Отчёт о научно-исследовательской работе новосибирск 2008
|
|
Скачать 0.79 Mb.
|
|
Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава Кафедра госпитальной терапии и клинической фармакологии (заведующий - проф. А.А. Демин) лечебного факультета ОЦЕНКА эффективностИ и безопасностИ применения карведилола (ВЕДИКАРДОЛА «СИНТЕЗ) и метопролола ТАРТРАТА (IR) ПРИ хронической сердечной недостаточностИ ОТЧЁТ О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ Новосибирск - 2008 Автор: - профессор Александр Аристархович Демин, заведующий кафедрой и директор клиники госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета, член правлений Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Российского медицинского научного общества терапевтов (РНМОТ), Адрес: Кафедра госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного ф-та, Новосибирский государственный медицинский университет, Красный проспект, 52, Новосибирск, 630091, Россия Тел./факс (383) 266 06 08 Моб. 8 913 901 82 82 Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете (НГМУ) на кафедре госпитальной терапии и клинической фармакологии (зав. кафедрой – проф. А.А. Демин) лечебного факультета. Резюме ОЦЕНКА эффективностИ и безопасностИ применения БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ карведилола (ВЕДИКАРДОЛА «СИНТЕЗ) и метопролола ТАРТРАТА (IR) ^ Цель: оценка эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов карведилола (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) и метопролола тартрата (IR) у больных с хронической сердечной: в открытое параллельное рандомизированное контролируемое исследование было включено 40 больных ХСН вследствие артериальной недостаточностью (ХСН). ^ гипертензии и ишемической болезни сердца. Больные, получавшие ранее ингибиторы АПФ, диуретики, сердечные гликозиды и бета-адреноблокаторы (эпизодически), были рандомизированы в 2 группы с дополнительным приёмом карведилола (n-20) с целевой дозой после титрации 50 мг/сут или метопролола (n-20) с целевой дозой 100 мг/сут и наблюдались в течение 6 мес. Результаты: включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом уменьшением количества госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий, снижением ФК ХСН (на 0,6 против 0,3 баллов, соотв.) и ФК стенокардии (на 1,1 против 0,6 баллов, соотв.), уменьшением симптомов и признаков ХСН (индекса массы тела, одышки, утомляемости, ортопноэ, периферических отеков, хрипов в легких, размеров увеличенной печени, ощущений сердцебиения и перебоев в сердце), улучшением показателей шкалы оценки клинического состояния больных (на 60% против 38% баллов, соотв.), снижением употребления нитропрепаратов (25% против 45%, соотв.), увеличением толерантности к физической нагрузке (на 30% против 20%, соотв.), повышением ФВ левого желудочка (на 24% против 15%, соотв.), уменьшением конечных систолического (на 0,7 против 0,4 см, соотв.) и диастолического (на 0,6 против 0,2 см, соотв.) размеров левого желудочка, тенденцией к уменьшению массы миокарда левого желудочка (на 18,9 против 10,0 см, соотв.) и улучшением качества жизни, включая показатели физической, социально-экономической и эмоциональной сферы (на 44,5% против 26,9% , соотв.), лучшей переносимостью и безопасностью. Выводы: карведилол (ведикардол «Синтез») эффективнее и безопаснее метопролола короткого действия (IR) при лечении ХСН, что может улучшить выживаемость, уменьшить количество госпитализаций и стоимость лечения больных. ^ хроническая сердечная недостаточность, симпатоадреналовая система, гемодинамика, β-адреноблокаторы, карведилол, метопролол тартрат (IR). ^ АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АТ II - ангиотензин II БАБ – бета-адреноблокаторы ИБС – ишемическая болезнь сердца РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САС - симпатоадреналовая система ССС - сердечно-сосудистая система ФВ - фракция выброса ЛЖ - левого желудочек ПЖ – правый желудочек ФК – функциональный класс ХСН - хроническая сердечная недостаточность NYHA – New York Heart Association ВВЕДЕНИЕ: Актуальность проблемы и обоснование проведения исследования. Несмотря на достижения в области изучения патогенеза, возможностей ранней диагностики и лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Эпидемиологическими исследованиями последних лет выявлено, что в Российской Федерации насчитывается 8,1 млн. больных с ХСН, у 80% это заболевание ассоциируется с артериальной гипертензией и 67% – с ишемической болезнью сердца [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др., 2003]. В последнее десятилетие отмечена тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных с ХСН, что связано с широким внедрением в практику новых групп лекарственных средств, в том числе - бета-адреноблокаторов (БАБ). Рациональным обоснованием применения БАБ в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз у этих больных [Cohn J., Levine T., Olivari M. Et al., 1984]. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем начиная со II cтадии болезни или со II ФК преобладают негативные дезадаптивные свойства катехоламинов [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006]. В связи с этим применение БАБ становится наиболее целесообразным и эффективным у больных с тяжелой ХСН II-IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует увеличению риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения БАБ в лечении ХСН – это улучшение прогноза и снижение смертности. В настоящее время доказано, что БАБ благоприятно действуют и на другие нейрогуморальные системы, ответственные за прогрессирование ХСН – РААС, эндотелиновую, систему цитокинов. БАБ не только блокируют влияние катехоламинов на β-адренергические рецепторы, но и комплексные нейрогуморальные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты и АПФ [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. и др., 2003]. Наряду с улучшением прогноза БАБ уменьшают степень ремоделирования сердца, то есть оказывают кардиопротективное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций [Packer M., Bristow M.,Cohn J. et al, 1996; MERIT-HF Study Group, 2001-2007]. К настоящему времени завершено 35 плацебо-контролируемых исследований, включивших более 22000 больных ХСН, которые показали способности БАБ (карведилола, метопролола с пролонгированным действием и бисопролола) снижать смертность больных с декомпенсацией на 29% [Guidelines for the diagnosis and treatment of CHF – ESC, 2005; ACC/ AHA Guideline Update for the Diagnosis and Management of CHF, 2005; HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline, 2006]. В России при лечении сердечно-сосудистых заболеваний наиболее широко используемым бета-адреноблокатором яляется метопролол в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма), а не сукцината (СR/XL, c контролируемым высвобождением), хотя сведения об эффективности метопролола короткого действия при ХСН в ряде исследований противоречивы [Терещенко С.Н. 2006; Sharpe N., 1999]. Карведилол может быть предпочтителен при лечении ХСН, так как он дополнительно блокирует α1-рецепторы, что вызывает вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные эффекты и уменьшает выраженность дислипидемии [Poole-Wilson P, Remme WJ., 1999]. Его производство недавно освоено отечественной фармацевтической промышленностью. В связи с этим представляется актуальным прямое сравнение эффективности и безопасности применения отечественного карведилола и метопролола короткого действия (IR) при ХСН в рандомизированном исследовании. ^ Целью настоящего исследования являлось оценка эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов карведилола (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) и метопролола тартрата короткого действия (IR) при ХСН. ^ :
^ Впервые в открытом параллельном 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании бета-адреноблокаторов показано, что карведилол (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) более эффективен и безопасен, чем метопролол тартрат (IR), в лечении ХСН вследствие артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось более выраженным по сравнению с метопрололом уменьшением количества госпитализаций по причине сердечно-сосудистых событий, снижением ФК ХСН (на 0,6 против 0,3 баллов, соотв.) и ФК стенокардии (на 1,1 против 0,6 баллов, соотв.), уменьшением симптомов и признаков ХСН (индекса массы тела, одышки, утомляемости, ортопноэ, периферических отеков, хрипов в легких, размеров увеличенной печени, ощущений сердцебиения и перебоев в сердце), улучшением показателей шкалы оценки клинического состояния больных (на 60% против 38% баллов, соотв.), снижением употребления нитропрепаратов (25% против 45%, соотв.), увеличением толерантности к физической нагрузке (на 30% против 20%, соотв.), повышением ФВ левого желудочка (на 24% против 15%, соотв.), уменьшением конечных систолического (на 0,7 против 0,4 см, соотв.) и диастолического (на 0,6 против 0,2 см, соотв.) размеров левого желудочка, тенденцией к уменьшению массы миокарда левого желудочка (на 18,9 против 10,0 см, соотв.) и улучшением качества жизни, включая показатели физической, социально-экономической и эмоциональной сферы (на 44,5% против 26,9% , соотв.), лучшей переносимостью и безопасностью. ^ Проведенными исследованиями показано, что карведилол отечественного производства (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ») при лечении ХСН является более эффективным препаратом, чем метопролол тартрат IR, до сих пор наиболее применяемый в России бета-адреноблокатор. Показана лучшая безопасность и переносимость карведилола (Ведикардола) по сравнению с метопрололом короткого действия в лечении ХСН при соблюдении предписанного режима титрования дозы. Лечение карведилолом (Ведикардолом) по сравнению с метопрололом короткого действия (IR) может улучшить выживаемость, уменьшить количество госпитализаций и стоимость лечения при ХСГН ^ применениЕ карведилола ПРИ хронической сердечной недостаточностИ
β-адренорецепторы – динамические белковые образования в клеточных мембранах, способные выполнять роль передатчиков сигналов в клетку для запуска цепи биологических внутриклеточных процессов под воздействием эндогенных катехоламинов, которые в высоких концентрациях уменьшают чувствительность и количество рецепторов – феномен «десенситизации» или «секвестрации». Существует два основных типа β-адренорецепторов: β1 и β2-адренорецепторы, стимуляция которых приводит к совершенно различным физиологическим эффектам. Стимуляция β1-адренорецепторов приводит к учащению синусового ритма, улучшению внутрисердечной проводимости, повышению возбудимости миокарда, усилению сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты). Стимуляция β2-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов. БАБ – фармакологическая группа препаратов, защищающих адрено-рецепторы от воздействия эндогенных катехоламинов и не вызывающих конформационных изменений протеиновых рецепторов (табл. 1). Таблица 1. Классификация β-адреноблокаторов.
 БАБ 3-го поколения карведилол является лекарственным средством с наилучшим клиническим профилем и дополнительными преимуществами, выделяющими его из всей группы БАБ (рис 1.)   Карведилол – конкурентный ингибитор β1-адренорецепторов (констанция диссоциации-КД-0,8 нмоль/л, β2-адренорецепторов (КД-1нмоль/л), α1- адренорецепторов (КД-11 нмоль/л) без внутренней симпатомиметической активности (Morgan T., 1994). Препарат представляет собой рацемат двух энантомеров (R- и S-форм). Блокада α1- адренорецепторов является следствием действия обоих энантомеров, блокада β-адренорецепторов связана с эффектами S-формы (Keating G., 2003). Особенность карведилола - наличие в его молекуле карбазольной группы (рис. 2), которая определяет его уникальную относительно всех других БАБ способность связывать образующиеся свободные радикалы (эффект «ловушки») [Weglicki W.O, 1994; Feueгstein G. et al, 1995]. Это продемонстрировано электронной парамагнитной резонансной спектроскопией, установившей блокирование под влиянием карведилола захват свободных электронов их специфическими химическими акцепторами в ответ на различные стимулы, вызывающие образование свободных радикалов в отличие от пропранолола [Yue T.L. еt al, 1992].   Рис. 2. Структурная формула карведилола. При исследовании антиоксидантной активности карведилола на различных экспериментальных моделях in vitro (мембраны миокарда желудочков, гомогенаты мозговой ткани, липопротеины низкой плотности, эндотелиоциты) установлена его выраженная способность блокировать индуцируемые различными специфическими стимулами процессы липопероксидации [Yue T.L. еt al., 1992; Feuerstein G.S., Ruffolo R.R., 1996].  Рис. 3. Схема фармакодинамики карведилола: АФК – активные формы кислорода, ПОЛ – продукты перекисного окисления липидов Поскольку по выраженности данного эффекта карведилол далеко превосходит другие БАБ, в частности мощный липофильный БАБ пропранолол, более чем в 10 раз [Weglicki W.O, 1994], можно сделать вывод, что в основе столь выраженного антиоксидантного действия карведилола лежит именно присущая ему способность химическим путем «улавливать» свободные радикалы (прежде всего, супероксидного аниона), не имеющая аналогов среди класса БАБ. Параллельно удалось установить и такой интересный факт, что в условиях реализации антиоксидантного действия карведилола не происходит истощения в клетке пула естественных антиоксидантов - ą-токоферола (витамин Е) и глютатиона [Feuerstein G. S., Ruffolo R.R., 1996], что, наиболее вероятно, связано со снижением потребности в расходовании этих субстратов. Экспериментальные исследования показали, что антиоксидантное действие присуще не только карведилолу, но и нескольким его метаболитам, содержащим карбазольную группу, и по выраженности угнетения процессов липопероксидации такие метаболиты карведилола, как SB 209995 и SB 211475 превосходят сам препарат в 40-100 раз, а витамин Е - примерно в 1000 раз [Feueгstein G.Z., Poste G., Ruffolo А.А., 1995]. В эквивалентных ß-блокирующих дозировках карведилол существенно превосходит пропранолол и метопролол в отношении предотвращения таких последствий экспериментального ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, как его инфарцирование, систолическая дисфункция, ишемические контрактуры, жизнеопасные аритмии [Feueгstein G.Z. еt al., 1997]. Вышеуказанные эффекты карведилола ассоциируются со свойственным только ему блокированием выделения активированными нейтрофилами супероксидных анионов. Кроме того, в отличие от других БАБ, карведилол оказывает местный противовоспалительный эффект, уменьшая инфильтрацию теми же нейрофилами поврежденной зоны за счет подавления экспрессии молекул адгезии, активируемой теми же свободными радикалами [Yue T.L. еt al., 1995]. В отличие от пропранолола, карведилол предотвращает апоптоз миокарда, который играет важную роль в прогрессировании дисфункции декомпенсированного миокарда. Установлено, что карведилол угнетает индуцируемую свободными радикалами экспрессию апоптозопосредующих белков: Fas - протеина, тумор-некротизирующего фактора альфа - TNFa [Feueгstein G., Yue T.-L., Ма Хо L., Ruffolo А.А, 1998]. Карведилол в отличие от метопролола достоверно повышает уровень антиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы и глутатион-пероксидазы [Arumanayagam M, Chan S, Tong S, Sanderson JE., 2001]. В сравнительном исследовании с бисопрололом было показано, что свободнорадикальное окисление липидов [Gao F. et al., 2000]. Выявлены следующие механизмы действия карведилола: - вазодилатация вследствие блокады α1- адренорецепторов (Giugliano D. et al., 1997), - снижение уровня метаболизма норадреналина в тканях сердца (Gilbert E. et al., 1996), - снижение потребности миокарда в кислороде вследствие блокады β-адренорецепторов (Giugliano D. et al., 1997); Влияние на гемодинамику: - повышение ФВ левого желудочка (Australia/New Zeland Heart Failure Research Collaborative Group, 1997), - снижение частоты сердечных сокращений - ЧСС (Cohn J. et al., 1997), - увеличение ударного объема без влияния на сердечный индекс (Krum H. et al., 1997); Влияние на сердечное ремоделирование: - уменьшение конечно-систолического и конечно-диастолического размеров (Doughty R. et al., 2001), Кардиопротективное действие: - уменьшение вариабельности ЧСС и интервала Q-T (Ridha M. et al., 2002], - антиоксидантное действие у больных с различными заболеваниями сердца и сосудов [Nakamura K. et al., 2002], - антиапоптопическое действие in vitro и на экспериментальных моделях [Rossig L.et al., 2000], - антипролиферативное действие в отношении гладкомышечных клеток крупных артерий in vitro [Patel M., Chan P., Betteridge L., 1995], Другие эффекты: - улучшение почечного кровотока [Heitmann M. et al., 2002], - улучшение функции эндотелия [Refsgaard J., Andreasen F., 1999]. - повышение содержания сосудистого эндотелиального фактора роста в плазме [de Boer R. et al., 2001), - снижение уровней интерлейкина-6 и α-фактора некроза опухолей [Ohtsuk et al., 2002].
ХСН остается одной из актуальных проблем здравоохранения во многих странах мира. По расчетам, распространенность ХСН в общей популяции составляет 1,5-2,0%, однако среди лиц старше 65 лет она достигает 5-15%. Прогноз при ХСН остается крайне серьезным, независимо от её этиологии. Несмотря на использование комбинированной терапии, включающей ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретики и сердечные гликозиды. Около 50% больных с ХСН умирает в течение 5 лет после появления клинических симптомов. ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации. В США, например, от 5 до 10% всех госпитализаций связано с ХСН. Более того, среди пожилых лиц ХСН - самая частая причина госпитализации. В Европе, например, ХСН является прямой или косвенной причиной до 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет. Ежегодно госпитализируется 20-30% больных с ХСН, причем примерно 1/3 из них нуждается в повторной госпитализации в течение 6-12 месяцев. Расходы, связанные с госпитализацией, составляют от 2/3 до 3/4 всех расходов на лечение больных с ХСН. Поэтому наряду с улучшением выживаемости, одной из важнейших целей лечения больных с ХСН теперь считается уменьшение потребности в госпитализации [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 2002]. ХСН может развиться в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы – поражения миокарда любой этиологии, нарушений ритма и проводимости сердца, патологии клапанов, заболеваний перикарда и т.д. Самыми частыми причинами развития ХСН в последние годы стали инфаркт миокарда и другие формы ИБС, а также артериальная гипертензия [Krum H. et al., 2001]. Среди других причин развития ХСН следует отметить дилатационную кардиомиопатию, ревматические пороки сердца. Ишемическая болезнь сердца и перенесенный инфаркт миокарда сопряжены с необратимыми изменениями сердечной мыщцы и представляют собой постоянный субстрат для развития и прогрессирования ХСН [Карпов Ю.А., Шубина А.Т., 2006; Козиолова Н.А., Пермякова Ю.Н., 2006]. Нередко развитие симптомов ХСН происходит при отсутствии значимого поражения сердечной мышцы под влиянием так называемых "обратимых" факторов, что особенно актуально с позиций профилактической медицины. К последним можно отнести транзиторную ишемию миокарда, тахи-брадиаритмии, тромбоэмболию лёгочной артерии, увеличение митральной регургитации, дисфункцию почек, патологию щитовидной железы, побочные эффекты лекарственных средств, чрезмерное употребление поваренной соли и жидкости, респираторную инфекцию, злоупотребление алкоголем [Jessup M., Brozena S., 2003] . У больных ХСН имеет место нарушение двух основных механизмов - снижение насосной функции сердца и хроническая гиперактивность симпатоадреналовой системы (САС) [Packer M., 2001; Packer M. et al., 1996]. Длительная хроническая гиперактивация нейрогормональных систем играет главную роль в развитии и прогрессировании ХСН. Неблагоприятное действие САС на систему кровообращения может опосредоваться несколькими путями [Packer M., 2001]: 1. Воздействуя на b1-адренергические рецепторы, норадреналин может вызывать дисфункцию и гибель кардиальных миоцитов. Это связано как с повышением содержания внутриклеточного кальция, ведущим к клеточному некрозу, так и с резким усилением окислительных процессов в миоцитах. 2. Активация САС может увеличивать размер желудочков сердца и внутрижелудочковое давление в результате периферической вазоконстрикции и возрастания внутрисосудистого объёма в связи с нарушением почечной экскреции хлористого натрия и воды. Эти эффекты опосредуются действием катехоламинов на а1-адренорецепторы и способны повышать потребность миокарда в кислороде. Кроме того, норадреналин может вызывать гипертрофию сердца, одновременно ограничивая способность коронарных артерий обеспечивать кровоснабжение утолщенной желудочковой стенки. Взаимодействие указанных механизмов провоцирует ишемию миокарда, вне зависимости от состояния коронарного кровотока. 3. При ХСН норадреналин может провоцировать развитие аритмий за счёт способности изменять структуру и функцию сердца, прежде всего, в результате формирования гипертрофии и фиброза, а также повышения автоматизма кардиомиоцитов. Неблагоприятные электрофизиологические эффекты катехоламинов опосредуются b1- и b2-адренорецепторами. Стимуляция b2-анренорецепторов, кроме того, может приводить к гипокалиемии путём усиления транспорта калия из внеклеточной во внутриклеточную среду. 4. Активация САС (через b1- и b2-рецепторы) вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, которое неблагоприятно влияет на соотношение между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Кроме того, при ХСН тахикардия ассоциируется с ослаблением силы сердечных сокращений, а не с их усилением, как это наблюдается при нормальном функционировании сердца. Посредством этого механизма тахикардия может нарушать работу сердца, независимо от других её потенциально неблагоприятных эффектов. Еще недавно было распространено мнение о том, что БАБ противопоказаны для лечения ХСН, так как оказывают отрицательное инотропное и хронотропное влияние на работу сердца. Более того, в конце 70-х годов прошлого века в лечении ХСН начали активно использовать β-миметики, которые, как полагали в то время, за счет стимуляции сократимости миокарда должны оказывать положительное терапевтическое действие. В 80-х гг. в появились сообщения о том, что при ХСН повышается содержание катехоламинов в крови, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания. Вслед за этим целесообразность применения β-адреностимуляторов при ХСН была пересмотрена. Высказывалось предположение о том, что в целях снижения уровня катехоламинов в крови пациентам с ХСН было бы обоснованным назначать БАБ. Так начались исследования по изучению влияния БАБ на выживаемость пациентов с ХСН. В 1996 г. были получены первые результаты, свидетельствующие о положительном влиянии БАБ на течение ХСН. Тем не менее, многие специалисты по-прежнему опасались назначать БАБ больным с ХСН III–IV ФК по классификации NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов). На 50-й ежегодной сессии Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology, ACC) были приведены результаты исследования по изучению клинической эффективности карведилола в лечении ХСН, которые свидетельствуют о благоприятном влиянии данного препарата на продолжительность и качество жизни больных. Полученные данные оказались настолько убедительными, что клинические исследования были досрочно прекращены. В ходе исследований эффективности карведилола, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 больных с легкой и умеренной ХСН, установлено, что данный препарат в значительной мере улучшает функциональное состояние больных, снижает риск общей смертности, а также частоту госпитализации (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997). В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise — Проспективное рандомизированное изучение влияния карведилола на симптоматику и переносимость физической нагрузки, 1996) назначение карведилола у 278 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью на 39% снижало комбинированный риск смерти и госпитализации независимо от причины и на 46% — число случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией. В плацебо-контролируемом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment — Мультицентровое исследование влияния перорального приема карведилола на течение ХСН, 1996) назначение карведилола у 345 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью снижало общую смертность на 73% и госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией на 45%. Обобщение данных по выживаемости были основанием для досрочного прекращения ряда многоцентровых исследований, поскольку терапия карведилолом на 65% снижала риск смерти. В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COPERNICUS (Determine the Effect of Carvedilol on Mortality in Patients With Severe Chronic Heart Failure) было установлено, что карведилол на 35% снижает уровень общей смертности у больных с ХСН III–IV ФК [Packer M. et al., 1999]. В данном клиническом исследовании принимали участие 2289 пациентов с ХСН III–IV ФК, у которых фракция выброса левого желудочка была менее 25%, несмотря на проводимую традиционную терапию данного заболевания. Пациентов разделили на 2 группы. Первую группу составили больные с ХСН, которые получали карведилол, а вторую — плацебо. В группе больных, которым назначали карведилол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 20% уменьшилось количество госпитализаций, независимо от причины, на 26% — обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями, на 33% — вызванных ХСН. Назначение данного препарата пациентам, находящимся на стационарном лечении, приводило к существенному сокращению (на 27%) количества койко-дней. Больным, получавшим карведилол, назначали меньше диуретиков и препаратов с инотропным эффектом. Длительное применение карведилола снижало уровень смертности среди больных с ХСН, частоту и длительность госпитализации, улучшало качество жизни, замедляло прогрессирование заболевания, а также хорошо переносилось больными. Результаты данного исследования опровергли мнение о возможности неблагоприятного влияния карведилола на течение ХСН III– IV ФК. Исследование COPERNICUS было досрочно прекращено в связи с явным преимуществом карведилола по сравнению с плацебо. Исходя из результатов научных исследований для лечения ХСН рекомендованы карведилол, метопролол пролонгированного действия или бисопролол. Положительный эффект других БАБ при ХСН не доказан. В табл. 2 приведены некоторые характерные особенности препаратов, которые применяют для лечения ХСН. Таблица 2. Особенности блокаторов b-адренорецепторов, применяемых при ХСН.
Как следует из табл. 2, бисопролол и метопролол пролонгированного действия не обладают свойствами периферического вазодилататора, не оказывают блокирующего эффекта на α-адренорецепторы и не проявляют антиоксидантный эффект в отличие от карведилола. Известно, что ХСН сопровождается изменением гемодинамических характеристик и структуры миокарда — этот патологический процесс получил название «ремоделирование миокарда». У больных с ХСН, которые в течение двух лет постоянно принимали карведилол, наблюдалось существенное уменьшение конечного систолического и конечного диастолического размера левого желудочка, что свидетельствует о восстановлении сократительной способности миокарда и улучшении эвакуации крови из полости левого желудочка (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997). В 1975 г. F. Waagstein и соавт. сообщили, что β-адреноблокаторы могут улучшать клинические проявления и эхокардиографические показатели функции левого желудочка у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). В 1979 г. те же исследователи показали, что длительная терапия β- адреноблокаторами значительно снижает смертность больных с ДКМП. За 3 года наблюдения смертность среди больных, получавших β-адреноблокаторы, составила 48%, тогда как в контрольной группе - 90%. С тех пор выполнено несколько десятков контролируемых исследований по изучению влияния различных β-адреноблокаторов на клинические проявления, толерантность к физической нагрузке, показатели систолической функции левого желудочка и прогноз жизни больных с ХСН различной этиологии. Благоприятные клинические и гемодинамические эффекты β- адреноблокаторов у больных с ХСН, по-видимому, обнаруживаются лишь при продолжительном назначении препаратов. Не все БАБ могут оказывать благоприятное влияние на клинические проявления гемодинамические нарушения у больных с ХСН, что следует учитывать при анализе результатов контролируемых исследований. По общему мнению, не следует использовать для лечения ХСН неселективные БАБ без каких-либо дополнительных свойств (пропранолол, надолол, соталол, тимолол и др.). Неселективные БАБ, помимо присущего всем β-блокаторам кардиодепрессивного действия, оказывают нежелательное влияние на регуляцию тонуса периферических артерий. Блокируя β2-адренорецепторы сосудистой стенки, которые опосредуют сосудорасширяющее действие катехоламинов, они предрасполагают к развитию вазоконстрикторной реакции на катехоламины, которые в большом количестве высвобождаются при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет и т. д. β1-селективные блокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол и др.) в значительно меньшей степени повышают общее периферическое сосудистое сопротивление по сравнению с неселективными препаратами. Кроме того, при лечении β1-селективными препаратами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами, особенно в начале терапии. Само собой разумеется, применение БАБ, обладающих кардиодепрессивным действием, далеко не всегда безопасно у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Все БАБ могут вызывать декомпенсацию ХСН, особенно в начале терапии. Лучше всего растворяется в жирах карведилол, а хуже всего - атенолол и буциндолол. Липофильность карведилола и метопролола дает им несомненные преимущества перед гидрофильными β-адреноблокаторами. Имеются убедительные доказательства, что лишь липофильные β-адреноблокаторы снижают риск внезапной смерти, которая служит причиной смерти до половины всех больных с ХСН, тогда как гидрофильные β-адреноблокаторы (например, атенолол, надолол и соталол), по-видимому, не предупреждают внезапной смерти. В отличие от бисопролола и метопролола-CR/XL карведилол уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, а значит, посленагрузку на левый желудочек, что имеет важное значение у больных с ХСН. Именно благодаря своему сосудорасширяющему действию карведилол улучшает сократительную функцию левого желудочка у больных с ХСН в большей степени, чем другие β-адреноблокаторы, например, метопролол (Преображенский Д.В. и др., 2003). Способностью карведилола блокировать α1-адренорецепторы также объясняются его нетипичные для обычных β-адреноблокаторов свойства. В частности, он вызывает вазодилатацию почечных и мозговых артерий, предотвращает вазоконстрикцию системных и коронарных артерий в условиях стресса и во время курения. Обычные E7 неселективные β-адреноблокаторы в этих условиях способствуют возникновению вазоконстрикции и повышению общего периферического сосудистого сопротивления, поскольку блокируют β2-адренорецепторы, которые опосредуют вазодилатацию. β1-селективные препараты без сосудорасширующих свойств не оказывают существенного влияния на сосудистый тонус. Установлено, что карведилол может предупреждать развитие толерантности к нитратам у больных с ХСН. Это делает его β-адреноблокатором первого ряда для лечения ХСН у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения (Watanabe et al., 1998). В отличие от обычных β-адреноблокаторов карведилол не ухудшает функции почек и вызывает значительное уменьшение экскреции альбуминов с мочой (Carlson W. et al., 1998). При сахарном диабете бисопролол, метопролол и другие обычные β-адреноблокаторы уменьшают экскреции альбуминов с мочой пропорционально снижению артериального давления. Напротив, антиальбуминурическое действие карведилола отчасти не зависит от его антигипертензивного эффекта и сравнимо с таковым у ингибиторов АПФ, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, верапамила и индапамида. Применение бета-блокаторов обусловлено пониманием роли симпатической нервной системы в стимуляции выброса ренина и других вазоактивных веществ, опосредующих вазоконстрикцию, тахикардию и изменения кардиомиоцитов, приводящих к дилатации полостей сердца. Использование БАБ у больных с ослабленной сократимостью миокарда основывается на более широкой патофизиологической концепции, чем лечение застоя только диуретиками или дигоксином [Семенов А.В., Сычев Д.А., 2006]. Опубликованные в 1996 году результаты USCP (US Carvedilol Heart Failure Program) получили весьма широкий резонанс среди кардиологов, поскольку выяснилось, что 6-месячный прием карведилола (назначавшийся с базисной терапией ингибитором АПФ и диуретиком) снижает количество смертельных исходов на 65% (в том числе внезапной сердечной смерти на 56%) в сравнении с клинически сопоставимой группой больных с ХСН, принимавших в дополнение к ингибитору АПФ (ИАПФ) и диуретику вместо карведилола плацебо [Packeг М. еt al., 1996]. Ни в одном из многоцентровых исследований, испытывавших как ранее, так и впоследствии различные средства фармакотерапии ХСН, не было зарегистрировано столь существенного улучшения выживаемости больных. Для сравнения cтепень снижения смертности у больных в исследованиях CIBIS II (бисопролол) и MERIT-HF (метопролол CR/XL), выполнявшихся в соответствии с тем же дизайном, что и USCP (2647 и 3991 больных) составила соответственно 34% и 38% , что почти вдвое меньше, чем в USCP, при том что по функциональному классу (ФК) и фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) пациенты в трех вышеуказанных исследованиях резко не отличались. Карведилол стал единственным из БАБ, продемонстрировавшим уменьшение показателей смертности у пациентов, страдающих исключительно тяжелыми формами ХСН [MERIT-HF Investigators, 1999; CIBIS-II Investigators, 1999]. В исследование COPERNICUS (2001) вошло 2289 больных с тяжелой СН, относящейся к IV ФК по NYHA с ФВ <25%, получавших клинически оптимизированную терапию диуретиком и ИАПФ, разделенных на две примерно равные группы - активного лечения (карведилол) и плацебо. В течение 21 месяца наблюдения смертельных исходов в группе карведилола отмечено на 34% меньше (разница статистически достоверна). Жизнесохраняющий эффект препарата начинал проявляться уже с 14 по 21 день после начала терапии, на малых стартовых дозах, а по переносимости раннего, самого сложного периода терапии (первые 8 нед.) карведилол у этой тяжелой категории больных превосходил плацебо [Packeг М. еt al., 2007]. Поскольку степень снижения риска смерти клинически тяжелых больных в исследовании COPERNICUS (годичная смертность в группе плацебо – 18,5%) оказалась практически идентичной у менее тяжелых больных в исследованиях CIBIS II и MERIT-HF (годичная смертность в группе плацебо – 13,2 и 11%, соответственно), то расчетный показатель количества смертельных исходов, предотвращаемых в результате лечения 1000 больных в течение 1 года, у карведилола оказался значительно более высоким (71), чем у метопролола СR/XL (38) и у бисопролола (41). В исследовании СНRISТМАS впервые продемонстрирована возможность «включения» в функционирование значительных по объему зон гибернированного миокарда на фоне длительного приема карведилола у больных с хронической коронарогенной систолической дисфункцией левого желудочка [CHRISTMAS, 2002]. По данным мета-анализа, 14 контролируемых плацебо рандомизированных исследований, включивших около 2 тыс. больных, средний прирост ФВ левого желудочка под влиянием карведилола у больных с ХСН достоверно (примерно вдвое) превысил таковой под влиянием метопролола CR/XL [Packeг М. еt al., 2001]. Исследование СОМЕТ (317 центров из 15 европейских стран – более 3000 пациентов с компенсированной ХСН II-IV ФК по NYHA) явилось первым прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и селективного БАБ II поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект на выживаемость. При сроке наблюдения 58 месяцев (более 14000 пациенто-лет наблюдения в целом) карведилол на 17% (p<0.0001) снижал риск смерти больных в сравнении с метопрололом, что обусловило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет [СОМЕТ, 2003]. На фоне терапии карведилолом у больных с ХСН достоверно снижается масса миокарда ЛЖ и уменьшается степень митральной регургитации [Lowes BD, Gill EA, Abraham WT, et al., 1999]. Совместное назначение карведилола с иАПФ приводит к большему регрессу гипертрофии ЛЖ, чем при лечении больных только иАПФ [Remme WJ., 2003; Cice G. et al., 2001]. В исследовании CAFE (Carvedilol in Atrial Fibrillation Evaluation) карведилол продемонстрировал аналогичный с дигоксином эффект у больных с ХСН в сочетании с фибрилляцией предсердий, а комбинированное назначение этих препаратов приводило к более адекватному контролю сердечного ритма, улучшению насосной функции сердца и уменьшению клинических проявлений ХСН [Khand et al., 2003]. В исследовании CARMEN напрямую сравнивались антиремодулирующие эффекты иАПФ (эналаприла) и карведилола , а также их комбинации у 572 больных с ХСН преимущественно II ФК. Наиболее эффективной в плане уменьшения индекса КСО ЛЖ оказалась комбинация этих препаратов. Однако неожиданным явилось то обстоятельство, что у больных, получающих карведилол как в качестве монотерапии, так и в комбинации с иАПФ, наблюдалось обратное развитие процесса ремоделирования ЛЖ, чего не происходило на фоне монотерапии иАПФ. Карведилол не только не уступает, но и превосходит иАПФ по антиремодулирующему эффекту. В исследовании CAPRICORN (163 центра, 17 стран, 1959 больных) присоединение карведилола больным с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) в острой фазе инфаркта миокарда к рутинной терапии (аспирин, иАПФ, нитpaты) и последующий его длительный прием (2 года и более) улучшал выживаемость испытуемых на 23%, снижая частоту возникновения нефатального инфаркта миокарда на 41%. Кроме того в этом исследовании был продемонстрирован выраженный антиремодулирующий эффект карведилола: в течение 6 месяцев после инфаркта миокарда препарат препятствовал прогрессирующему увеличению конечного диастолического объема ЛЖ, способствовал уменьшению конечного систолического объема ЛЖ и росту ФВ ЛЖ [CAPRICORN Investigatoгs, 2001]. В этом же исследовании показано значительное снижение частоты как желудочковых, так и наджелудочковых аритмий в постинфарктном периоде на фоне приема препарата, на основании чего постинфарктная дисфункция ЛЖ была зарегистрирована как показание к применению карведилола (2003). В серии контролируемых плацебо исследований продемонстрировано, что в отличие от плацебо, метопролола и доксазозина прием карведилола больными с ХСН ассоциируется со стойким сохранением цГМФ-зависимой сосудорасширительной реакции на нитроглицерин на фоне его постоянной инфузии [Watanabe Н.et al., 1998]. Карведилол в отличие от других БАБ не вызывает дислипидемии, не увеличивает концентрацию триглицеридов и не уменьшает количество антиатерогенных липопротеидов высокой плотности, что объясняют его α1-адреноблокирующими свойствами. [Giugliano D. et al., 1997]. В отличие от обычных β-адреноблокаторов карведилол не только не усугубляет, но даже, по некоторым данным, уменьшает выраженность инсулинорезистентности [Jacob S, Rett K, Henriksen EJ., 1998]. Cпособность карведилола блокировать α1-адренорецепторы делает его препаратом первого ряда для длительного лечения ХСН у больных с сопутствующим сахарным диабетом (Gress T. et al., 2000). Карведилол обладает гипотензивным эффектом за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов, улучшает почечный кровоток [Weber K. et al., 1996] и вызывает регресс гипертрофии ЛЖ [Dupont A. et al., 1987]. ^ Рациональным обоснованием применения БАБ в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз у этих больных [Cohn J. et al., 1984]. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем начиная со II cтадии болезни или со II ФК преобладают негативные дезадаптивные свойства катехоламинов [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006]. В связи с этим применение БАБ становится наиболее целесообразным и эффективным у больных с тяжелой ХСН II-IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует увеличению риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения БАБ в лечении ХСН – это улучшение прогноза и снижение смертности. В настоящее время доказано, что БАБ благоприятно действуют и на другие нейрогуморальные системы, ответственные за прогрессирование ХСН – РААС, эндотелиновую, систему цитокинов. БАБ не только блокируют влияние катехоламинов на β-адренергические рецепторы, но и комплексные нейрогуморальные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты и АПФ [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. и др., 2003]. К положительным свойствам БАБ при ХСН относятся способности уменьшать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза, уменьшать число гибернирующих кардиомиоцитов, при длительном прменении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики, повышать плотности и аффинность β-адренорецепторов, которая резко снижена при ХСН, уменьшать гипертрофию миокарда, снижать ЧСС, что является зеркалом успешного применения БАБ (минимум на 15%), уменьшать степень ишемии миокарда в покое и особенно при физической активности, уменьшать частоту желудочковых аритмий, оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти. Таким образом, наряду с улучшением прогноза БАБ уменьшают степень ремоделирования сердца, то есть оказывают кардиопротективное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций [Packer M. et al,1996; MERIT-HF Study Group, 2001-2007; Packer M. et al., 2001]. Негативным свойством, в течение многих лет препятствующим включению БАБ в число основных препаратов для лечения ХСН считали их отрицательный инотропный эффект, который был способен стимулировать усугубление проявлений ХСН. В настоящее время доказана двуфазность влияния БАБ на центральную гемодинамику у больных ХСН [Mareev V.Lopatin Yu., Prevez Gh., 1993; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006): действительно, в первые две недели лечения этими препаратами сердечный выброс может снижаться (как за счет уменьшения собственно сократимости, так и в результате снижения ЧСС), а клинические проявления ХСН даже несколько нарастать; но затем в результате уменьшения тахикардии и потребления миокардом кислорода гибернированные кардиомиоциты восстанавливают свою сократимость и сердечный выброс начинает расти. Причем некоторые БАБ (карведилол) при длительном применении позволяют добиваться большего роста ФВ, чем номинальные положительные инотропные агенты (сердечные гликозиды) [Cleland J. et al., 2003]. К настоящему времени завершено 35 плацебо-контролируемых исследований, включивших более 22000 больных ХСН, которые показали способность БАБ (карведилола, метопролола сукцината с пролонгированным действием и бисопролола) снижать смертность больных с декомпенсацией на 29% (что даже больше, чем при применении и аПФ) [Guidelines for the diagnosis and treatment of CHF – ESC, 2005; ACC/ AHA Guideline Update for the Diagnosis and Management of CHF, 2005; HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline, 2006]. В национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2002) БАБ представлены как одна из ведущих групп лекарственных препаратов. Однако, несмотря на рекомендации, БАБ еще недостаточно используются у больных с ХСН. В России при лечении сердечно-сосудистых заболеваний наиболее широко используемым β-адреноблокатором яляется метопролол в виде тартрата (IR, быстро высвобождающаяся форма), а не сукцината (СR/XL, c контролируемым высвобождением), хотя сведения об эффективности метопролола короткого действия при ХСН в ряде исследований противоречивы [Терещенко С.Н. 2006; Sharpe N., 1999]. Карведилол может быть предпочтителен при лечении ХСН, так как он дополнительно блокирует α1-рецепторы, что вызывает вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные эффекты и уменьшает выраженность дислипидемии [Poole-Wilson P, Remme WJ., 1999]. Его производство недавно освоено отечественной фармацевтической промышленностью. В связи с этим представляется актуальным прямое сравнение эффективности и безопасности карведилола (Ведикардол, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) и метопролола короткого действия (IR) у больных с ХСН, чему и будет посвящено настоящее исследование. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям