Генетико-эпидемиологическое исследование наследственной глухоты в республике чувашия 03. 00. 15. генетика
|
|
Скачать 433.79 Kb.
|
|
На правах рукописи ЗИНЧЕНКО СЕРГЕЙ ПАВЛОВИЧ ГЕНЕТИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ГЛУХОТЫ В РЕСПУБЛИКЕ ЧУВАШИЯ 03.00.15. – генетика Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 Работа выполнена в Государственном учреждении Медико-генетический научный центр Российской Академии медицинских наук Научный руководитель: Академик РАМН, доктор биологических наук, профессор, Гинтер Евгений Константинович ^ доктор медицинских наук Ижевская Вера Леонидовна доктор медицинских наук, профессор Петрин Александр Николаевич ^ Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ Защита состоится "_____" __мая___2007 г. в ___________ часов на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Медико-генетический научный центр РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1. Автореферат разослан "_____" ___________2007 г. Ученый секретарь диссертационного совета Доктор биологических наук, профессор Л.Ф.Курило ^ Актуальность проблемы. Нарушение слуха до сих пор остается одним из распространенных и трудно поддающихся лечению дефектов, серьезно осложняющих адаптацию человека в обществе. Тугоухость нарушает способность человека к вербальному общению, и неблагоприятно сказывается на общем психическом развитии ребенка. Частота врожденной тугоухости по данным ряда исследователей, составляет 1:650-1000 новорожденных. Кроме того, в течение первых 3 лет жизни теряют слух еще 2-3 ребенка. У 14% лиц в возрасте от 45 до 64 лет и у 30% лиц старше 65 лет имеются нарушения слуха. По данным ВОЗ к 2020 году более 30% всей популяции земного шара будет иметь нарушения слуха [Таварткиладзе Г.А. и др., 2006, http://www.audiology.ru/ru /surdo/epid/]. Больных с нарушениями слуха в Российской Федерации на 2006 г. более 13 млн. человек. Количество детей и подростков, страдающих нарушениями слуха, более 1 млн. человек. При столь высокой встречаемости, проблема диагностики тугоухости и глухоты является весьма актуальной как в медицинском, так и социальном отношении. В настоящий момент в России исследования по эпидемиологии наследственных форм тугоухости проведены только в Ростовской области в рамках комплексного медико- и популяционно-генетического обследования региона, предусматривающего выявление широкого спектра наследственных заболеваний (включая различные формы тугоухости) наряду с изучением особенностей генетической структуры, что дало возможность объяснить основной механизм, лежащий в основе распространения наследственной тугоухости по районам области. В данном исследовании было показано, что территориальные различия в частотах тугоухости по районам обусловлены особенностями генетической структуры исследованных популяций, в частности, уровнем генетической подразделенности и действием дрейфа генов [Шокарев Р.А. и др., 2002; 2005]. Несмотря на то, что в последнее десятилетие достигнуты большие успехи в изучении причин врожденной, детской и взрослой глухоты, много вопросов еще остается не выясненными. Существуют ли различия в распространенности и разнообразии наследственных форм тугоухости в различных регионах России. Одни ли и те же гены и мутационные изменения в них являются причиной частых форм изолированной тугоухости в различных этнотерриториальных популяциях России. В связи с вышеизложенным, генетико-эпидемиологическое изучение наследственных форм тугоухости в Республике Чувашия, является актуальным и обоснованным. Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей распространения синдромальных и изолированных форм наследственной тугоухости в Республике Чувашия. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
Научная новизна и практическая значимость. В настоящей работе впервые проведено эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственных форм тугоухости у населения 6 районов Республики Чувашия (Чебоксарского, Канашского, Моргаушского, Мариинско-Посадского, Цивильского и Алатырского). Оценена распространенность наследственной тугоухости (аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной) для населения 6 районов республики в целом, и отдельно у чувашского населения. Получены значения распространенности изолированной и синдромальной глухоты для населения обследованных районов. Проведено сравнение распространенности синдромальной и изолированной тугоухости в отдельных этнических группах России (чуваши, марийцы, адыгейцы, удмурты, башкиры и русские Тверской и Ростовской областей). На основании картографического моделирования распространенности изолированной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования и значений локального инбридинга α с интерполяцией результатов на необследованные территории Чувашии получен высокий коэффициент корреляции между изучаемыми признаками, объясняющий территориальное распространение изолированной тугоухости по республике. Описан нозологический спектр синдромальных и изолированных нарушений слуха в Республике Чувашия и в ряде этнических групп России. Определена частота мутации 35delG в гене коннексина 26, являющейся причиной аутосомно-рецессивной несиндромальной нейросенсорной тугоухости, в группе больных и при скрининге здоровых индивидов из различных этнических групп России. Во всех семьях осмотрены больные и проведено медико-генетическое консультирование. В семьях с синдромальной тугоухостью поставлен диагноз и разъяснен тип передачи заболевания. Определен генетический риск повторного возникновения заболевания в последующем поколении. Отдельно проведена работа с семьями с изолированной тугоухостью, в которых идентифицирована мутация 35delG в гене GJB2. Предложена пренатальная диагностика. Положения, выносимые на защиту:
Апробация работы. Результаты работы представлены на 2-ом (4) Российском съезде медицинских генетиков, Курск, 2000. Работа рассмотрена на семинаре в лаборатории генетической эпидемиологии, с участием сотрудников научно-поликлинического отдела и лаборатории ДНК-диагностики. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 28 марта 2007 года. Публикации По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из которых 7 в ведущих российских журналах. Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 227 источников (74 на русском и 153 на иностранных языках). Диссертация иллюстрирована 31 рисунком, 25 таблицами и дополнена приложением (7 стр.). ^ Сбор материала проводился в период с 1998-2005 гг. в процессе комплексного медико- и популяционно-генетического изучения населения Республики Чувашия. Исследования проведены в соответствии с протоколом генетико-эпидемиологических исследований, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии ГУ МГНЦ РАМН и применяемым более 25 лет. Необходимость обследования населения по данной методологии обусловлена возможностью пропуска пациентов с синдромальным нарушением слуха, т.к. при некоторых синдромах больные не состоят на учете у сурдолога, в связи с незначительной степенью поражения слуха и получением инвалидности у другого врача-специалиста по ведущей системе поражения синдрома. Информация о больных с тугоухостью была получена из трех основных источников регистрации: школ для глухих и слабослышащих детей Республики Чувашия (11 семей с 16 больными); документов МСЭК (68 семей с 96 больными); ЛОР-врачей и фельдшеров обследованных районов при помощи метода анкетирования (102 семьи с 129 больными). Наиболее информативным оказался метод анкетирования. Обследовано население 6 районов Республики Чувашия, численность которого составила 264419 тыс. человек (в том числе 178822 чувашей). Выборка охватывала все три субэтнические группы чувашей – анатри, анат-енчи, вирьял (рис.1). Традиционно Моргаушский и большую часть Чебоксарского района населяют вирьял (верховые чуваши), Цивильский район и Мариинско-Посадский район и примыкающие к нему сельсоветы Чебоксарского района – анат-енчи (средненизовые чуваши), а Канашский и Алатырский районы – анатри (низовые чуваши).
 Рис. 1. Численность и взаимное расположение изученных районов Чувашии. Методы исследования. Собранный материал подвергнут генетическому анализу, цель которого заключалась в проверке соответствия распределения больных и здоровых в выявленных семьях согласно определенному типу наследования – аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному. Расчет сегрегационной частоты проводился согласно пробандовому методу Вайнберга. Также применялся алгоритм комплексного сегрегационного анализа, разработанного Мортоном и модифицированного в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН. Расчет отягощенности/распространенности, производился как отношение реального числа больных с определенным типом наследования к численности обследованной популяции. Анализировалась распространенность наследственной тугоухости в следующих группах: 1. для всего населения рассматриваемых районов; 2. для чувашского населения и других этнических групп; 3. для синдромальной и изолированной наследственной глухоты. Распространенность наследственных форм нарушений слуха далее приводится в расчете на 10000 обследованного населения. Выявление случаев накопления наследственных форм тугоухости по районам, проводилось с использованием F-распределения Животовского Л.А. (уровень значимости 0,01) [Животовский Л.А., 1991]. Проведено сравнение распространенности и разнообразия генетически различных форм наследственной тугоухости в 7 регионах России, представляющих различные этнические группы, включая Республики Марий Эл, Чувашия, Удмуртия, Адыгея, Башкирия, Ростовская и Тверская области (табл.2). Таблица 2. Численность анализируемого обследованного населения, в которых проведены генетико-эпидемиологические исследования.
Значения локального инбридинга α оценены в 6 районах республики на основании модели изоляции расстоянием Малеко [Malécot G., 1948; Malécot G., 1950; Malécot G., 1959; Malécot G., 1973]. 60 больным из 42 семей с изолированной нейросенсорной тугоухостью был проведен молекулярно-генетический анализ на мутацию 35delG в гене коннексина 26. Частота мутации 35delG в гене GJB2 подсчитана и при скрининге здоровых индивидов из пяти этнических групп России: марийцев (402 человека), чувашей (520), удмуртов (596), башкир (396), русских (660 образцов). Всего проанализировано 5148 хромосом. Работа по изучению частоты мутации 35delG в различных регионах России проведена сотрудниками лаборатории ДНК–диагностики МГНЦ РАМН под руководством проф. Полякова А.В. и в УНЦ РАН под руководством проф. Хуснутдиновой Э.К. Картографирование и картографо-статистический анализ данных проведены с помощью оригинального программного пакета [Балановская Е.В. и др., 1994а; 1994б; Балановская Е.В., Нурбаев С.Д., 1995; 1997], разработанного на основе пакета “MAG” (каф. картографии МГУ, рук. С.М. Кошель). Сравнение распространенности между районами проводилось при помощи теста 2 и t-критерия Стьюдента. ^ Из списка всех больных с предположительно менделирующей патологией, выявленных в Республике Чувашия, было выделено 147 больных из 119 семей с тугоухостью. 5 семей с 6 больными от обследования отказались, 2 из которых по религиозным соображениям. В 37 семьях с единичными больными после полного клинического обследования, составления генеалогии, возраста начала заболевания, сбора анамнестических данных, диагноз наследственной тугоухости был снят. При постановке диагноза учитывались также факторы риска, согласно приказа Минздрава России №108 от 1996 г. В 14 семьях (21 больной) тип наследования определен как доминантный. Заболевания с предположительно рецессивным типом наследования, в которых оба родителя были здоровы, зарегистрированы в 63 семьях с 84 больными. Для всех семей проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал хорошее соответствие ожидаемым сегрегационным частотам при доминантном (0,5) и рецессивном (0,25) типе наследования. Значение сегрегационной частоты в семьях с предположительной аутосомно-рецессивной патологией составило 0,230,09, вероятность – регистрации, оцененная методом Фишера – 0,89, при доле спорадических случаев 0,020,12. В семьях с предположительно аутосомно-доминантным типом наследования соответствие здоровых и больных в сибствах проверялось тестом χ-квадрат, который показал, что распределение больных и здоровых в сибствах не противоречит предположению об аутосомно-доминантном наследовании заболеваний в анализируемых семьях 2=0,82; р0,05, D.f.=1. ^ Распространенность аутосомно-рецессивной тугоухости. В табл. 3 представлена распространенность аутосомно-рецессивной наследственной тугоухости в 6 обследованных районах Республики Чувашия. Как видно из табл. 3 общая (синдромальная и изолированная) распространенность аутосомно-рецессивной наследственной тугоухости всего населения шести районов составила 3,18±0,33. Среди чувашского населения и лиц других национальностей этот показатель в среднем составил 3,19±0,42 и 3,15±0,54, соответственно (различия не выявлены, 22=0,15; р>0,05), однако между отдельными районами наблюдалась дифференциация (25=14,06; р<0,05) в значениях груза рецессивной тугоухости. Наибольшая распространенность нарушений слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования выявлена в Мариинско-Посадском районе 6,52±1,54, наименьшая в Канашском 1,33±0,54. Значения распространенности аутосомно-рецессивной тугоухости по районам можно условно разделить на 2 группы: первая группа с высокими значениями – Мариинско-Посадский (6,52±1,54), Цивильский (4,46±1,15) и Алатырский (3,99±0,65) районы и вторая группа с низкими величинами распространенности – Канашский (0,66±0,38), Чебоксарский (1,41±0,53) и Моргаушский (1,51±0,68). Сравнение этих двух групп показало, что в первой группе, в которую входили Мариинско-Посадский, Алатырский и Цивильский районы, не было выявлено различий между распространенностью тугоухости по районам (22=0,28, при р>0,05). Различия не обнаружены и при сравнении распространенности во второй группе районов (Моргаушский, Чебоксарский и Канашский районы), с более низкими значениями распространенности (22=2,67, при р>0,05). Сравнение распространенности синдромальной и изолированной аутосомно-рецессивной тугоухости, ввиду малого абсолютного количества больных в некоторых районах (менее 5), проводилось при помощи t-критерия Стьюдента. При сравнении значений груза синдромальной тугоухости между районами различий не выявлено (t=1,07; 0,86; 0,95; 0,28; 0,29; 0,09; 0,09; 0,75; 0,72; 1,07). Анализ значений распространенности аутосомно-рецессивной изолированной глухоты в отдельных районах показал статистически достоверные различия (табл. 3) в величинах данного показателя между районами. Максимальные значения общей распространенности нарушений слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования выявлены в Мариинско-Посадском (5,80±1,45), Цивильском (4,16±1,11) и Алатырском (3,89±1,64) районах. Таблица 3. Распространенность (1х10-4) аутосомно-рецессивной наследственной тугоухости в 6 обследованных районах Чувашии
Таблица 4. Распространенность (1х10-4) аутосомно-доминантной наследственной тугоухости в 6 обследованных районах Чувашии
Различия в значениях изолированной аутосомно-рецессивной тугоухости становятся более выраженными при рассмотрении только чувашского населения. Распространенность изолированной рецессивной тугоухости у чувашей колеблется от 0,68±0,40 в Канашском до 7,19±2,94 в Алатырском (разница более, чем в 10 раз). Средневзвешенное значение изолированной тугоухости с рецессивным типом наследования составило 2,80±0,31. Нужно отметить, что данный показатель оказался стабильных во всех этнических группах, проживающих на территории 6 изученных районов. Также как и для всего населения у чувашей не выявлены различия в распространенности синдромальной аутосомно-рецессивной тугоухости по районам. Средневзвешенное значение данного показателя для чувашского населения составило 0,39±0,15, для других этнических групп - 0,35±0,20. Проведенное сравнение распространенности синдромальной и изолированной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования в различных этнических группах России (рис. 2) показало отсутствие различий между этносами в значениях распространенности рецессивной синдромальной глухоты. В то же время выявлены достоверные различия в распространенности изолированной аутосомно-рецессивной тугоухости не только между разными этносами (26=25,72; P<0,05) (рис. 2), но и в рамках одного этноса – русские (21=8,85; P<0,05).  Рис. 2. Распространенность (1х10-4) изолированной и синдромальной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования в различных этнических группах России. Примечание: Твер.обл. – Тверская область, Рост.обл. – Ростовская область. Распространенность аутосомно-доминантной тугоухости. Распространенность наследственной тугоухости с аутосомно-доминантным типом наследования представлена в табл. 4. Как следует из таб. 4 изолированные нарушения слуха выявлены только в Алатырском районе республики, в котором зарегистрированы семьи с доминантным наследованием тугоухости, относящиеся к различным национальностям: чувашские и мордовские. Сравнение распространенности изолированных нарушений слуха с аутосомно-доминантным типом наследования по районам определило неравномерность территориального распространения (t=2,86). Однако редкая встречаемость данного вида наследственной тугоухости создает сложности в сравнении результатов. Синдромальная тугоухость с аутосомно-доминантным типом наследования встретилась в 4 из 6 исследованных районов. Сравнение значений распространенности синдромальной тугоухости с аутосомно-доминантным типом наследования по районам республики не показало достоверных различий ни в одной из рассматриваемых групп, независимо от этнической принадлежности. Основной вклад в общую распространенность наследственной глухоты с доминантным типом наследования вносят пациенты с изолированными нарушениями слуха (57%). Средневзвешенное значение распространенности всей доминантной наследственной тугоухости (изолированной и синдромальной) составило 0,79±0,20 на 10000 человек, с вариацией от 0 в Чебоксарском и Канашском районах до 1,89±0,57 в Алатырском районе. Выявлены различия в значениях распространенности между районами. Основной вклад в эти различия вносит население Алатырского района (t=2,30; 2,42; 2,22). Различия в значениях распространенности общей доминантной тугоухости по районам выявлены также при рассмотрении только чувашского населения. Значения распространенности синдромальной доминантной тугоухости среди чувашей колеблются от 0 в Канашском районе до 1,20±1,20 в Алатырском районе. Между районами выявлены различия и в распространенности синдромальной патологии, однако малое абсолютное количество больных приводит к большим ошибкам к значениям распространенности, и как следствие к отсутствию достоверных различий. На рис. 3 представлена распространенность доминантной тугоухости в различных этнических группах России. Как следует из рис. 3 вариация в значениях изолированной доминантой тугоухости между регионами от 0 у адыгейцев до 0,58 на 10000 человек у удмуртов. Синдромальная доминантная тугоухость по своим значениям распространенности практически не различается в отдельных регионах.  Рис.3. Распространенность (1х10-4) изолированной и синдромальной тугоухости с доминантным типом наследования в различных регионах России. Примечание: Твер.обл. – Тверская область, Рост.обл. – Ростовская область. Суммарная распространенность наследственных форм тугоухости. Суммарная распространенность наследственной тугоухости в Республике Чувашия составила 1:2518. Изолированная (доминантная и рецессивная) тугоухость выявлена с распространенностью 1:3075, а синдромальная – 1:13817. В табл. 5 представлена суммарная распространенность наследственной тугоухости среди всего населения обследованных районов, чувашского и лиц других национальностей. Таблица 5. Суммарная распространенность (f) наследственной тугоухости (1х10-4) всего населения, чувашей и лиц других национальностей в 6 районах Республики Чувашия.
Примечание: (f) – распространенность; числ. – численность; районы: Ч – Чебоксарский, К – Канашский, М – Моргаушский, МП – Мариинско-Посадский, Ц – Цивильский, А – Алатырский. При сравнении суммарной распространенности нарушений слуха по районам были выявлены статистически достоверные различия в значениях данного показателя между районами (25=28,98; р<0,05). Как видно из табл. 5, значения распространенности суммарной тугоухости колеблются от 1,33±0,54 в Канашском районе до 7,25±1,58 в Мариинско-Посадском (разница в значениях распространенности более чем в 5 раз). Сравнение суммарной распространенности наследственной тугоухости среди чувашского населения выявило те же закономерности, что и для всего населения (25=41,81; р<0,05) обследуемого региона, однако разница в крайних значениях распространенности превышала 10 раз. Максимальные значения распространенности (11,9±3,79) зарегистрированы среди чувашей Алатырского района, минимальные – в Канашском районе (1,13±0,56). Суммарная распространенность в группе «лиц других национальностей» оказалась выше, чем у чувашей и у всего населения в целом и составила 4,32±0,71. В группе «лиц других национальностей» зарегистрированы пациенты русской и мордовской этнических групп. Полученные нами значения суммарной отягощенности тугоухостью важны для практического здравоохранения, т.к. позволяют получить представление об объеме необходимой медицинской помощи пациентам с различными нарушениями слуха. ^ На примере отдельных популяций России доказано, что различия в уровне значений отягощенности аутосомной патологией могут быть связаны с особенностями генетической структуры исследуемых популяций [Гинтер Е.К. и др., 2006]. Т.к. дифференциация в суммарной отягощенности всеми наследственными формами тугоухости по районам Республики Чувашия в основном определяется различиями в распространенности несиндромальной рецессивной тугоухости, был проведен анализ регрессионной зависимости распространенности изолированной рецессивной тугоухости от значений локального инбридинга α. В шести обследованных районах Республики Чувашия (Чебоксарском, Канашском, Моргаушском, Цивильском, Мариинско-Посадском и Алатырском) на основании модели изоляции расстоянием Малеко, были рассчитаны значения локального инбридинга α. В табл. 6 приводятся значения локального инбридинга α ранга района и распространенности изолированной аутосомно-рецессивной тугоухости. На основании данных табл. 6 проведено картографическое моделирование распространенности изолированной несиндромальной тугоухости с аутосомно-рецессивным типом наследования (рис. 4) и значений локального инбридинга α (рис.5) с интерполяцией результатов на необследованные территории Чувашии. Применение обобщенного картографического анализа позволяет при помощи карт видеть и объективно анализировать пространственные закономерности, ускользающие при табличном или текстовом представлении результатов. На основании геногеографических карт проводится одновременное сравнение популяций по различным признакам (наследственная тугоухость, локальный инбридинг), изученным в разных популяциях одного и того же географического ареала. При помощи данного анализа можно выявлять корреляции между рассматриваемыми признаками. Таблица 6. Значения локального инбридинга α (на 10000), численности населения и распространенности изолированной рецессивной тугоухости (на 10000).
Как следует из рис. 4 и 5 между картами, построенными на основе распространенности несиндромальной тугоухости и значениями локального инбридинга α существует определенное сходство. Наименьшие значения распространенности и локального инбридинга (окрашены самыми светлыми тонами), оказавшиеся ниже средних значений по республике, зарегистрированы в Чебоксарском и Моргаушском районах, заселенных верховыми чувашами (вирьял). Наибольшая распространенность и локальный инбридинг (интенсивно темные тона) характерны для чувашей, относящиеся к группе анат-енчи (Марпосадский и Цивильский районы). В районах проживания низовых чувашей (анатри) Канашском и Алатырском зарегистрированы различные значения распространенности изолированной рецессивной тугоухости и локального инбридинга α – в Канашском низкие, а в Алатырском – высокие. Однако необходимо учитывать, что в Алатырском районе численность чувашского населения составляет всего 11%, а основное население русские и мордва. Коэффициент корреляции между двумя картами – распространенности изолированной рецессивной тугоухости и значений локального инбридинга α составил 0,99. Коэффициент корреляции рассчитывался с учетом фактора надежности построения интерполяционных карт [Нурбаев С.Д., Балановская Е.В., 1998].  Рис. 4. Распространенность аутосомно-рецессивной нейросенсорной несиндромальной глухоты в Республике Чувашия.  Рис. 5. Значения локального инбридинга α в Республике Чувашия (х 102). Высокие показатели коэффициента корреляции свидетельствуют о том, что распределение наследственной тугоухости по 6 рассматриваемым нами популяциям является не случайным, а находится в зависимости от подразделенности популяций и генетического дрейфа. ^ В общей совокупности в 6 районах Республики Чувашия нами выявлено 17 клинически различных наследственных заболеваний с тугоухостью. В табл. 7 представлен нозологический спектр наследственных синдромов и болезней с нарушением слуха, выявленных в полевых исследованиях. Таблица 7. Нозологический спектр заболеваний с наследственными нарушениями слуха, выявленных в 6 районах Чувашии.
Среди доминантной синдромальной патологии встретились синдромы: Альпорта, Тричера-Колинза-Франческетти, Гольденхара, фронтоназальная дисплазия, микротии с радиальными дефектами, тугоухости с деформацией 1 пальцев кистей, тугоухости с камптодактилией. Среди изолированной аутосомно-доминантной тугоухости – 2 формы: прогрессирующая нейросенсорная тугоухость и односторонняя нейросенсорная тугоухость. С аутосомно-рецессивным наследованием выявлено 8 заболеваний: две формы с изолированным нарушением слуха (врожденная несиндромальная нейросенсорная тугоухость и прогрессирующая смешанная глухота), и 6 синдромов (низкорослости с олигофренией и глухотой; микротии с атрезией наружных слуховых проходов и кондуктивной глухотой; Ушера II-III тип, Альстрема, Картагенера, тугоухости-миопии). Наиболее частой оказалась изолированная нейросенсорная тугоухость с аутосомно-рецессивным типом наследования, распространенность которой составила 1:3777. Практически во всех семьях с изолированной нейросенсорной тугоухостью с аутосомно-рецессивным типом наследования заболевание отмечено с рождения, либо диагноз поставлен в первые 2-3 года жизни. Тугоухость двусторонняя с поражением средних частот, стабильная, не прогрессировала в течение жизни. В трех семьях с 3 больными степень нарушения слуха отмечена как II-III степени. У остальных 67 больных зарегистрирована средне-тяжелая и тяжелая степени тяжести глухоты (III-IV степени), с потерей слуха на 70-100dB. 60 больным из 42 семей с изолированной тугоухостью был проведен молекулярно-генетический анализ на мутацию 35delG в гене коннексина 26. Мутация 35delG была выявлена в 6 семьях: в пяти семьях в гомозиготном состоянии и в одной семье в компаунде со второй неидентифицированной мутацией. По национальности 5 из 6 семей русские, одна семья чувашской национальности ^ Наиболее частой причиной рецессивной несиндромальной тугоухости (более половины всех случаев изолированной тугоухости с ранним началом в европейских популяциях) являются мутации в гене коннексина 26 (GBJ2). С момента картирования локуса и идентификации гена GJB2 (1997 г.) нами проведены комплексные медико- и популяционно-генетические исследования в ряде регионов России: Республика Чувашия, Ростовская область, Республика Удмуртия, Республика Башкирия. Во всех популяциях у больных с изолированной тугоухостью нами проводилось ДНК-диагностика мутации 35delG в гене коннексина 26. В табл. 8 представлена частота мутации 35delG в гене GJB2 в семьях с изолированной рецессивной тугоухостью в различных регионах России. Как следует из табл. 8 мутация 35delG в гене GJB2 характерна только для больных русской национальности. Ее частота у русских больных с рецессивной тугоухостью колеблется в пределах 43% в Республике Чувашия, 45% в Ростовской области и 62,5% в Удмуртии. Среди пациентов с изолированной рецессивной глухотой других национальностей частота мутации 35delG составила 5% у чувашей, 2,44% у удмуртов и 6,06% у башкир. Нами также проанализирована частота мутации 35delG в гене GBJ2 при скрининге здоровых индивидов из пяти этнических групп России: марийцев (402 человека), чувашей (520), удмуртов (596), башкир (396), русских (660) из Ростовской и Тверской областей. Всего проанализировано 5148 хромосом. Мутация 35delG в гене коннексина 26 была обнаружена во всех изученных выборках, со значительной вариацией в частотах между этносами. Частота мутации 35delG в выборке русских Ростовской и Тверской областей составила 0,01439; в выборке удмуртов – 0,00253; в выборке башкир – 0,00253; в выборке чувашей – 0,00481; в выборке марийцев – 0,00995. Таблица 8. Частота мутации 35delG в гене GJB2 у больных с изолированной рецессивной тугоухостью из различных регионов России.
На гистограмме (рис.6) наглядно продемонстрированы частоты мутации 35delG в гене GJB2 среди здорового населения в пяти этнических группах. Различия в популяционной частоте мутации 35delG выявлены на 1% уровне между выборками русские-удмурты (р=99,899) и русские-башкиры (р=99,539). На 5% уровне обнаружены различия между выборками русские-чуваши (р=98,402) и удмурты-марийцы (р=96,869), на 10% уровне между выборками башкиры-марийцы (р=94,262). Между русскими-марийцами (р=74,936), удмуртами-башкирами (р=31,884), удмуртами-чувашами (р=70,796), чувашами-марийцами (р=84,709), чувашами-башкирами (р=64,832) по частоте мутации 35delG различия статистически не значимы. Подводя итоги данного анализа можно сделать следующие выводы. Среди пациентов с изолированной рецессивной нейросенсорной глухотой частота мутации 35delG в гомозиготном состоянии у различных этносов неодинакова: у русских – 1:4830, у марийцев 1:10204, у чувашей 1:43478, у удмуртов 1:160000, у башкир 1:160000. Если учесть, что изолированная нейросенсорной тугоухость в исследуемых этнических группах, встречается примерно с распространенностью от 1 до 5 на 10000, можно говорить либо о преобладании других мутаций гена коннексина 26, либо о том, что в развитии врожденной глухоты учувствуют мутации и других генов у чувашей, башкир и удмуртов, а также возможно у марийцев.  Рис. 6. Частота мутации 35delG среди здорового населения пяти этнических групп. Указано число обследованных хромосом в каждой этнической группе. ВЫВОДЫ
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям