Список сокращений
|
|
Скачать 473.82 Kb.
|
1 2
|
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО «ИМАТИНИБ» Названия: международное непатентованное: иматиниба мезилат торговое название: «Иматиниб» Прочие противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназ; Код АТХ: L01ХE01 ЧАСТЬ 2 ДАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ |
AUC |
Площадь под фармакокинетической кривой |
Сmax |
Максимальная концентрация в плазме крови |
CEL |
Хронический эозинофильный лейкоз |
CYP 450 СYP3А4. CYP2C9, CYP2C19 |
Цитохром Р450; Изоферменты цитохрома Р450 |
DFSP |
Выбухающая дерматофибросаркома |
ELN |
European LeukemiaNet |
FDA |
Food and Drug Administration (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США) |
GIST |
Гастроинтестинальные стромальные опухоли |
HES |
Синдром гиперэозинофилии |
MDS |
Миелодиспластический синдром |
MPD |
Миелопролиферативные заболевания |
PDGF |
Фактор роста тромбоцитарный |
SCF |
Фактор стволовых клеток |
АЛТ |
Аланинаминотрансфераза |
АСТ |
Аспартатаминотрансфераза |
БМО |
Большой молекулярный ответ |
БСВ |
Бессобытийная выживаемость |
БЦО |
Большой цитогенетический ответ (ПЦО+ЧЦО) |
ВБП |
Выживаемость без прогрессирования |
ВГН |
Верхняя граница нормы |
ГМГ-КоА-редуктаза |
HYDROXYMETHYLGLUTARYL-COA REDUCTASE (NADPH), фермент, катализирущий лимитирующую раннюю стадию синтеза холестерина |
ГО |
Гематологический ответ |
ЖКТ |
Желудочно-кишечный тракт |
ИРК |
Индивидуальная регистрационная карта |
ИТК |
Ингибиторы тирозинкиназы |
КлКр |
клиренс креатинина |
МЗ РБ |
Министерство здравоохранения Республики Беларусь |
МО |
Молекулярный ответ |
МНН |
Международное непатентованное название |
МЦО |
Малый цитогенетический ответ |
НГН |
Нижняя граница нормы |
ОЛЛ |
Острый лимфобластный лейкоз |
ОВ |
Общая выживаемость |
ПГКР |
Полная гематологическая ремиссия |
ПГО |
Полный гематологический ответ |
ПЦО |
Полный цитогенетический ответ |
СЛО |
Синдром лизиса опухоли |
СМ |
Системный мастоцитоз |
СОЖКТ |
Стромальное злокачественное новообразование желудочно-кишечного тракта |
ФА ХМЛ |
Фаза акселерации ХМЛ |
ФВ ЛЖ |
фракции выброса левого желудочка |
ХМЛ |
Хронический миелолейкоз |
ЦО |
Цитогенетический ответ |
ЧЦО |
Частичный цитогенетический ответ |
ЭКГ |
Электрокардиограмма |
1. СОДЕРЖАНИЕ
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.РЕЗЮМЕ
Описание: капсулы твердые желатиновые, номер 0, белого цвета.
Состав: активное вещество: иматиниб – 100 мг (в виде иматиниба мезилата),
вспомогательные вещества: кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,
состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин.
^ капсулы 100 мг.
Фармакотерапевтическая группа: Прочие противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназ.
Код АТХ: L01ХE01.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-Kit, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.
Фармакокинетика
После приема внутрь капсул препарата биодоступность составляет в среднем 98%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Основной циркулирующий метаболит у человека – производное N-деметилазированного пиперазина. Приблизительно 81% дозы элиминируется за 7 дней с фекалиями (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.
Клинические данные об эффективности препарата
В международном рандомизированном исследовании IRIS (International Randomized Study of IFN versus STI571) проводилось сравнение эффективности α-интерферона в комбинации с малыми дозами цитозин-арабинозида (IFN-AraC) и иматиниба у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу впервые диагностированного ХМЛ. В исследовании участвовали 177 центров из 16 стран, результаты анализировались исследовательской международной группой IRIS. В исследование были включены 1106 пациентов, по 553 - в каждой группе. Иматиниб назначался по 400 мг в день, ИФ-α - по 5 млн. МЕ/м2 в день, Ара-С - по 20 мг/м2 в день в течение 10 дней каждого месяца. Большой и полный цитогенетический ответ в группе пациентов, получавших лечение иматинибом, составил 85% и 74% соответственно; в группе больных, которым проводилось лечение IFN-AraC, - 22% и 9% соответственно (р<0,001). После периода наблюдения продолжительностью 7 лет использование иматиниба прекращено из-за развития нежелательных явлений у 5% больных, неэффективности - у 15% и в связи с другими причинами - у 20% больных. 6-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) составили 83, 93 и 88% соответственно. Все кривые демонстрировали тенденцию к образованию плато, начиная с 4-го года и далее. Исследование IRIS показало, что иматиниб превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства терапии ХМЛ и должен стать препаратом безусловного выбора с самого начала заболевания.
Вместе с тем, результаты многоцентровых исследований IRIS и др. были получены на основании стандартизированного отбора больных в исследование по строгим критериям включения и исключения, тогда как в широкой клинической практике такие критерии не применяют. По данным исследований, проведенных в ведущих центрах Российской Федерации, показатели полного цитогенетического ответа (ПЦО) и др. были несколько ниже таковых, полученных в многоцентровых клинических исследованиях.
3.ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время иматиниб применяется по следующим показаниям:
для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Рh+ ХМЛ);
для лечения взрослых и детей, страдающих Рh+ ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации, а также для лечения хронической фазы после неуспешной терапии интерфероном альфа;
для лечения взрослых пациентов, страдающих впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом с фильдельфийской хромосомой (Рh+ ОЛЛ) в составе химиотерапии;
для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Рh+ ОЛЛ (как монотерапия);
миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (MDS/MPD) у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста;
системный мастоцитоз (СМ) с отсутствием D816V c-Kit мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit у взрослых пациентов;
гиперэозинофильный синдром и/или хроничeская эозинофильная лейкемия (HES/CEL) у взрослых;
неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (DFSP) у взрослых;
неоперабельные и/или метастатические стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) у взрослых;
- адъювантная терапия после резекции GIST у взрослых.
^
4.1 ФАРМАКОКИНЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТА У ЧЕЛОВЕКА
Результаты исследования фармакокинетики и метаболизма иматиниба у человека освещены в ряде источников [1-10].
Всасывание
После приема внутрь капсул препарата биодоступность составляет в среднем 98%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» составляет 40–60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC – на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение tmax на 1,5 ч) [1-4].
Распределение
При клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Основной циркулирующий метаболит у человека – производное N-деметилазированного пиперазина, которое проявляет такую же активность, как и его предшественник. Значение AUC в плазме для этого метаболита составляет только 16% от AUC для иматиниба [1, 5, 6].
Выведение
Приблизительно 81% дозы элиминируется за 7 дней с фекалиями (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы [1, 7, 8].
^
Больные старческого возраста
У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается на 12%, что клинически незначимо.
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг – 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента [1, 9].
^
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличивались по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола [1, 10].
^
ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г.
Peng В., Lloyd P., Schran H. Clinical pharmacokinetics of imatinib. // Clinical Pharmacokinetics. – 2005. – V. 44. – P. 879-894.
Reckmann A.II., Fischer T., Peng B., et al. Effect of food on STI571 Glivec pharmacokinetics and bioavailability. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. – 2001. - V. 20 (Part 1 of 2). - Abstract 1223.
Peng В., Dutreix C., Mehring G., et al. Absolute bioavailability of imatinib (Glivec) orally versus intravenous infusion.// Journal of Clinical Pharmacology. – 2004. – V. 44. – P. 158-162.
Ford J.M. STI571 (formerly CGP 57148 B) investigators brochure. Basel: Novartis Pharma AG. 2000. – V. 23. - P. 77.
Gschwind H.P., Pfaar U., Waldmeier F., et al. Metabolism and disposition of imatinib mesylate in healthy volunteers.// Drug Metabolism and Disposition. – 2005. – V. 33. – P. 1503 - 1512.
Peng В., Hayes M., Resta D., et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of imatinib in a phase I trial with chronic myeloid leukemia patients. // J. Clin. Oncol. – 2004. – V. 22, N 5. – P. 935 - 942.
Coutre P., Kreuzer K.A., et al. Pharmacokinetics and cellular uptake of imatinib and its main metabolite CGP74588. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2004. – V. 53. – P. 313 - 323.
Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec (Imatinib) safety and efficacy evaluation report. - East Hanover, NJ; - 2001. - P. 71.
Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. - East Hanover, NJ. - 2009.
Лекарственные взаимодействия
Данные о лекарственных взаимодействиях иматиниба у человека приведены в источниках [1-9].
Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), а также с грейпфрутовым соком [1, 3].
У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Сmах на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении 200 мг иматиниба и 400 мг кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4. Клиренс иматиниба снизился на 29% [4].
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, или препараты зверобоя (Hypericum perforatum)), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
Многократный предварительный прием 14 здоровыми добровольцами доз рифампицина (600 мг/сутки на протяжении 8 дней), и последующее назначение разовой дозы 400 мг иматиниба, увеличивает клиренс перорально принятого иматиниба в 3,8 раза (90% доверительный интервал - в 3,5 - 4,3 раза), что находит отражение в среднем уменьшении Смах на 54% от соответствующих величин без лечения рифампицином [5].
Для пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы СYР3А4, должны рассматриваться альтернативные терапевтические средства с меньшей способностью индуцировать ферменты.
Иматиниб увеличивает Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно вследствие ингибирования CYP3A4 иматинибом [1, 6]. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин или пимозид). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме других лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) [1, 7].
В условиях in vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, которые влияют на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки проявляет слабое ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Сmах и AUC метопролола приблизительно на 23%. Одновременное назначение иматиниба и субстратов CYP2D6, таких как метопролол, не приводит к возникновению факторов риска взаимодействия между препаратами, поэтому коррекции дозы не требуется.
Необходимо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом. Иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола/ ацетаминофена [1, 9]. Описан случай летального исхода в связи с острой печеночной недостаточностью при одновременном применении иматиниба и парацетамола [9].
Иматиниб ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19, поэтому при сочетанном применении с варфарином наблюдается удлинение протромбинового времени [1, 8]. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба.
В качестве альтернативы варфарину рекомендуется использовать низкомолекулярные производные гепарина.
Во всех случаях, когда появляется необходимость принимать вместе с иматинибом какие-либо дополнительные препараты, необходимо проконсультироваться с врачом [1].
Известно, что в фазах акселерации и бластного криза иматиниб может применяться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с цитостатическими препаратами. При этом у иматиниба выявлен синергизм со следующими препаратами [2]:
-
-
-
-
Препарат
Синергизм
Цитарабин
√
Карбоплатин
√
Кортикостероиды
√
Этопозид
√
Идарубицин
√
Интерферон-α
√
Митоксантрон
√
Винкристин
√
-
-
-
С препаратами Бусульфан, Даунорубицин, Доксорубицин, Флюдарабин у иматиниба отмечается аддитивный эффект, а с гидроксимочевиной и метотрексатом – антагонизм [2].
^
ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г.
Алгоритм лечения хронического миелолейкоза у взрослых. Инструкция по применению. Утв. МЗ РБ от 23.03.2007 г. Per. № 153-1105. –Минск, 2007.
Goodin S. Oral chemotherapeutic agents: understanding mechanisms of action and drug interactions. // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2007. – V. 64. – P. 15 - 24.
Dutreix C. et al. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2004. – V. 54, N4. – P. 290 - 294.
Bolton A.E., Peng B. et al. Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec. STI571) in healthy subjects. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2003. – V. 53, N 2. – P. 102 -106.
O'Brien S.G., Meinhardt P. et al. Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia. // Br. J. Cancer. – 2003. – V. 17, N 89 (10). – P. 1855-1859.
Novartis Pharmaceuticals Corporation. Gleevec product monograph. East Hanover, New Jersey. - 2004.
Gleevec (imatinib mesylate) US prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation. September, 2008.
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Gleevec product monograph. Dorval, QC; 22 February, 2006.
^
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИМАТИНИБА
На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
Иматиниб в целом переносится хорошо при длительном ежедневном приеме внутрь у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства пациентов возникали побочные эффекты, чаще от легких до умеренно выраженных. Отмена приема препарата по причине развития побочных реакций наблюдалась у менее 5% пациентов.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, которые были легко контролируемыми. Часто отмечались периферические отеки преимущественно периорбитальных областей или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками; у некоторых больных отеки проходили после снижения дозы иматиниба.
Различные нежелательные явления, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных нежелательных явлений обычно временно прерывают терапию иматинибом и/или применяют диуретики.
Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.
^ : очень часто (от 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (до 1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – герпес простой, герпес опоясывающий, ринофарингит, пневмония, синусит, флегмона, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.
^ очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.
^ часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
^ часто - бессонница, нечасто - депрессия, снижение либидо, тревожность; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, часто - головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, кровоизлияние в мозг; редко – повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
^ часто - отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные геморрагии, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения; нечасто - ощущение раздражения в глазах, боль в глазах, орбитальный отек, геморрагии в склеру, геморрагии в сетчатку, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, папиллоэдема.
^ нечасто - вертиго, звон в ушах, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, отек легких; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.
^ часто - ощущение притока крови, геморрагии; нечасто - гипертензия, гематомы, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно.
^ часто - диспноэ, носовое кровотечение, кашель; нечасто - плевральный выпот, фаринго-ларингеальная боль, фарингит; редко - плевральные боли, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение.
^ очень часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль; часто - метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, язвы ротовой полости, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике.
^ часто - повышение уровня печеночных ферментов; нечасто - гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко - печеночная недостаточность, некроз печени.
^ очень часто - периорбитальный отек, дерматит/экзема/высыпание; часто - зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; нечасто - пустулезная сыпь, повышенная потливость, уртикарии, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острое генерализованное экзантематозное пустулезное высыпание.
^ очень часто - мышечный спазм и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях, часто - припухлость суставов; нечасто - скованность в суставах и мышцах; редко - мышечная слабость, артрит.
^ нечасто - боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспусканий.
^ нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушение половой функции, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Прочие: очень часто - задержка жидкости и отек, утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто - боль в груди, недомогание, повышение креатинина в крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови; редко - повышение амилазы в крови [1].
В литературе приводятся следующие данные по побочным эффектам иматиниба, выявленные в клинических испытаниях [2-5].
Опубликованы результаты оценки побочных эффектов иматиниба в двух клинических исследований при ХМЛ: по I фазе, начатой в июне 1998 г. и законченной в мае 2000 г., и пилотного протокола по II фазе (апрель 1999-март 2000 гг.), специально проводившегося с участием больных ХМЛ с бластными кризами. Результаты этих исследований впервые опубликованы в 2001 г. [2, 3].
^ проведены в группе из 83 больных ХМЛ вне бластного криза (<15% бластных клеток в периферической крови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19 до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г.
Суточные дозы препарата, дававшегося перорально, колебались в 14 подгруппах больных в широких пределах: от 25 до 1000 мг/сут. внутрь с продолжительностью лечения от 17 до 607 дней (в среднем - 310 дней). В этих исследованиях ввиду относительно малой токсичности препарата его максимально переносимая доза не была установлена. При дозах до 500 мг/сут. зарегистрированные побочные эффекты, как правило, не превышали 1-2 степени и заключались в тошноте (43%), миалгиях (41%), отеках (39%), диарее (25%), головокружении (20%), кожных сыпях (19%), рвоте (18%), тромбоцитопении (16%), нейтропении (14%), артралгии (13%) [2].
^
Таким образом, первая фаза клинических испытаний показала, что, в целом, иматиниб хорошо переносится [5]. При исследовании переносимости препарата в дозах от 25 до 1000 мг в день у больных ХМЛ и здоровых добровольцев его максимально переносимая доза не была достигнута, хотя в дозах 750 мг и выше иматиниб переносился хуже - чаще наблюдались эпизоды тошноты, рвоты, диареи. Наиболее частые проявления негематологической токсичности (тошнота, рвота, диарея, головные боли, мышечные судороги, отеки) возникают у 30-50% больных, но лишь у 1-2% - их выраженность превышает 1-2 степень по шкале ВОЗ [5].
Так как метаболизм иматиниба преимущественно осуществляется в печени, при нарушении ее функции возможно повышение концентрации препарата в крови. Кроме того, следует иметь в виду, что метаболизм иматиниба происходит с участием группы изоферментов CYP3A4/5, относящихся к системе цитохрома Р450. Некоторые лекарственные средства, по различным причинам применяемые одновременно с иматинибом, способны ингибировать изоферменты группы CYP3A4/5, что может приводить к замедлению его метаболизма и повышению концентрации в крови, с развитием побочных эффектов. К этой группе относятся эритромицин, циклоспорин, кетоконазол, метронидазол и многие другие. При применении иматиниба не следует употреблять парацетамол вследствие развития резких токсических эффектов.
В результате первой фазы клинических испытаний иматиниба было установлено, что при дневной дозе 400 мг в хронической стадии ХМЛ и 600 мг - при бластном кризе достигается наилучшее соотношение эффективности и переносимости препарата. Эти дозы были рекомендованы для дальнейшего применения [5].
Не меньший интерес представляют результаты пилотного исследования по II фазе, проведенного в группе из 58 больных (35 мужчин и 23 женщин в возрасте от 24 до 76 лет, средний возраст - 48 лет) в состоянии бластного криза (в 66% случаев - миелобластного, в 17% - лимфоидного или также у 17% в виде острого Ph-хромосомного позитивного лимфобластного лейкоза).
Предыдущая безуспешная терапия по поводу острого лейкоза проводилась у 42% больных с миелобластным типом криза и у 70% - с лимфобластным. Большинство больных (50 из 58) получали STI 571 (иматиниб) внутрь в дозе 400-500 мг/сут. (n=17) или 600-1000 мг/сут. (n=33). В последнем случае дозы 800-1000 мг/сут. разделялись на 2 приема. Дополнительно применялся аллопуринол. Перерыв в лечении осуществлялся только при клеточности костного мозга менее 10% нормы до повышения абсолютного числа нейтрофилов >1000 в 1 мм3 (без модификации доз при тромбоцитопении).
Продолжительность лечения колебалась в пределах 1-349 дней (в среднем 74 дня).
Побочные эффекты оказались несколько более выраженными, чем в предыдущем исследовании, но не угрожающими жизни: нейтропения 3 и 4 степени - у 26 и 40%, тромбоцитопения 3 и 4 степени - у 36 и 33% больных соответственно без существенной зависимости от суточной дозы. Общая токсичность (1-4 степени), помимо гематологической, имела место в виде тошноты (55%), рвоты (41%), отеков (41%), миалгии (21%), диареи (17%), кожных сыпей (17%), головокружения (10%) и анорексии (10%) [3].
Опубликованы данные анализа качества жизни больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации на фоне терапии иматинибом [4].
Качество жизни (КЖ) больных через 6 мес терапии иматинибом: у 22 больных было выявлено “Хорошее КЖ”, у 23 - “Отличное КЖ”.
^
Жалобы степени 1–2:
В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 22 пациентов (100,0%)
В подгруппе «Отличное КЖ» - у 20 пациентов (90,9%)
^
В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 6 пациентов (27,3%)
В подгруппе «Отличное КЖ» - у 4 пациентов (18,2%)
Гепатотоксичность степени 1–2
В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 11 пациентов (50,0%)
В подгруппе «Отличное КЖ» - у 10 пациентов (45,5%)
^
В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 1 пациента (4,5%)
В подгруппе «Отличное КЖ» - 0 (0,0%)
Нефротоксичность степени 1–2
В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 13 пациентов (13,6%)
В подгруппе «Отличное КЖ» - у 1 пациента (4,3%)
^
В подгруппе «Хорошее КЖ» - у 7 пациентов (31,8%)
В подгруппе «Отличное КЖ» - у 4 пациентов (18,2%)
Побочные эффекты иматиниба при СОЖКТ существенно не отличались от токсичности препарата у больных лейкозами. Наиболее часто имели место кожная сыпь, периферические отеки, периорбитальные отеки, поносы, тошнота, рвота, конъюнктивит, анемия и тромбоцитопения. Тошнота, рвота, периферические отеки и кожная сыпь были дозолимитируюшими побочными эффектами при приеме 500 мг иматиниба 2 раза в день [6].
^
ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства ИМАТИНИБ. 2012 г.
Druker B., Talpaz M. et.al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. // New Engl J. Med. – 2001. - Vol.344, N14. - Р.1031-1037.
Druker B.J., Sawyers C.L., Kantarjian H., Resta D.J., Reese S.F., Ford J.M., Capdeville R., Talpaz M. Аctivity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine with the Philadelphia chromosome. // N. Engl. J. Med. - 2001 Apr 5. –V. 344, N 14. – P. 1038-1042.
Семочкин С.В., Лория С.С., Курова Е.С. и соавт. Анализ качества жизни больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации на фоне терапии гливеком. // Consilium medicum.- 2002. - Том 04. - N 2.
М.А. Волкова. Гливек – революция в терапии хронического миелолейкоза. //Фарматека.- 2003. - №14. – С.39-47.
Van Oosterom A.T. et al. Safety and efficacy of imatinib in metastatic gastrointestinal stromal tumors: a phase I study. Lancet. 2001; 358: 1421 – 1423.
^
хронический миелолейкоз
При исследовании фармакодинамики иматиниба с использованием в качестве показателя активности снижение числа лейкоцитов была продемонстрирована строгая зависимость эффекта от дозы. При дозе более 400 мг в сутки к 28 дню приема препарата снижение количества лейкоцитов до уровня менее 10 x 10 9/л было достигнуто у всех больных [1, 2].
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям