Перевод Бойко Дениса Викторовича
|
|
Скачать 59.96 Kb.
|
|
Перевод Бойко Дениса Викторовича, Клинического интерна Челябинской областной клинической больницы Начат: 6.07.04 Окончен: 17.08.04 21 January 2003 Annals of Internal Medicine Volume 138 • Number 2 James N. George, Sara K. Vesely Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: From the Bench to the Bedside, but Not Yet to the Community Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура: от лабораторного стола к постели больного, но не ко всей популяции больных За последние 4 года были сделаны значительные шаги в понимании патогенеза тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Это заболевание связано с глубоким дефицитом протеазы, расщепляющей фактор Виллебранда [1-4]. Этот фермент получил название ADAMTS13 [5]. Такой дефицит приводит к угнетению нормального процессинга больших мультимеров фактора Виллебранда, которые секретируются эндотелиальными клетками [6]. Циркуляция в кровотоке больших мультимеров фактора Виллебранда способствует формированию микрососудистых тромбоцитарных тромбов, которые являются основным морфологическим признаком ТТП [6]. Мутации в гене ADAMTS13 могут приводить к развитию у человека пожизненных рецидивов ТТП из-за врожденного дефицита ADAMTS13 [7]. Приобретенный дефицит ADAMTS13 может быть обусловлен активностью аутоантител [1-3], например, как в случае, описанном Zheng и соавторами в своей статье [8]. У 42-летней женщины рецидивировали признаки ТТП в течение более 2 лет. Временный эффект давали лишь процедуры плазмафереза и некоторые другие виды лечения до того, как циклофосфамид и ритуксимаб привели к ремиссии. У нее обнаружился тяжелый дефицит ADAMTS13, а также антитела к ADAMTS13. В период ремиссии антитела к ADAMTS13 не обнаруживались, а активность самого фермента частично восстановилась. Использование циклофосфамида и ритуксимаба после других видов лечения не дало выхода в ремиссию. Можно предположить, что больным с длительным тяжелым течением ТТП и высокими титрами антител к ADAMTS13 требуется более интенсивная иммуносупрессивная терапия. Это сообщение хорошо иллюстрирует фразу «от лабораторного стола к постели больного». Сейчас мы должны задать следующий и более трудный вопрос: является ли этот случай репрезентативным для многих больных ТТП или он – исключение? Как это наблюдение может быть распространено на всю клиническую практику? Мы до сих пор не знаем ответов на эти вопросы, поскольку конкретные знания о патогенезе ТТП, связанной с дефицитом ADAMTS13, базируются только на историях болезни и небольших исследованиях ретроспективно выбранных больных. Нет данных, описывающих большие группы больных, или больных, у которых была заподозрена ТТП. Спектр нарушений у больных, которым выставлен предварительный диагноз ТТП, очень широк. Новые молекулярные исследования у выбранных больных могут доказать фундаментальные основы ТТП и вскрыть особый биологический смысл. Однако молекулярные изучения, проведенные на небольших группах больных, не могут адекватно отразить полный спектр нарушений у больных, наблюдаемый в клинике. Распространение новых молекулярных знаний о ТТП и дефиците ADAMTS13 от постели конкретного больного до уровня всей популяции больных будет затруднено, так как у ТТП нет четких диагностических критериев. До появления эффективного лечения ТТП считалась смертельной болезнью. Диагноз ставился по наличию «пентады» признаков: тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия, неврологические и почечные нарушения, лихорадка [9]. В 1966 году общий обзор Amorosi и Ultmann [9] показал, что 244 из 271 больного ТТП (90%) умерли. После исследования 1977 года [10] возможность эффективного лечения плазмаферезом создала срочную необходимость установить менее строгие критерии диагноза ТТП. В «революционном» рандомизированном клиническом исследовании, которое продемонстрировало преимущество плазмафереза перед инфузиями плазмы, диагностическими критериями стали считаться только тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия [11]. Больные, которые отвечали этим критериям, менее часто имели неврологические и почечные нарушения, лихорадку (снижение от 88% до 98% [9] и с 24% до 67% [11]). Доля больных, пролеченных плазмаферезом при подозрении диагноза ТТП, увеличилась в 7 раз [12]. Серьезное увеличение количества больных ТТП, которых мы пролечили, подтверждает, что это не те же самые больные, которые описывались ранее. Дискуссии на предмет определения ТТП должны так же включать и гемолитико-уремический синдром (ГУС), поскольку для постановки диагноза ГУС необходимы те же тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия [11,13]. ГУС впервые был описан у детей с ОПН [14]. Термин позже был экстраполирован и на взрослых, имевших признаки ТТП, но с преобладанием почечного поражения в клинике [15]. ГУС у детей является самостоятельным заболеванием: причиной является кишечная инфекция, вызванная сероваром E.coli О157:Н7. 95% детей выздоравливают без плазмафереза [16]. У взрослых проведение дифференциального диагноза между ТТП и ГУС до сих пор затруднено [6,13]. Некоторые исследователи сейчас определяют ТТП по дефициту ADAMTS13 [6], настаивая на том, что тяжелый дефицит ADAMTS13 может быть специфичен для ТТП [4]. Уровни ADAMTS13 являются глубоко сниженными у 71-100% больных ТТП и нормальными у большинства больных ГУС [1,2,17]. Однако до сих пор неясно, действительно ли активность ADAMTS13 так четко разграничивает 2 диагноза, так как нет явного, эффективного «золотого стандарта» клинических критериев, определяющих ТТП или ГУС [1,2,17]. Связь между дефицитом ADAMTS13 при ТТП и возможном его недостатке при ГУС имеет очень важное значение для тактики лечения. Больные с врожденной ТТП, связанной с дефицитом ADAMTS13, успешно лечатся заместительной терапией ADAMTS13 путем инфузий донорской плазмы 1 раз в 2-3 недели [3,18]. Больные с приобретенной ТТП лечатся только плазмаферезом [11], который увеличивает выживаемость с 10% [9] до 80% [11,19]. Иммуносупрессивная терапия является рациональным следующим шагом для больных с приобретенной ТТП, не отвечающих на плазмаферез. Как продемонстрировал Zheng и соавторы [8], некоторые больные с рефрактерной ТТП успешно ведутся на интенсивной иммуносупрессивной терапии. Плазмаферез может восстановить уровень ADAMTS13, а также элиминировать антитела к этому ферменту [6]. Однако у плазмафереза есть и другие эффекты, поскольку он дает частичный эффект при ГУС, а эти больные не имеют дефицита ADAMTS13 [19]. Существующие данные подтверждают тот факт, что плазмаферез дает 80% выживаемости у больных с тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, независимо от того, есть или нет поражения почек [11,19]. Более того, Оклахомский Регистр ТТП/ГУС до сих пор имеет рубрику «ТТП/ГУС» в своей классификации, так как первичное ведение больных с тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией без явных причин их возникновения является одинаковым. Опыт существования Регистра свидетельствует, что больные, схожие по клинике с женщиной, описанной Zheng и соавторами [8], - это нетипичный случай. За более, чем 13 лет наблюдения обследовано 286 больных, и у нас нет примера столь тяжелого, длительного и рефрактерного течения заболевания. Распространение знаний от лабораторного стола к постели больного является первым важным шагом в клиническом исследовании. Дальнейшее распространение – от постели одного больного к сообществу всех больных – это более трудная задача, требующая взаимодействия многих исследователей. Национальный Институт сердца, легких и крови США осознает трудность подобного распространения информации в широкую практику, тем более, что эти гематологические заболевания являются редкими. Институт организовал рабочую группу под названием Transfusion Medicine/Hemostasis Clinical Research Network для рассылки этой информации. Это поможет нам наблюдать всех больных ТТП/ГУС, включая сложные случаи, как описывал Zheng и соавторы, а также систематизировать все данные лучше, чем раньше. Литература1. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 1998;339:1578-84. [PMID: 9828245] 2. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998;339:1585-94. [PMID: 9828246] 3. Furlan M, La¨mmle B. Aetiology and pathogenesis of thrombotic thrombocytopenic purpura and haemolytic uraemic syndrome: the role of von Willebrand factor-cleaving protease. Best Pract Res Clin Haematol. 2001;14:437-54. [PMID: 11686108] 4. Bianchi V, Robles R, Alberio L, Furlan M, La¨mmle B. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;100:710-3. [PMID: 12091372] 5. Zheng X, Chung D, Takayama TK, Majerus EM, Sadler JE, Fujikawa K. Structure of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Biol Chem. 2001; 276:41059-63. [PMID: 11557746] 6. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002;347:589- 600. [PMID: 12192020] 7. Levy GG, Nichols WC, Lian EC, Foroud T, McClintick JN, McGee BM, et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001;413:488-94. [PMID: 11586351] 8. Zheng X, Pallera AM, Goodnough LT, Sadler JE, Blinder MA. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab. Ann Intern Med. 2002;138:105-8. 9. Amorosi EL, Ultmann JE. Thrombotic thrombocytopenic purpura: report of 16 cases and review of the literature. Medicine. 1966;45:139-59. 10. Bukowski RM, King JW, Hewlett JS. Plasmapheresis in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 1977;50:413-7. [PMID: 560229] 11. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med. 1991;325:393-7. [PMID: 2062330] 12. Clark WF, Rock GA, Buskard N, Shumak KH, LeBlond P, Anderson D, et al. Therapeutic plasma exchange: an update from the Canadian Apheresis Group. Ann Intern Med. 1999;131:453-62. [PMID: 10498563] 13. George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura- hemolytic uremic syndrome. Blood. 2000;96:1223-9. [PMID: 10942361] 14. Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R. Hamolytischuramische Syndrome: Bilaterale Nierenrindennekrosen bei akuten erworbenen hamolytischen Anamien. Schweiz Med Wochenschr. 1955;85:905-9. 15. Clarkson AR, Lawrence JR, Meadows R, Seymour AE. The haemolytic uraemic syndrome in adults. Q J Med. 1970;39:227-44. [PMID: 5449590] 16. Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int. 2001;60:831-46. [PMID: 11532079] 17. Veyradier A, Obert B, Houllier A, Meyer D, Girma JP. Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood. 2001;98:1765-72. [PMID: 11535510] 18. Barbot J, Costa E, Guerra M, Barreirinho MS, Isvarlal P, Robles R, et al. Ten years of prophylactic treatment with fresh-frozen plasma in a child with chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura as a result of a congenital deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease. Br J Haematol. 2001; 113:649-51. [PMID: 11380451] 19. Rock G, Shumak K, Kelton J, Blanchette VS, Buskard N, Nair R, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: outcome in 24 patients with renal impairment treated with plasma exchange. Canadian Apheresis Study Group. Transfusion. 1992;32:710-4. [PMID: 1412677] |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям