, чем у больных без МС (соответственно 13,4% против 4,9%, p=0,001 и 20,4% против 1,7%, p=0,001). Установлена независимая положительная корреляция значения HOMA-IR с наличием МС и его компонентами (корреляция с ОТ и ИМТ показана на рис.3), а также уровнями Г-ГТ, лептина и со степенью стеатоза. Не выявлено корреляции с полом, возрастом, лабораторной и гистологической активностью печеночного процесса (таблица 2).   Рисунок 3. Корреляция значения HOMA-IR с показателями окружности талии и ИМТ (n=82). ^
Примечания: нд – статистически недостоверно. Корреляция НОМА-IR с вирусной нагрузкой показана в ряде работ, однако результаты исследований разноречивы, и в нашей работе, такой корреляции не выявлено. Это может быть связано с преобладанием факторов хозяина над факторами вируса в развитии ИР и МС в изученной нами группе больных. Не выявлено корреляции со стадией фиброза. Результаты исследований, изучавших такую корреляцию противоречивы. Считается, что, ИР через развитие стеатоза может ускорять прогрессирование фиброза, однако исследования свидетельствуют о том, что время развития ИР и фиброза печени не совпадает. В нашем исследовании ИР и в том числе выраженная её форма (HOMA-IR>4) одинаково часто выявлялись на ранних и на поздних стадиях фиброза. СД2 несколько более часто диагностировался на поздних стадиях фиброза, (различие статистически не значимо) (рис.4).  Рисунок 4. Частота инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 в зависимости от стадии фиброза (n=97). Наши наблюдения согласуются с данными литературы, свидетельствующими о повышенной частоте ИР и СД2 у больных ХГС без тяжелого поражения печени. Раннее развитие ИР, как и ее наличие у больных ХГС в отсутствии ожирения и МС, может свидетельствовать в пользу этиологической роли HCV. С наличием ИР (HOMA-IR>2) независимо коррелировали только ОТ и степень стеатоза печени, а с выраженной ИР(HOMA-IR>4) – эти же показатели и наличие МС (таблицы 3, 4). Эти данные позволяют рекомендовать определение степени ИР с помощью подсчета HOMA-IR в качестве маркера метаболических нарушений и стеатоза печени. ^
^
Уровень лептина в сыворотке крови, исследованный натощак у 100 больных ХГС с 1 генотипом вируса, колебался от 0 до 105 нг/мл (при норме у мужчин 2,0-5,6 нг/мл, у женщин 3,7-11,1 нг/мл), составил в среднем 21,4+23,8 нг/мл. При анализе корреляции уровня лептина с показателями характеристики ХГС выявлена его независимая корреляция с женским полом, наличием МС, ИМТ, ОТ, уровнем ТГ, и степенью стеатоза печени (таблица 5), что согласуется с результатами многих исследований. ^
В то же время, мы не выявили корреляции уровня лептина с тяжестью фиброза печени. Несмотря на доказанный в экспериментальных исследованиях профиброгенный эффект лептина, результаты клинических исследований противоречивы и, как правило, не выявляют корреляции уровня лептина со стадией фиброза [Lo Iacono O. et al., 2007; Myers R.P.et al., 2007] По-видимому, более крупные проспективные исследования необходимы для уточнения значения уровня лептина, как и других адипоцитокинов, в прогрессировании хронического гепатита С. Таким образом, уровень лептина не является прямым маркером тяжести фиброза печени, однако имеет значение как маркер тяжести стеатоза печени при хроническом гепатите С.
Стеатоз печени >5% гепатоцитов обнаружен у 37 из 97 (38,1%) больных. Преобладали мягкая (у 14 больных) и умеренная (у 20 больных) степень стеатоза печени; тяжелый стеатоз имел место лишь у 3 больных (рис. 5).  Рисунок 5. Стеатоз печени у больных ХГС с 1 генотипом (n=97) При анализе корреляции степени стеатоза с показателями характеристики ХГС выявлена ее независимая положительная корреляция с женским полом, наличием МС, ИМТ, ОТ, уровнями АСТ, ТГ, гликемии, лептина, а также НОМА-IR, ИГА и стадией фиброза (таблица 6). ^
Корреляция степени стеатоза со стадией фиброза показана на рис. 6. Таким образом, клиническое и прогностическое значение стеатоза печени при хроническом гепатите С определяется его влиянием на темпы прогрессирования поражения печени.  Рисунок 6. Корреляция степени стеатоза со стадией фиброза (n=97).
У 34 из 66 (54,5%) больных, получавших ПВТ, был достигнут стойкий вирусологический ответ (СВО), а у 32 (48,5%) больных наблюдалось отсутствие ответа на лечение либо рецидив HCV-инфекции в первые 6 месяцев после ПВТ (не ответившие на лечение). Больные, не ответившие на лечение, не отличались значимо по полу и возрасту, длительности HCV-инфекции и средней вирусной нагрузке, но имели значимо более высокие уровни АСТ, Г-ГТ, лептина, HOMA-IR и более выраженную стадию фиброза. Также в группе больных, не ответивших на лечение, было больше пациентов, имеющих ожирение, стеатоз печени и стадию ЦП (рис. 7).  Рисунок 7. Характеристика больных ХГС, ответивших и не ответивших на ПВТ (n=66). Независимыми факторами, определяющими отсутствие вирусологического ответа, были: наличие ЦП (p=0,008), ожирения (p=0,05), гипергликемии натощак (р=0,008), HOMA-IR>4 (р=0,049) и стеатоз печени (р=0,004). Таким образом, результаты нашей работы, как и ряд проведенных ранее исследований продемонстрировали, что ожирение, гипергликемия и выраженная ИР (HOMA-IR>4)согласуются с данными литературы. ИР рассматривается в качестве наиболее значимого отрицательного прогностического фактора эффективности ПВТ. Механизм развития резистентности к интерферону-α связывают со способностью HCV стимулировать супрессоры цитокинового сигнала (SOCS), которые участвуют в блокаде как инсулинового, так и интерферонового сигнала [Chu C-J. et al, 2008, Persico M.et al. 2007]. Ожирение и ИР относятcz к модифицируемым факторам неблагоприятного прогноза лечения. Оценка наличие МС и его компонентов, а также степени ИР имеют большое значение для выявления больных ХГС с неблагоприятным прогнозом ПВТ и проведением своевременной коррекции или устранения этих факторов, что может влиять на эффективность лечения. Выводы
^ 1. Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость тщательной оценки наличия компонентов МС, а также ИР и стеатоза печени при обследовании больных ХГС, что имеет значение для определения прогноза заболевания и эффективности ПВТ. 2. Оценка наличия и степени ИР с применением HOMA-IR, а также определение уровня лептина в сыворотке крови могут использоваться в клинической практике в качестве маркеров метаболических нарушений и стеатоза печени. 3. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по выявлению больных с неблагоприятным прогнозом ПВТ и по изменению образа жизни больными, а также другим методам коррекции метаболических факторов, определяющих отсутствие ответа на лечение. ^
Список сокращений АД – артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ВИЧ – вирус иммунодефицита человека Г-ГТ – гамма-глютамилтранспептидаза ИГА – индекс гистологической активности ИМТ – индекс массы тела ИР – инсулинорезистентность ЛПВП – липопротеины высокой плотности МС – метаболический синдром НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени ОТ – окружность талии ПВТ – противовирусная терапия СВО – стойкий вирусологический ответ СД2 – сахарный диабет 2 типа ТГ – триглицериды ХГС – хронический гепатит С ЦП – цирроз печени ATP III – (Adult Treatment Panel III) программа определения клинических критериев МС HBV – вирус гепатита В HCV – вирус гепатита С HCV RNA – РНК вируса гепатита С НОМА-IR – (Homestasis Model Assessment) метод «гомеостатической» модели для измерения ИР |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям