Процессы алкилирования в химической технологии БАВ
Алкилированием называются процессы замещения атома водорода или металла в молекуле субстрата на алкил. Различают С-, N- и О-алкилирование, которые несколько отличаются по условиям проведения. Если в молекулу вводится арил, реакция называется арилированием.
В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые эфиры и эфиры серной и сульфокислот.
Алкилирование используют для построения углеродного скелета молекулы, а также временной защиты функциональных групп (чаще всего гидроксильной или аминогруппы в синтезе пептидов, антибиотиков, модификации сахаров). В связи с этим оно имеет большое значение в химическом синтезе лекарственных веществ и витаминов.
С-алкилирование
Реакции алкилирования аренов и алифатических соединений сильно отличаются. Единого механизма, охватывающего все случаи С-алкилирования, нет. Поэтому рассмотрим эти реакции отдельно.
-
^
С-Алкилирование аренов можно проводить по Вюрцу-Фиттигу, Вюрцу-Гриньяру и т.д., но в промышленности чаще всего используется реакция Фриделя –Крафтса:
1.1.Механизм реакции алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу представляет собой обратимое электрофильное замещение (SE):
Скорость реакции определяется устойчивостью -комплекса. Электронодонорные заместители в ядре, стабилизирующие -комплекс, ускоряют реакцию, а электроноакцепторные - дестабилизируют -комплекс и затрудняют реакцию. В кинетической области скорость реакции можно рассчитать по уравнению:  , в котором учитывается строение субстрата (k), концентрации реагирующих веществ и функция катализатора ().
Существование -комплекса, было доказано экспериментально (Ола, 1958 г.) при алкилировании мезитилена этилфторидом в присутствии BF3. При (-80)°С образуется твердое оранжевое вещество, которое количественно превращается в конечный продукт при (-15)°С:
Направление реакции в связи с её обратимостью: 1) в мягких условиях определяется устойчивостью -комплекса (кинетический контроль) и выполняются правила ориентации. 2) при высокой температуре, большом количестве катализатора и продолжительном времени ведения процесса направление реакции определяется устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль реакции), что часто приводит к получению метазамещенных продуктов. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола, при 55° - 87%, а при 106°С – 98%.
1.2. Основные недостатки реакции Фриделя-Крафтса:
1) Полиалкилирование, которое объясняется большей реакционной способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата.
Для увеличения выхода моноалкиларена алкилирование ведут в избытке субстрата при возможно более низкой температуре.
^ , которая вызвана превращением образующегося карбкатиона в более стабильный. Например:
Чтобы избежать изомеризации радикала, следует тщательно подбирать условия проведения реакции (кислоту Льюиса, растворитель, время выдержки и температуру).
^ реакции, которая вызвана обратимостью реакции. Например: При нагревании п-ксилола с хлористым водородом и AlCl3, большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол:
При этом необходимо помнить, что в ряде случаев добавление веществ, связывающих галогеноводород, предотвращает обратимость реакции.
^ алкиларенов. Одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы:
Изомеризация и диспропорционирование конечного продукта в кислой среде может служить доказательством обратимости процесса алкилирования.
^
1. Протонные кислоты - главным образом при алкилировании ароматических соединений спиртами и алкенами. Их активность как катализаторов падает в ряду HF > H2SO4 > H3PO4.
^
- определяются структурой субстрата и типом алкилирующего агента.
А. Алкилирование алкилгалогенидами используется наиболее широко, проводится в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле) или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса:
^ увеличивается от первичных к третичным. Скорость реакции может отличаться на 4 порядка, однако четкую границу во многих случаях провести нельзя, так как многое определяется природой кислоты Льюиса.
^ определяет, во-первых, строение и полярность электрофильной частицы, атакующей арен:
При её взаимодействии с алкилгалогенидом образуются поляризованный комплекс, ионная пара или карбокатион.
В связи с этим, во-вторых, кислота Льюиса, определяет скорость реакции, состав продуктов реакции и возможность изомеризации субстрата.
- Например, состав продуктов метилирования толуола метилбромидом и иодидом в одних и тех же условиях разный, поэтому можно предположить, что реакция протекает с участием разных электрофильных частиц. Если бы частицей был катион СН3, состав продуктов был бы одинаков:
- Активный катализатор в большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более устойчивый. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствии AlCl3 образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl3, - неопентилбензол:
Хлористый алюминий практически всегда вызывает изомеризацию углеродной цепи галогеналкилов.
^ идет также, как алкилгалогенидами, с образованием ди- и трифенилметана и их производных:
Однако четыре фенильных ядра к одному атому углерода не присоединяются:
В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан:
^ ведут в присутствии протонных или апротонных кислот аналогично алкилированию галогенидами.
^ проходит по схеме:
Согласно другой точке зрения кислота Льюиса в присутствии протонсодержащих веществ (следы воды, спирт и др.) сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс:
^ получают:
1)Из бензола и этилена - этилбензол, который превращают в стирол и используют в синтезе левомицетина и ряда других препаратов.
2) Из бензола и пропилена - изопропилбензол, который служит сырьем для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу.
3) ^ - алкилированием бензола неразветвленными алкенами или алкилхлоридами, содержащими от 10 до 15 атомов углерода, в присутствии фтороводорода или хлорида алюминия с последующим сульфированием алкилбензолов:
^ может быть сложной частицей, как, например, в синтезе антикоагулянта непрямого действия – фепромарона - 4-гидроксикумарин алкилируют этилстирилкетоном в присутствии натрийаммоний гидрофосфата:
^ применяют сравнительно редко, и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серная и фосфорная кислоты), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др.
^ образуются по следующим схемам:
 или
^ спиртов в этих реакциях увеличивается от первичных к третичным. Реакцию проводят как в жидкой, так и в паровой фазе. Например:
- Синтез бутилоксианизола (антиоксидант для пищевой и химфармпромышленности) в присутствии фосфорной кислоты:
- Иногда вместо спиртов используют их сложные эфиры. Так, в производстве хлорбутина алкилирование бензола проводят -бутиролактоном в присутствии хлорида алюминия:
 
- Метилированием фенола метанолом в парах с последующим разделением продуктов получают 2,3,5-триметилфенол, который является сырьем в синтезе витамина Е:
^
1.Алкилирование алканов алкенами рассматривают как электрофильное присоединение по двойной связи.
Реакция идет при высокой температуре под давлением (400-500°С, 30 МПа). Поскольку она обратима и проходит с уменьшением объема, давление способствует более глубокому алкилированию. Процесс может протекать также под влиянием AlCl3, BF3, HCl или H2SO4.
2.Алкилирование алканов и алкинов алкилгалогенидами (нуклеофильное замещение):
3.Алкилирование малонового, ацетоуксусного эфиров и других подобных соединений имеет огромное значение для синтеза лекарственных веществ (синтезы тиопентала, барбитуратов и др.):
При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный) эфир металлического натрия (или алкоголята натрия) и алкилгалогенида один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал, связанный с галогеном.
Замещенные малоновые эфиры после гидролиза и декарбоксилирования превращаются в замещенные уксусные и двухосновные кислоты. Расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами – к кетонам.
^ можно рассматривать как электрофильное замещение, идущее через стадию отщепления протона с последующим присоединением электрофила. Однако эту реакцию чаще относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (SN1, SN2) либо присоединение по двойной связи и др.
^ в этой реакции являются алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например:
А) Алкилгалогенидом алкилируют этиловый эфир фенилциануксусной кислоты (для фенобарбитала и гексамидина):
 Б) Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении гексенала:
В) Акролеином в среде четыреххлористого углерода в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый эфир при получении -формилмасляной кислоты:
N-алкилирование
В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции N-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение SN2.
1. Алкилирование аминов галогенидами
а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство диазолина):
б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность амина. В одинаковых условиях с увеличением рКа нуклеофильность аминов и скорость реакции увеличивается:
-SO2NH2 <-CONH2 2 5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH
- Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин:
Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:
- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения:
- Алкилирование по атому азота гетероциклических соединений часто встречается в синтезе лекарственных веществ. Алкилгалогениды легко реагируют с пиридинами, образуя N-алкилированные четвертичные соли:
- Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот, нуклеофильность которых очень низкая, идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины (см. раздел «Замена галогена на нуклеофил» синтезы аминов из амидов карбоновых и сульфоновых кислот).
в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см.механизм SN2).
Как правило, алкилгалогенид является более простой молекулой, но в ряде случаев он является структурной основой лекарственного вещества:
При использовании полигалогенида можно избирательно заместить более хорошо уходящий или более активированный галоген:
- Замещение более хорошо уходящей группы (брома) при алкилировании метилпиперазина 3-хлор-1-бромпропаном (производство нейролептика метеразина) (в среде толуола в присутствии мелкоизмельченного NaOH с азеотропной отгонкой воды и возвратом толуола).
- Ниже приведены примеры замещения более активного галогена:
В синтезе антиаритмического препарата орнид:
г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH3Cl, C2H5Cl) алкилирование ведут в автоклавах. Реагенты обычно берут в стехиометрическом соотношении.
Например, алкилирование анилина этилхлоридом до диэтиланилина ведут в присутствии извести при 125°С под давлением 1,0-1,2 МПа 12 часов.
Растворитель см.механизм SN2
Достоинства и недостатки метода
^ в аминогруппу используют водный раствор этиленхлоргидрина:
 
Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.
Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена. Для получения монозамещенного производного реакцию ведут в большом избытке амина в присутствии воды. Для введения двух гидроксиэтильных остатков берут небольшой избыток окиси этилена и реакцию проводят при небольшом давлении. Температура реакции обычно ниже 100°С.
Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.
Для синтеза противоопухолевых препаратов используют и другие эпоксисоединения: окись пропилена, эпоксихлорпропан и др.
 
3. Диметилсульфат используется в производстве целого ряда препаратов. Ниже приводятся примеры использования диметилсульфата в синтезах азафена и анальгина.
Механизм реакции SN2. В мягких условиях (водный раствор, низкая температура) используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.
Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40оС) Серьезным недостатком является его высокая токсичность.
^ в качестве метилирующего средства в ряде случаев является более рациональным, т.к. имея достоинства диметилсульфата они менее токсичны.
- В синтезе амидопирина к расплавленному фенилметилпиразолону при 127-130°С приливают метиловый эфир бензолсульфокислоты. Температура не должна подниматься выше 135-140°С:
- При получении бензамона процесс ведут при более низкой температуре, начиная алкилирование при 25-26°С и заканчивая при 70°С:
^
В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть использованы алкилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры серной и сульфокислот.
1. Алкилгалогениды широко применяются для О- алкилирования:
а) Особенно часто используют доступные и дешёвые метил- и этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения.
Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа:
б) Галогениды часто бывают сложными соединениями.
- Алкилирование фенола при получении нафтамона проводят дибромэтаном в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы:
- При получении димедрола бензгидрол алкилируют -диметиламиноэтилхлоридом при 80°С в щелочной среде:
- В производстве амиказола в аналогичных условиях субстрат алкилируют -диэтиламиноэтилхлоридом:
- п-Хлорфеноксиуксусную кислоту получают, алкилируя п-хлорфенол хлоруксусной кислотой в щелочной среде:
в) В ряде случаев структура галогенида сложнее структуры гидроксисоединения.
- Так, метиловый эфир метоксиуксусной кислоты (для В6) получают, добавляя раствор метилата натрия в абсолютном метиловом спирте к раствору монохлоруксусной кислоты в метиловом спирте. К реакционной массе добавляют концентрированную серную кислоту, кипятят 2 часа и отгоняют метиловый спирт, выход продукта 70%.
- В синтезе совкаина используют гетероциклический галогенид:
г) Алкилирование часто используют для временной защиты гидроксильных групп в гидроксилсодержащих соединениях. Одним из наиболее распространенных способов - является метод тритилирования - образование трифенилметиловых (тритильных) эфиров. Он широко используется в синтезе сахаров, нуклеозидов и глицеридов.
Тритилгалогенид очень объемистая молекула что значительно затрудняет его реакцию с вторичными и третичными спиртами, поэтому она является эффективным способом блокирования первичных гидроксильных групп.
Тритилирование проводят, нагревая спирт с рассчитанным количеством трифенилхлорметана (тритилхлорида) в пиридине. Реакция с первичными спиртами проходит за 1 час при 100°С.
Тритиловые эфиры, как правило, легко кристаллизуются и обладают гидрофобностью, растворяясь в большинстве апротонных органических растворителей. Они устойчивы к действию щелочей и других нуклеофильных агентов, но гидролизуются в кислой среде. Снимают тритильную защиту, как правило, кипячением в 80%-ой уксусной кислоте.
В качестве примера можно указать, что из глицерина можно получить моно- и дитритиловые эфиры, а из уридина – 5'-О-тритильное производное
 
^ для О-алкилирования используются реже. Так, при получении -этоксипропионитрила (для витамина В1) используют акрилонитрил:
Процесс можно осуществлять также в пленочном реакторе непрерывного действия в присутствии 0,5-1%-ного раствора этилата натрия.
Эту реакцию используют для модификации углеводов, например, в синтезе карбоксиэтил, карбамоилэтил и др. производных полисахаридов, где помимо акрилонитрила применяют акриламид:
^ используется довольно редко и применяется главным образом для получения диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда.
^ имеет значительно большее значение.
Реакция метилирования диметилсульфатом протекает в щелочной среде в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и нейтрализует выделяющуюся кислоту:
Первая стадия протекает легко при температуре ниже 50°С. Вторая стадия протекает в гораздо более жестких условиях (примерно 100°С) и часто проводится в автоклаве под небольшим давлением.
При метилировании неустойчивых природных соединений обычно используют лишь одну метильную группу диметилсульфата.
При метилировании фенолов при 100°С метильные группы диметилсульфата используются примерно на 90% (в течение 5 часов, загружая на 2 моль фенола 1 моль диметилсульфата и 3 моль едкого натра в небольшом количестве (около 2-х моль) воды).
- Метилирование о-нитро-п-крезола:
- Метилирование пирокатехина диметилсульфатом (в производстве папаверина) проводят в водном растворе NaOH при 18-20°С с последующей выдержкой при 90-92°С:
Этим же способом можно метилировать одно- и многоатомные спирты, полисахариды.
Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и неполное использование метильных групп.
Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот протекает гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и соответствующего эфира аренсульфокислоты. В качестве растворителя используют полихлорбензол:
Оксиметилирование
- замена атома водорода на гидроксиметильную группу –СН2ОН. Это разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. В реакцию вступают алифатические, ароматические и гетероциклические соединения.
А. С - Оксиметилирование аренов формальдегидом идет только с активированными соединениями.
- Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. Из самого фенола при этом образуется смесь салицилового спирта и 4-гидроксиметилфенола. При избытке формальдегида образуются ди- и тригидроксиметилфенолы. Образовавшиеся гидроксиметилфенолы могут реагировать с фенолом и между собой образуя димеры и полимеры – бакелитовые лаки и фенолформальдегидную смолу.
^ – электрофильное замещение в бензольное кольцо (SE) или нуклеофильное присоединение по С=О группе (AN):
1) Кислотный катализ (активируется С=О группа)
 
2) Щелочной катализ (активируется нуклеофил – бензольное кольцо)
- Гидроксиметилирование метилурацила в синтезе пентоксила идет аналогично:
Б. С-Гидроксиметилирование алифатических соединений или в боковую цепь аренов идет при наличие С – Н кислотности.
- Альдольная конденсация – разновидность С-гидроксиметилирования используется в синтезе левомицетина.
- Гидроксиметилирование ацетилена имеет место в синтезе поливинилпирролидона:
Реакцию гидроксиметилирования пиколинов используют для их разделения:
В. Примерами О- и N- гидроксиметилирования могут служить реакции формальдегида с полисахаридами (синтез полуацеталей) и амидами (нуклеофильное присоединение по С=О - группе):
Галогенметилирование
- замена водорода на галогенметильную группу – СН2Сl. Применяется в основном для С-алкилирования ароматических соединений.
При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка образуются производные хлористого бензила (последовательно реализуются электрофильное и нуклеофильное замещение):
Получение хлористого бензила этим методом экономичнее и экологичнее хлорирования толуола. В готовом продукте отсутствуют примеси веществ, содержащих атом хлора в ароматическом ядре.
Хлорметилирование можно вести параформом в присутствии хлорсульфоновой кислоты (производство папаверина)
^
- замена атома водорода в алифатических, ароматических и гетероциклических соединениях на аминометильную группу – СН2NRR’ (реакция Манниха). Возможно С-, N-, O- и S- аминометилирование:
Однородный продукт реакции образуется лишь при использовании формальдегида и вторичных аминов. Реакция широко применяется в синтезе биологически активных соединений.
а) С-Аминоалкилирования аренов идет лишь с активированными соединениями:
- Аминометилирование индола:
- Аминометилирование фенола (производство витамина Е):
б) С- Аминоалкилирование алифатических соединений возможно лишь при наличие С – Н кислотности (кетоны, алкилацетилены):
- Аминометилирование 2-метилциклогексанона:
- Синтез метилвинилкетона в производстве витамина А
- Аминоэтилирование производных ацетилена:
в) О-, N- или S-Аминоалкилирование проходит при использовании в реакции Манниха спиртов, аминов или тиолов:
Механизм реакции Манниха неоднозначен. Значительное влияние оказывают кислотность субстрата, нуклеофильность амина, значение рН среды, устойчивость основания Манниха.
Если используемый в реакции Манниха амин имеет меньшую нуклеофильность, чем С-Н-кислотное соединение, то формальдегид реагирует преимущественно с метиленовым компонентом по типу альдольной конденсации и основание Манниха не образуется. Направление и ход реакции сильно зависят от кислотности среды.
^
Процессы алкилирования во многих случаях проводятся при повышенном давлении в автоклавах.
Следует также иметь в виду, что проведение процессов алкилирования связано с применением и получением веществ, обладающих высокой токсичностью. Многие амины являются сильными кровяными ядами, а также действуют на центральную нервную систему. Токсичны также многие гидроксисоединения.
^ является наркотиком с сильной специфической ядовитостью. Имеются указания на то, что окись этилена в организме реагирует с аминогруппами белков. При попадании окиси этилена на кожу возникают нарывы, затем наступает некроз. Высокие концентрации вызывают наркотическое состояние, нарушают кровообращение, возможны поражения сердца, печени и почек. Смеси окиси этилена с воздухом взрывоопасны. Под действием щелочи окись этилена может полимеризоваться со взрывом.
^ является сильным нервным и сосудистым ядом с резко выраженным кумулятивным действием. Ядовитость метилового спирта связывают с образованием из него высокотоксичных формальдегида и муравьиной кислоты. При попадании в организм метиловый спирт в первую очередь поражает зрительный нерв и сетчатку глаза. Метиловый спирт является легковоспламеняющейся жидкостью (ЛВЖ), его смеси с воздухом взрывоопасны.
Диметилсульфат также является сильным ядом. Отравление может произойти как через легкие, так и через кожу. Оно сопровождается появлением судорог и может привести к параличу. В опытах на животных показано канцерогенное действие диметилсульфата. Загрузку диметилсульфата следует осуществлять с помощью вакуума.
Сильным токсичным действием обладают также формальдегид, муравьиная кислота, этиленхлоргидрин и многие другие вещества, использующиеся в процессах алкилирования. В связи с вредностью и опасностью ведения процессов алкилирования комплексная механизация и автоматизация таких процессов имеет большое значение. Правильная организация вентиляции производственных помещений и контроля за состоянием воздушной среды значительно увеличивает безопасность проведения алкилирования.
Острые отравления обычно наблюдаются в случае нарушения требований техники безопасности. Отравление может наступить в результате загрязнения тела токсичными веществами при чистке аппаратуры и коммуникаций без достаточных мер предосторожности, при выгрузке и упаковке в тару, а также при нарушении герметичности аппаратуры.
|
