Лаборатория вирусного канцерогенеза
|
|
Скачать 389.8 Kb.
|
|
В.Э. Гурцевич, д.м.н., профессор, лаборатория вирусного канцерогенеза ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ ЧЕЛОВЕКА: ОТ ЛАТЕНТНОГО ВИРУСОНОСИТЕЛЬСТВА ДО ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПУХОЛИ ВВЕДЕНИЕ Основателем вирусной онкологии следует считать Пэйтона Рауса, который в 1911 г. описал куриную саркому, перевиваемую от птицы к птице с помощью бесклеточных фильтратов. Вирус получил название вируса саркомы Рауса. К середине XX в. было обнаружено значительное число вирусов, вызывающих опухоли у человека и животных, в частности, были открыты вирусы сарком и лейкозов мышей, кошек, обезьян, крупного рогатого скота. Позже проведенными исследованиями было доказано, что практически у всех представителей животного мира имеются опухоли вирусного происхождения. Большой вклад в изучение вирусного канцерогенеза внесли и отечественные ученые. Среди них следует назвать таких выдающихся исследователей, как Л.А. Зильбер, Г.Я. Свет-Молдавский, Н.П. Мазуренко, Б.А. Лапин, А.Д. Альтшейн, И.Н. Крюкова, В.Н. Степина, А.М. Дядькова, Л.С. Яковлева и многие другие. Очень часто онкогенным вирусам, в том числе и человека, приписывают свойства вирусов инфекционных. Причиной тому, по-видимому, являются достаточно хорошая информированность населения на бытовом уровне об инфекционных вирусах и вызываемых ими заболеваниях, и практически полная неосведомленность об онкогенных вирусах и их свойствах. Действительно, если внедрение инфекционного вируса в организм животного или человека влечет за собой возникновение соответствующего заболевания, то, следуя логике обывателя, заражение онкогенным вирусом должно привести к возникновению соответствующей опухоли. У многих представителей животного мира такая взаимосвязь действительно довольно часто наблюдается. Так, вирусы лейкоза кур, мышей, крупного рогатого скота вызывают соответствующие лейкозы; вирус папилломы кролика – папиллому у кроликов и т.д. Однако взаимоотношения между онкогенными вирусами и представителями животного мира гораздо сложнее и многообразнее. Оказалось, что некоторые вирусы, считавшиеся онкогенными только для одного вида животных, способны вызывать опухоли у разных представителей млекопитающих (например, куриный вирус саркомы Рауса вызывает также опухоли у крыс, мышей, кроликов, змей и т.д.). В почках зеленой мартышки обнаружен вирус (SV-40), непатогенный для этого вида обезьян, но высокоонкогенный для некоторых видов млекопитающих, в частности, хомяков. Не менее сложной оказалась ситуация и с онкогенными вирусами человека: часть из них может персистировать в организме инфицированного лица всю жизнь, не вызывая у него новообразования и какой-либо другой патологии. Некоторые вирусы являются убиквитарными для человека, т.е. чрезвычайно широко распространены в человеческой популяции, благополучно с ним сожительствуя. После заражения человека онкогенным вирусом опухолевый процесс все же может возникнуть, но только при сочетанном действии дополнительных факторов и наличии определенных условий, что происходит достаточно редко, о чем будет сказано ниже. Одно из чрезвычайно важных отличий инфекционного вируса от онкогенного заключается в том, что генетический материал опухолеродных вирусов, как правило, внедряется функционально и физически в геном клетки, нарушая ее нормальную жизнедеятельность и превращая ее в конечном итоге в злокачественную. При этом инфицированная клетка не гибнет, она усиленно размножается и дополнительного внедрения вируса уже не требуется. Инфекционный же вирус, проникая в клетку, заставляет все ее ресурсы работать на себя, что крайне редко происходит с онкогенным вирусом. В этом случае процесс заканчивается созреванием вирусного потомства и гибелью клетки. Другое важное отличие онкогенных от инфекционных вирусов состоит в том, что в геноме большинства ДНК- и РНК-содержащих онкогенных вирусов были найдены гены, названные онкогенами, которые кодируют белок, ответственный за превращение нормальной клетки в опухолевую, причем попадание в организм животного вируса, содержащего онкоген (примером могут служить саркоматозные вирусы птиц и других животных), приводит к быстрому возникновению опухоли. У животного, зараженного вирусом, не содержащим онкогена (примером могут служить лейкозные вирусы мышей), латентный период возникновения новообразования может занять большую часть их жизни. Это происходит потому, что злокачественная трансформация клетки наступает только в случае внедрения вирусного генома в клеточный в непосредственной близости к гену или группе генов, ответственных за регуляцию роста и дифференцировки клетки, нарушая нормальную функцию этих генов. Следует отличать однако опухоли, индуцированные вирусами, от опухолей, в которых вирус присутствует в качестве «пассажира». У опухолей, вирусного происхождения заражение клеток предшествует появлению опухоли и вирусные маркеры в организме возникают еще до формирования опухоли, в то время как в опухолях невирусного происхождения клетки опухоли могут быть заражены вирусом уже после ее появления. Опухоль вирусного происхождения возникает из одной — единственной зараженной вирусом клетки, а для самой опухоли характерна моноклональность и интеграция вируса в одни и те же места генома опухолевой клетки. Обнаружена также корреляция между высокой заболеваемостью определенным типом рака и высокой инфицированностью населения определенным типом вируса. Для индуцированных вирусом опухолей характерно снижение заболеваемости определенным типом рака после вакцинации против соответствующего вируса и/или проведения других профилактических мер. Исследования 1970-1980-х гг. показали, что онкогены РНК-содержащих вирусов (называемых еще ретровирусами), т.е. вирусов, содержащих обратную транскриптазу, а также некоторых ДНК-содержащих онкогенных вирусов, имеют клеточное происхождение. Было доказано, что когда-то (по-видимому, миллионы лет тому назад) регуляторные гены клетки были захвачены этими вирусами и уже в составе вирусного генома превратились в онкогены. Это открытие оказалось чрезвычайно важным для понимания механизма возникновения опухоли, т.к. стала очевидной возможность превращения нормальных клеточных генов в онкогены под воздействием спонтанных или вызванных какими-либо факторами генетических мутаций и без участия вирусов. И действительно, такие клеточные онкогены, не имеющие никакого родства с вирусными онкогенами, были обнаружены во многих опухолях невирусного происхождения человека и животных. Не менее важным для понимания механизмов канцерогенеза оказалось и открытие в нормальной клетке генов-супрессоров (например, р53, Rb), препятствующих превращению клетки в злокачественную. Инактивация генов-супрессоров и преобразование регуляторных клеточных генов в активно функционирующий онкоген представляется сегодня основным механизмом превращения нормальной клетки в опухолевую. Опухоли же, индуцированные вирусами, представляют собой лишь частный случай внесения извне в клетку онкогенов и инактивации в ней генов-супрессоров. Иначе говоря, вирус наряду с химическими канцерогенами и лучевой энергией, следует рассматривать в качестве одного из возможных канцерогенных факторов, способных индуцировать опухоль. Таким образом, опухоли могут иметь вирусную и невирусную природу. Роль вирусов в возникновении ряда опухолей животных доказана уже давно. Особенно высок процент опухолей вирусного происхождения у короткоживущих животных (грызунов, кур), в то время как у приматов и человека большая часть новообразований, по-видимому, не связана с вирусами. ^ Чтобы стать злокачественной клетка должна приобрести по крайней мере 6 свойств как результат мутации генов, ответственных за деление клетки, апоптоз, репарацию ДНК, внутриклеточные контакты и т.д. В частности, на пути к приобретению злокачественности клетка, как правило: 1) самодостаточна в плане сигналов пролиферации (что может быть достигнуто активацией некоторых онкогенов, например, Н-Ras); 2) нечувствительна к сигналам, подавляющим ее рост (что происходит при инактивации гена опухолевого супрессора Rb); 3) способна ослабить или избежать апоптоза (что происходит в результате активации генов, кодирующих факторы роста); 4) формирование опухоли сопровождается усиленным ангиогенезом (что может быть обеспечено активацией гена VEGF, кодирующего ростовые факторы эндотелия сосудов; 5) генетически нестабильна; 6) не подвергается клеточной дифференцировке; 7) не подвергается старению; 8) характеризуется изменением морфологии и локомоции, что сопровождается приобретением свойств к инвазии и метастазированию. Поскольку мутации генов являются событиями случайными и достаточно редкими, их накопление для инициации клеточной трансформации может длиться десятилетиями. Трансформация клетки может произойти гораздо быстрее в случае высокой мутагенной нагрузки и/или дефектности (слабости) механизмов защиты генома (генов p53, Rb, ДНК репарации и некоторых других). В случае же инфицирования клетки онкогенными вирусами, кодируемые вирусным геномом белки, обладающие трансформирующим потенциалом, нарушают номальные клеточные сигнальные связи, обеспечивая условия для активной клеточной пролиферации. ^ Хорошо известно, что возникновение примерно 15-20% новообразований человека имеют вирусное происхождение. Среди наиболее часто встречающихся таких вирусом индуцированных опухолей можно назвать рак печени, рак шейки матки, рак носоглотки, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина и многие другие. В настоящее время экспертами Международного Агентства по Изучению Рака (МАИР) следующие вирусы рассматриваются в качестве онкогенных для человека:
^ HBV — это ДНК-содержащий вирус, относящийся к группе гепаднавирусов, в то время как HCV относится к семейству Flaviviridae и его геном представлен однонитевой РНК. В настоящее время доказано, что из общего числа зарегистрированных раков печени (гепатокарцином) возникновение более половины связано с инфицированием HBV, четверти – с инфицированием HCV и в 22% случаев причина другая. Смертность от рака печени на планете среди всех смертностей от онкологических заболеваний занимает 3-е место после смертности от рака легкого и желудка. При этом каждая пятая диагностируемая в мире опухоль – это рак печени. HBV Инфицированность населения HBV колеблется от низкой, не превышающей 2% в США и странах Западной Европы, до высокой в странах Африки и Юго-Восточной Азии, приближающейся к 10%. ^ перинатальный, парентеральный и половой. В ДНК HBV идентифицированы 4 открытые рамки считывания, ORFs (рис 1): ORF P кодирует РНК-зависимую ДНК полимеразу (обратную транскриптазу); ORF C – структурный белок нуклеокапсида (HBc); ORF S/preS – несколько гликопротеидов оболочки вириона: L – наиболее крупный (LHBs); M – средний, усеченный по С-концу (MHBs(t)) и мелкий S (SHBs); L и M белки имеют общий S-домен и отличаются по размеру и структуре своего N-домена. Классический поверхностный антиген (HbsAg) содержит только S-домен. ORF X кодирует специфический белок (HBx) размером 17 kDa. Продукты генов Х (HBx) и PreS2 (LHBs и MHBs) обладают способностью к транс-активации других генов. Поскольку HBV не содержит собственного онкогена, опухоли возникают в среднем через 30 лет после первичного инфицирования. Больные HВV-ассоциированными гепатокарциномами, как правило, позитивны по основному вирусному антигену HBsAg. Инициация опухолевого процесса связана с активацией транс-активаторов HBx или MHBs, стимулирующих пути передачи сигналов. Вирус-ассоциированные гепатомы моноклональны, но интеграция вируса в клеточный геном каждый раз случайна. При этом ДНК вируса обычно интегрирована в геном клетки, обеспечивая ее активную пролиферацию. Мутации в гене р53 обнаружены только в опухолях больных, содержащих ДНК HBV или подвергавшихся воздействию афлатоксина, обладающего канцерогенным действием. Действие вируса гепатита В и С условно можно подразделить на 2 составляющие: на неспецифическое и специфическое действие. Неспецифическое действие обусловлено хроническим воспалительным эффектом. С одной стороны, известно, что в ответ на инфицирование HBV Т-клетками и мононуклеарами секретируются генотоксические факторы, способные вызвать перестройку протоонкогенов и генов супрессоров. С другой стороны, вызываемый хроническим воспалением цирроз печени, сопровождающийся нарушением нормального взаимодействия клеток между собой и внеклеточной матрицей, ведет к ослаблению нормального контроля клеточного роста. Специфическое действие вирусов заключается в модуляции внутриклеточных сигнальных путей: нарушении клеточного цикла, апоптоза и дифференцировки. За эти нарушения в большей степени ответственен ген Х у HBV и, по-видимому, комплекс белков у HCV.
Рис. 1. Основные белки, кодируемые генами вирусов гепатита В (HBV) и гепатита С (HCV) (Т.М. Block, A.S. Mehta, C.J.Fimmel and R.Jordan, 2003) Продукты генов HBV и HCV. А) Геном HBV представлен в виде циркулярной ковалентно-замкнутой формы (эписомы), где жирными линиями показаны транскрипты, соответствующие продуктам гена env (оболочечным или поверхностным, PreS 1, PreS2 и S), полимеразы, X, а также генам, кодирующим продукты нуклеокапсида. Цифры указывают позиции нуклетидов. Б) Линейная, размером 9 kb, форма генома HCV, условно разделена на кодирующие области. Основные белки, кодируемые HCV, указаны на схеме. ^ На фоне ослабленного (по разным причинам) иммунного ответа больного инфицированные HBV гепатоциты продолжают находиться в организме в течение нескольких месяцев, и инфекция становится хронической. В результате генетических перестроек происходит делеция гена X и некоторой части генов PreS2, при этом клетки печени становятся HBsAg-негативными и окончательно уходят из-под иммунологического контроля. Далее происходит селекция клеток, в которых интегрирована ДНК HBV и которые содержат 3 основных транс-активатора, а именно: HBx, LHBs и/или MHBs(t). Транс-активаторы активируют клеточные гены, ответственные за пролиферацию клеток, синтез цитокинов (IL-6) и т.д. Цитокины, секретируемые клетками, содержащими транс-активаторы, создают микроокружение из прилегающих фибробластов, эндотелиальных клеток и др., в свою очередь, выделяющих другие ростовые факторы, стимулирупующие по паракринному типу пролиферацию гепатоцитов. Усиленная пролиферация гепатоцитов может привести к генетическим поломкам, которые будут способствовать селекции клеток с ускоренной пролиферацией и приобретению ими признаков злокачественной трансформации. В опухолевых клетках печени часто имеет место инактивация опухолевых супрессоров р53, Rb, BRCA2 и Е-кадхерина. Отмечена также активация теломеразы в печеночных клетках на стадии их превращения в злокачественные и нарушение функционирования ряда важных сигнальных систем. Что касается HCV, то инфицированность им населения в различных регионах колеблется от десятых долей процента в Европейских странах до 1-5% в странах ближнего Востока и Азии. К группам лиц, подвергающихся наибольшему риску быть зараженными, относятся наркоманы, больные, часто подвергающие гемодиализу, и медицинские работники. ^ : парентеральный, реже др. пути. Наличие инфекции определяют по присутствию в сыворотке крови вирусспецифических антител либо РНК вируса в клетках крови. Геном HCV функционально может быть разделен на 2 участка. Один кодирует 3 белка вириона, 2 из которых являются белками вирусной оболочки, а один представляет ядро вириона. Другой участок, как правило, кодирует несколько белков, обладающих ферментативными свойствами. Механизмы канцерогенеза, ассоциированные с HCV до сих пор остаются неясными из-за отсутствия адекватных клеточных моделей и являются предметом дальнейших исследований. ^В настоящее время в мире существует глобальная эпидемия HBV: на планете инфицировано этим вирусом более 350 млн. человек. Каждый год от инфекции HВV умирают 2 млн человек, из них 700 тыс. — от рака печени. Оценить уровень инфицированности населения HCV достаточно трудно из-за высокого процента не учитываемых хронически протекающих случаев. В то же время в США в конце 1980-х годов было зарегистрировано 230 тыс. инфицированных этим вирусом, а среди ВИЧ инфицированных американцев процент инфицированных HCV уже в наши дни колеблется от 15% до 30%. В 1970 г. началась регулярная вакцинация людей против HВV, поскольку считается, что вакцинация наиболее эффективный способ предотвращения распространения инфекции, острого и хронического гепатита, а следовательно, и рака печени. При этом отмечено, что серологическая защита после вакцинации возникает тогда, когда антитела к HBs достигают уровня или превышают 10 mlU/mL. Во многих странах мира, включая Россию, введена обязательная вакцинация против HBV среди новорожденных, детей раннего возраста, подростков и лиц из групп риска. С целью профилактики распространения HBV, и рака печени проводится тестирование всех беременных и доноров крови на HbsAg и запрещается использование в сельском хозяйстве в качестве ядохимикатов афлатоксины. обладающих канцерогенным действием. В странах, где такая вакцинация проводилась уже несколько лет подряд, зарегистрировано снижение заболеваемости раком печени, но окончательные выводы о целесообразности этого мероприятия будут сделаны не ранее конца 2005 г. С целью профилактики распространения HСV также проводится тестирование всех беременных и доноров крови на антитела к этому вирусу и в настоящее время ведется работа над изготовлением вакцины. Для подавления роста опухоли печени, оставшейся после первичной терапии, некоторые исследователи в качестве дополнительного лечения предлагают проводить иммунизацию больных дендритными клетками (являющихся мощными антиген презентирующими клетками), выделенными из опухолевого лизата в сочетании с введением IL-12. ^ Известно более 100 типов HPV, но лишь небольшое их число связано с различными злокачественными поражениями. К группе высокоонкогенных HPV для человека относят типы HPV 16 и HPV 18. Показано, что HPV16 ответствен за 50% случаев рака шейки матки (РШМ), HPV18, 31, 33, и 45 — за 20% случаев и другие типы — за остальные случаи этого заболевания. Интересно отметить, что у 90% женщин HPV инфекция исчезает самостоятельно через год после инфицирования под воздействием иммунной системы организма и лишь у незначительного числа инфицированных возникает РШМ. При этом скрининг с помощью метода Papanicolaou полезен для выявления РШМ лишь у ограниченного числа женщин. На рис. 2а и 2в схематически представлена генетическая структура вируса в виде эписомы, а также линейной формы, интегрированной в геном клетки соответственно. Как видно, геном вируса содержит 2 гена, L1 и L2, кодирующих структурные белки, участвующие в формировании вирусных частиц, и 7 так называемых ранних генов, Е1-Е7, кодирующих белки латентной инфекции. Установлено, что трансформирующими генами являются в основном гены Е6 и Е7, в меньшей степени Е5. Механизм функционирования генов Е6 и Е7 сводится к взаимодействию продуктов этих генов с продуктами 2-х генов супрессоров р53 и Rb и последующей инактивации последних, что приводит к неконтролируемому росту инфицированных клеток. На рис. 2,б схематически представлена анормальная дифференцировка эпителия слизистой, инфицированного HPV. Сравниваются нормальный и инфицированный эпителии. Видно, что синтез вирусной ДНК наиболее выражен в зернистом слое, в то время как экспрессия поздних генов и созревание вирусных частиц наиболее активно происходит в роговом слое эпителия. Проведенные исследования показали, что каждый из выше упомянутых 3-х генов латентной HPV инфекции, обладающий трансформирующими потенциями, вносит свой вклад в нарушение сигнальных путей клетки, увеличение ее пролиферативной активности и накопление дополнительных генетических изменений. Совокупность повреждающих действий на клетку и приводит к возникновению рака. В частности, белок Е6, кодируемый геном Е6, способен вызвать трансформацию клетки только в присутствии белка, кодируемого геном Е7. Но Е6 связывает и инактивирует опухолевый супрессор р53 , что приводит к серьезным повреждениям в клетке. Кроме того, Е6 активирует ген обратной транскриптазы и теломеразы, что способствует иммортализации вируссодержащих клеток. Белок Е7, кодируемый соответствующим геном, в отличие от Е6 самостоятельно способен вызывать трансформацию клеток, но его действие значительно усиливается в присутствии Е6. Е7 связывает и инактивирует опухолевый супрессор рRb, что существенно облегчает вход клеток в S-фазу. С другой стороны он связывает и инактивирует (преодолевает) ингибирующее действие циклин-зависимых киназ, таких, как р21 и р27, что предупреждает арест клеток в фазе G1. В отличие от предыдущих белков белок Е5 обладает очень слабым трансформирующим эффектом на клетки. Тем не менее он усиливает тирозин-киназную активность рецепторов эпидермального фактора роста, а также стимулирует МАР-киназные каскады (митоген-активированные протеин-киназы), что также нарушает нормальное функционирование клетки. ^ ПРОТИВ HPV И РШМ Терапевтические вакцины приготовлены в основном против HPV16, и некоторые уже испытаны клинически. Предназначены они для ликвидации остаточных проявлений болезни после лечения внутриэпительных поражений или инвазивного рака. Принцип действия вакцины – стимуляция иммунной системы против Е6 и/или Е7 ранних вирусных белков (опухолевых антигенов), препятствующих входу инфицированных клеток в апоптоз и фазу старения. В результате возникает иммунный ответ, который разрушает опухолевые клетки, экспрессирующий оба ранних белка. Готовятся эти вакцины на основе пептидов, белков, химерных белков (содержащих фрагменты 2-х и более белков), ДНК, вирусных векторов, бактериальных векторов, дендритных клеток и модифицированных опухолевых клеток. Уже испытаны вакцины, приготовленные на базе рекомбинантного вируса осповакцины, экспрессирующих Е6 и Е7 HPV16 и 18, пептидов Е7, слитных белков Е6 и Е7 и дендритных клеток. Испытана с позитивным эффектом вакцина, приготовленная из химерных вирусоподобных частиц, в которой 60 карбокситерминальных аминокислот L1 HPV16 заменены фрагментами белка Е7 того же вируса. Использование рекомбинантных аденовирусов, экспрессирующих Е2 (регулятора транскрипции ранних генов и репликации HPV, подавляющего транскрипцию генов Е6 и Е7), в качестве экспериментальной вакцины индуцировало арест клеток и апоптоз в различных опухолевых клетках, указывая на ее перспективность в лечении РШМ.
^ (F. Fehrmann & L.M. Laimins, 2003) А — генетическая структура вируса папилломы (HPV-16) в эписомальной форме. Б — Патологическая дифференцировка эпителия слизистой, инфецированной HPV. В — Линейная форма генома вируса папилломы (HPV-16), интегрированная в геном клетки. Профилактические вакцины генерируют вирус-нейтрализующие антитела, специфические для капсида HPV. Для приготовления используют биологические системы, экспрессирующие капсидный белок HPV L1, иногда в комбинации c капсидным белком HPV L2. Формируются структуры, напоминающие истинные вирионы, названные вирусоподобными частицами, представляющими собой пустые капсиды. Наиболее эффективные вакцины включают вирусо-подобные частицы наиболее часто встречающихся типов HPV. Профилактические вакцины генерируют высокие уровни блокирующих и нейтрализующих антител и полностью предохраняют против персистирущих среди населения вариантов HPV и сопровождающих эту инфекцию цитологическую патологию шейки матки. Эти вакцины в будущем будут полезны для молодых женщин, и может быть молодых мужчин, ведущих активную половую жизнь. К сожалению, такие вакцины станут широко доступными в мире лишь через 10-15 лет. В настоящее время ряд фирм начинают международные испытания поливалентной превентивной вакцины, которая включает в себя HPV16, 18, 11, и 6-й типов. Как известно, 16-й и 18-й типы вызывают около 70% случаев РШМ, а 11-й и 6-й — до 90% всех вагинальных бородавок. Окончательные доказательства профилактической эффективности и безвредности вакцины наступят только через несколько десятилетий, когда вакцинированные девушки достигнут 40-45 лет. Следует также отметить, что профилактика РШМ дорогостоящее мероприятие и не все страны могут позволить себе ее проведение. Подсчитано, что для того, чтобы предупредить 1 случай РШМ необходимо сделать 350 вакцинаций в развитых странах и 200 в развивающихся. ^ ВЭБ относится к подсемейству гамма-герпесвирусов, роду лимфокриптовирусов. Геном представляет собой двойную спираль ДНК около 172 т.п.н; вирионная ДНК вируса линейная, а в латентно инфицированых клетках ДНК существует в виде эписом. ВЭБ впервые был выделен в 1964 г. из культуры лимфоцитов ребенка, больного лимфомой Беркитта (ЛБ). В дальнейшем было показано, что этот вирус причастен к возникновению, не только лимфомы Беркитта, но и ряда других злокачественных и доброкачественных новообразований, таких, как рак носоглотки, определенные варианты лимфомы Ходжкина, инфекционный мононуклеоз и многие другие. В настоящее время известен широкий спектр патологических состояний, представленный опухолями лимфоидного и эпителиального происхождения, в возникновении которых ВЭБ принимает непосредственное участие (см. табл.). Существуют 2 типа ВЭБ: ВЭБ 1(А) широко распространен в мире и обладает выраженной трансформирующей способностью; ВЭБ 2 (В) персистирует главным образом среди африканцев и трансформирующей способностью обладает в меньшей степени. Вирус убиквитарен, им инфицировано 95-100% населения планеты. Инфицирование ВЭБ обычно происходит в раннем детстве и протекает, как правило, бессимптомно. При более позднем контакте с вирусом в старшем детском и юношеском возрасте примерно в 50% случаев возникает классический инфекционный мононуклеоз и некоторые другие гемофагоцитарные синдромы. После первичного инфицирования человек пожизненно становится носителем вируса, который локализуется в В-лимфоцитах периферической крови и в эпителиальных клетках ротоглотки. Основной путь передачи ВЭБ — со слюной, возможно с кровью (переливание). Клетками-мишенями ВЭБ являются: В-клетки, эпителиальные клетки, Т-клетки, NK клетки и клетки гладкой мускулатуры. В В-лимфоцитах периферической крови вирус находится в латентном состоянии, при этом экспрессируется только часть вирусного генома, тогда как в эпителиальных клетках ротоглотки имеет место продуктивная (литическая) инфекция, сопровождающаяся продукцией зрелых вирусных частиц и гибелью инфицированных клеток. Предполагается, что главным резервуаром вируса является малая фракция В-лимфоцитов — покоящиеся В-клетки с фенотипом CD19+, CD23+, CD80–. Инфицирование В-клеток осуществляется через взаимодействие вирусного оболочечного гликопротеина gp350(gp340)/220 c рецептором для C3d компонента комплемента СR2 (CD21). Идентичные или схожие молекулы были обнаружены и на Т-лимфоцитах, клетках фолликулярного дендритного ретикулума и, возможно, некоторых эпителиальных клетках. Исследования показали, что клеточный тропизм ВЭБ не ограничен взаимодействием с СD21, поскольку вирус был также обнаружен в CD21-негативных клетках. Инфицирование последних может происходить в результате вызываемого ВЭБ слияния вирус содержащих В-клеток с другими клетками (эпителиальными, Т-клетками, а также фибробластами), у которых C3d/ EBV рецептор отсутствует. Таблица ^
Исследования показали, что только латентная инфекция ВЭБ ассоциирована с различными типами неоплазм и гематологических расстройств. Набор стратегий, используемый генами ВЭБ во время латентной инфекции для ускользания от иммунного контроля хозяина: 1) минимальная экспрессия антигенов ВЭБ, контролируемых цитотоксическими лимфоцитами (CTLs) хозяина, 2) подавление экспрессии молекул клеточной адгезии и 3) выработка вирусных цитокинов, ингибирующих действие CTLs хозяина. Среди генов латентной инфекции, обладающих трансформирующими потенциями, следует назвать латентные мембранные белки 1 и 2А (LMP1 и LMP2А), а также ядерные белки вируса 1 и 2 (EBNA1 и EBNA2), ведущие клетку во время латентной инфекции к иммортализации. Такие продукты, кодируемые генами ВЭБ, как vIL-10 и вирусный гомолог анти-апоптотического белка bcl-2 (vbcl-2), в свою очередь, способствуют выживанию клеток, инфицированных ВЭБ. Кроме того, пролиферация В- клеток in vivo стимулируется и двумя клеточными белками (bcl-2, A-20), синтез которых усиливается под воздействием латентного мембранного белка LMP-I. У здоровых лиц ранняя фаза вызванной вирусом В-клеточной пролиферации обрывается нарастающим Т-клеточным иммунным ответом, что сопровождается уничтожением большей части инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Несмотря на это, пул В-клеток, латентно инфицированных ВЭБ, и его репликация в ротоглотке никогда полностью не элиминируются. В патологических случаях индуцированная вирусом пролиферация тех или иных клеток усиливается действием дополнительных факторов, что ведет к накоплению мутаций в клеточной ДНК, ее повреждению и возникновению опухоли. При этом неодинаковая частота той или иной ВЭБ-ассоциированной опухоли в разных географических регионах предполагает воздействие определенного спектра неблагоприятных факторов окружающей среды в конкретном регионе и наличие соответствующей генетико-иммунологической основы у населения для их возникновения. На рис. 3 представлена циркулярная форма генома ВЭБ и гены, кодирующие белки латентной инфекции. Функции у них различные (см. ниже), но среди генов обладающих трансформирующей способностью, особенно выделяется ген LMP1, который признан специалистами в качестве онкогена ВЭБ.
^ (Е. Kieff, 1996) ^ , ассоциированный с ВЭБ достаточно сложен и мало изучен. Как уже было отмечено, онкогенное действие ВЭБ связано с латентной его инфекцией, точнее, со способностью ряда его вирусных белков, кодируемых генами латентной инфекции, оказывать модифицирующее действие на сигнальные пути клетки. В частности, LMP1, локализуясь в мембране, имитирует функцию конститутивно активированного рецептора СD40 и частично замещает эту функцию. Привлекая адаптерные молекулы TRAF (tumor necrosis factor receptor family — семейство белков-рецепторов фактора некроза опухоли), LMP1 через домены активации CTAR1 и CTAR2 активирует транскрипционные факторы AP-1 и NFkB и таким образом индуцирует экспрессию генов, регулируемую этими факторами (рецептор эпидермального фактора роста, EGFR, CD40, поверхностные активационные маркеры, молекулы адгезии и т.д.). Кроме того, LMP1 взаимодействует с Jak3-киназой и таким образом активирует STAT-сигнальные пути, стимулирующие размножение и передвижение клеток. ^ имитирует транскрипционную функцию процессированной формы Notch (трансмембранный белок, преобразующий контакты с окружающими клетками в генетические программы, регулирующие судьбу клетки), конститутивная активность которого ведет к развитию лимфоидных и эпителиальных опухолей. Основная функция EBNA1 состоит в обеспечении репликации и поддержания эписомального состояния генома ВЭБ. Этот белок также способствует предотвращению иммунологического ответа на зараженную клетку. Подавляя деградацию в протеосомах убиквитинированных белков, EBNA1 ингибирует презентацию антигенов, вследствие чего они не распознаются иммунной системой организма. ^ Один и тот же или разные генетические варианты вируса персистируют: а) среди здоровых лиц и больных различными злокачественными новообразованиями; б) в опухолевых клетках и неизмененных клетках периферической крови одного и того же больного? Ответ, по-видимому, может быть получен при изучении структуры и функций отдельных генов ВЭБ, принимающих участие в ВЭБ-ассоциированном канцерогенезе. Поскольку трансформирующий потенциал ВЭБ связан главным образом с геном LMP1, то объектом пристального изучения в настоящее время стал именно этот ген и кодируемый им белок (LMP1). Эти исследования стимулировали обнаружение в варианте гена LMP1, амплифицированного из опухолевой ткани больного раком носоглотки, РНГ (из эндемичной для этого заболевания региона Юго-Восточной Азии), делеции 30 пар нуклеотидов и набора других мутационно-делеционных перестроек в промоторных и кодирующих областях гена. Делецированный вариант гена, обозначенный LMP1-Cao, в экспериментальных условиях проявлял более выраженные трансформирующие способности in vitro и оказался более туморогенным в экспериментах in vivo по сравнению с известным лабораторным штаммом В95.8. Ответ на поставленный вопрос пока не получен, и исследования данной проблемы активно ведутся во многих лабораториях мира, включая и Россию. Иммунотерапия ВЭБ-ассоциированных заболеваний достаточно специфична для каждой патологии. Так, при недиференцированном гистологическом варианте РНГ, ассоциированном с ВЭБ, применяют адоптивное введение аутологичных ВЭБ-специфических цитотоксических лимфоцитов (CTLs) в дозах 5107-3108. При этом происходит увеличение числа предшественников CTLs и восстановление контроля за репликацией ВЭБ, приводящее к снижению ВЭБ в плазме крови больных. В экспериментальных исследованиях эффективной оказалась рекомбинантная оспо-вирусная вакцина, кодирующая белок, состоящий из 6-ти подобранных по антигенам HLA I-го класса эпитопов LMP1. Иммунизация мышей этой вакциной генерировала мощный LMP-специфический ответ CTLs к 5 из 6 эпитопов, вызывая обратное развитие опухолей, экспрессирующих LMP1. При лимфоме Беркитта (ЛБ) иммунотерапия общей фракцией CTLs проблематична. Поэтому используют CD4+ CTLs и усиливают презентацию MHC I-го класса в клетках ЛБ, в результате чего экспрессия антигенов латентного цикла инфекции подавляется. Для иммунотерапии ВЭБ-позитивных случаев лимфомы Ходжкина (ЛХ) пользуются несколькими подходами. Один из них — иммунотерапия иммунотоксинами; для этой цели применяют моноклональные антитела (Мabs) к СD25 и СD30 (маркеры клеток Березовского-Рида-Штернберга), химически привязанные к таким токсинам, как Pseudomonas edotoxin A или дегликозилированный ricin A. Больным также вводят Мabs двойной специфичности, т.е. антитела, одновременно связывающиеся с СD30 на опухолевых клетках и с CD16 на NK-клетках для индукции противоопухолевой цитотоксичности, часто с дополнительными инъекциями IL2. Другой подход заключается в адоптивной иммунотерапии, т.е. во введении аутологичных (размноженных до нужной концентрации in vitro) ВЭБ-специфических CTLs, выделенных из крови больных до начала лечения или TCL’s от здоровых, подобранных по HLA доноров. Осуществляются попытки и использования ВЭБ-специфических СTLs к LMP1 и LMP2 антигенам, присутствующих на опухолевых клетках, а также нейтрализовать иммуносупрессивные цитокины, секретируемые клетками Березовского-Рида-Штернберга, такие, как TGFb, хемокины и др. Приведенные варианты иммунотерапии носят пока экспериментальный характер и широкого применения в клинике еще не имеют. Особый раздел представляет терапия пост-трансплантационных лимфопролиферативных заболеваний, главным образом неходжкинских лимфом (НЛ), в значительной части случаев ассоциированных с ВЭБ. Кроме допустимого снижения уровня иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов и перевода этих больных на возможно низкие поддерживающие дозы химиотерапевтических препаратов, применяют еще и анти-герпесвирусную терапию ацикловиром или ганцикловиром. Следует однако отметить, что эти препараты не ингибирует пролиферацию латентно инфицированных клеток и позитивный терапевтический эффект может быть получен только при наличии в опухолевых клетках литической инфекции. Используют также и иммунотерапию, состоящую: а) во введении больным интерферона гамма (IFNγ) для усиления активности CTLs, улучшения экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC) и активации природных киллеров (NK-клеток); б) в блокировании мышиными Mab IL6, играющего важную роль в пролиферации и созревании инфицированных вирусом В-клеток; и в) в использовании анти-B-клеточных Мab (анти-CD21 и анти-СD24), а также rituximab (химерные человек/мышь анти-СD20 Mab). Для восстановления клеточной цитотоксической иммунокомпетентности, включая ВЭБ-специфическую, находит применение адоптивная иммунотерапия, а также вакцинация ВЭБ-серонегативных больных: а) рекомбинантным вирусом осповакцины (экспрессирующим белки ВЭБ) до трансплантации органа (предупреждая, таким образом, возможное инфицирование этим вирусом); б) дендритными клетками, обработанными лизатом облученных LTCs или пептидами ВЭБ. ^ HHV-8 был открыт в 1994 г., он относится к подсемейству гамма-герпесвирусов, роду радиновирусов. В настоящее время считается доказанной его этиологическая роль в возникновении саркомы Капоши (СК), выпотной В-клеточной лимфомы полостей тела (PEL) и болезни Кастельмана. В геноме HHV-8 содержится ряд генов, продукты которых имеют высокую степень структурно-функциональной гомологии с клеточными белками, играющими важную роль в регуляции размножения и жизнеспособности клеток; повышение их активности приводит к возникновению опухоли. На рис. 4 представлена схема длинной уникальной области, ограниченная двумя терминальными повторами, с указанием областей, кодирующих структурные белки и ферменты, участвующие в репликации клетки, а также уникальные вирусные белки. Среди вирусных гомологов клеточных белков, кодируемых указанными выше генами, можно назвать следующие: v-Bcl-2 — гомолог клеточного анти-апоптотического белка Bcl-2; v-cyclin D — гомолог циклина D2, одного из представителей G1 циклинов человека; vMIP-I, vMIP-II — вирусные гомологи ростовых факторов (хемокинов), близких к соответствующим белкам макрофагального воспаления MIP-I и MIP-II; vIL6 — гомолог IL6 человека; vIRF — гомолог семейства белков IRF (IRF-1 и IRF-2), ответственных за передачу сигналов интерферона; vGPCR — белок-гомолог рецептора клеток, связывающего G-белок, обладающий высокой гомологией к рецепторам ростовых факторов IL8, эндотелиальных клеток и ангиогенного фактора роста. vGPCR способен запускать сигнальные каскады, ведущие к активации транскрипционного фактора АР-1; vFLIP — гомолог соответствующего клеточного. Последний обладает единственным эффекторным доменом смерти и может блокировать один из важнейших путей, ведущих к индукции аппоптоза инфицированных клеток. Экспрессия этих вирусных белков приводит не только к размножению клеток, содержащих вирус, но и окружающих клеток, приводя к возникновению саркомы Капоши, состоящей из зараженных вирусом эндотелиальных клеток кровеносных или лимфатических сосудов и периваскулярных клеток соединительной ткани.  ^ (P. S. Moore, Y. Chang, 1998) Геном подразделяется на 7 блоковых областей (1-7), которые кодируют предполагаемые структурные белки и ферменты, участвующие в репликации клетки. Межблоковые области генома (a-h) кодируют уникальные вирусные белки. Некоторые открытые рамки считывания в геноме HHV-8 кодируют белки, гомологичные известным белкам человека Все гены HHV-8 могут быть условно отнесены к 4-м группам: гены, кодирующие белки латентной инфекции, а также гены, кодирующие т.н. предранние, ранние и поздние белки. Последние принимают участие в сборке вирусных частиц. Общим свойством герпесвирусов является их способность находиться в клетке хозяина в латентном состоянии, при котором экспрессируется крайне ограниченное число вирусных генов. Латентно присутствующий в клетке вирус может быть реактивирован и подвергнуться литической репликации. Для HHV-8 идентифицировано 5 генов, экспрессирующихся в период латентной инфекции и кодирующих комплекс LANA, v-cyclin, v-FLIP, kaposin и vIRF-2 или LANA-2. Латентное состояние вируса позволяет ему ускользнуть от иммунного надзора и установить персистентную инфекцию. Более того, латентная инфекция играет решающую роль в процессах клеточной трансформации и возникновении опухоли. Латентно инфицированные клетки саркомы Капоши — веретеновидные клетки — спонтанно подвергаются литической репликации, что чрезвычайно важно для распространения вируса в организме и его переноса из лимфоидных образований, где вирус локализуется на ранних стадиях болезни, в эндотелиальные клетки, где чаще всего возникает опухоль. Переключение от латенции к литической экспрессии генов HHV-8 кодируется геном этого же вируса ORF 50, являющегося гомологом регулятора транскрипционной активации ВЭБ. ^ ассоциированный с HHV-8 изучен мало. По-видимому, экспрессия вирусных белков защищает клетку от апоптоза в ответ на ее инфицирование вирусом. Действительно, в нормальной клетке контроль за клеточным делением осуществляется в том числе через сигнальные пути, контролируемые генами ретинобластомы (рRb) и р53. Эти пути однако существенно модифицируются под воздействием вирусных белков латентной инфекции, приводя к отмене ареста клеточного цикла в фазе G1/S и р53-опосредованного апоптоза, в результате чего инфицированная клетка приобретает злокачественные свойства. ^ И ИХ КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Саркома Капоши — многофокусный неопластический процесс, возникший из эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов, главным образом дермы. Клинические формы: спорадическая (т.н. классическая или идиопатическая); эндемическая (африканская); эпидемическая (СПИД-ассоциированная); иммунносупрессивная (под воздействи- ем иммунносупрессивных препаратов). ^ : пятна, бляшки, опухолевые узлы (чаще поражаются нижние конечности); Внекожные поражения: слизистая оболочка различных органов (рот, половые органы); Висцеральные поражения: лимфатические узлы, органы пищеварительного и дыхательного трактов; Морфологическая диагностика опухоли: 1. Хаотичный незавершенный ангиогенез; 2. Пролиферация веретеновидных клеток; 3. Инфильтрация опухоли мононуклеарами Доказательства этиологической роли HHV-8 в возникновении СК: 1) в опухолевой ткани вирусспецифические последовательности встречаются, более, чем в 90% случаев; 2) моноклональность опухолевых клеток; 3) вирус-специфические антитела появляются задолго до возникновения болезни; 4) высокий процент серопозитивных лиц среди населения различных регионов планеты совпадает с повышенной заболеваемостью СК. PEL — первичная выпотная лимфома или лимфома полостей тела (BCBL) — возникает чаще у больных СПИДом. Характеризуется наличием в серозных полостях тела опухолевых масс, состоящих из В-клеток, инфицированных чаще двумя герпесвирусами человека (HHV-8 и ВЭБ), реже — только HHV-8. MCD — мультицентрическая болезнь Кастельмана — представляет собой доброкачественную поликлональную лимфопролиферацию с выраженной васкуляризацией лимфоидной ткани. Инфицированность населения HHV-8 в различных географических регионах существенно отличается и варьирует от долей процента в США и большинстве стран Западной Европы до 8-10% в странах Средиземноморья. Самый высокий процент серопозитивных лиц был обнаружен в странах Восточной, Центральной и Западной Африки, странах, эндемичных для СК, где уровень инфицированности населения этим вирусом достигал 50-70%. В России уровень инфицированности HHV-8 среди доноров крови находится в пределах 4%. Основной путь передачи HHV-8 — половой, но также со слюной, возможно с кровью (редко). Содержащие вирус клетки: эндотелиальные и веретеновидные клетки в опухолевой ткани, лимфомные клетки больных PEL, а также макрофаги, дендритные клетки и клетки железистого эпителия простаты у инфицированных вирусом лиц. ^ Мишенями при лечении этого новообразования являются: HHV-8, HIV, процессы ангиогенеза и клеточной дифференцировки. При этом используется: 1) традиционная химиотерапия винбластином, винкристином или блеомицином (в России), которые вводятся внутрь опухолевых узлов и внутривенно; 2) хирургическое лечение: производят удаление опухолевых узлов; 3) анти-герпесвирусная терапия (в том числе лицам из группы риска); 4) высокоактивная антиретровирусная терапия, HAART (у СПИД больных) с использованием различных ингибиторов протеазы HIV, необходимой вирусу для продукции вирусных частиц (indinavir, saquinavir, ritonavir или nelfinavir). Эти препараты оказывают также подавляющий эффект на ангиогенез, опухолевый рост, инвазию, воспаление, процессирование и презентацию антигенов, выживание клеток и т.д. В США применяют комплексную терапию, состоящую из геля для наружного применения ( Alitretinoin gel), а также системного введения антибиотиков (liposomal daunorubicin; liposomal doxorubicin; PEGylated liposomal anthracyclin, paclitaxel) и интерферона-alpha. В некоторых зарубежных клиниках используют ингибиторы цинк-зависимых протеин-киназ (Matrix metalloproteinases, MMPs), разрушающие внеклеточный матрикс, чем существенно снижают способность опухоли к инвазии и метастазированию. Используют также комбинацию антивирусной терапии HAART и химиотерапии с использованием liposomal anthracyclin. В настоящее время проводятся поиски терапевтических препаратов, направленных на ингибирование лимфангиогенеза а также разрабатываются молекулярные подходы для терапии опухоли. ^ Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1) – это онкогенный ретровирус, являющийся этиологическим фактором Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых (ATL) и нейро-дегенеративного заболевания под названием HTLV-1-ассоциированной миелопатии или тропического спастического парапареза (TSP). Спорадические случаи HTLV-1 инфекции встречаются во многих странах мира, включая Россию. Эндемичными же для этой инфекции являются некоторые регионы Японии, Южной Америки, Африки и часть стран Карибского бассейна. Существуют 3 основных пути передачи инфекции от инфицированных лиц: а) с молоком матери; б) при половом контакте главным образом через сперму; и в) с переливаемой кровью при гемотрансфузиях. После заражения HTLV-1 стимулирует клональную пролиферацию инфицированных зрелых CD4+ Т-клеток-хэлперов благодаря плеотропному действию вирусного белка Тах. ATL возникает после длительного латентного периода и не более, чем у 5% асимптоматических вирусоносителей даже в эндемических зонах. В злокачественных клетках Тах инактивируется различными механизмами, поскольку, видимо на этой стадии злокачественным клеткам Тах уже не нужен. И наоборот, повреждения клеточного генома в виде различного рода делеций и мутаций, накапливающиеся в течение латентного периода после инфицирования HTLV-1, ведут к возникновению Т-клеточного лейкоза. Хотя геном HTLV-1 кодирует несколько белков, которые вносят определенный вклад в возникновение опухоли, главным вирусным белком, выполняющим функции онкогена, является белок, кодируемый геном tax. Обычно трансформирующие ретровирусы либо содержат вирусные онкогены, которые и вызывают трансформацию инфицированных клеток, либо нарушают экспрессию важного клеточного гена как результат провирусной интеграции. Ни один из этих вариантов HTLV-1 не использует. Он использует 3-й вариант, заключающийся в транс-актививации транскрипци ряда вирусных и клеточных генов (цитокинов, их рецепторов, циклинов и др), ассоциированных с клеточной пролиферацией и способствующих росту инфицированных HTLV-1 клеток. При этом он действует не напрямую, а через NFkB, CREB и SRF сигнальные пути. Белок Тах может и транс-репрессировать транскрипции определенных генов, действуя через транскрипционный ко-активатор р300. Р53-зависимая транскрипция также подавляется Тах белком опосредованно через транскрипционный активатор СВР (CREB-взаимодействующий белок). Кроме регуляции транскрипции, Тах может оказывать влияние на фукционирование других клеточных факторов: он взаимодействует с негативным ингибитором циклин зависимых киназ (CDK) р16, отменяя его функцию. Поскольку р16 ингибирует СDK4, то функциональная инактивация последней ведет к активации СDK4/6, фосфорилированию Rb и ускоренному перемещению клетки из G1 в S фазу. Тах также инактивирует чекпоинты (сверочные точки) клеточного цикла и ДНК-полимеразу (DNApol), снижая активность всех 3-х систем репарации ДНК и вызывая тем самым генетическую нестабильность, что в конечном итоге приводит к возникновению опухолевой клетки. Для профилактики инфекции рекомендованы: отмена кормления грудным молоком младенцев инфицированными матерями; предохраняемый секс и контроль донорской крови. Недавние находки реактивации Тах-специфических CTLs у больных ATL после трансплантации стволовых клеток костного мозга позволили предположить присутствие экспрессии Тах in vivo и возможный вклад CTLs в противоопухолевый иммунитет. Эти данные говорят о том, что вакцины, направленные против Тах, могут быть эффективными для профилактики ATL в группах высокого риска, а также для лечения этого заболевания на пике ее проявления, хотя применение такой терапии может быть достаточно ограниченной.  ^ На схеме представлены основные гены HTLV1: gag — кодирующий белки вирусного капсида; pol — кодирующий основные ферменты вируса, включая обратную транскриптазу; env — кодирующий белки вирусной оболочки и область рХ, в которой обнаружены несколько генов, среди которых tax обладает транс-активирующей активностью. С обеих сторон вирусный геном ограничен длинными терминальными повторами (LTR), с помощью которых вирус внедряется в клеточный геном. ^ Применение обычной химиотерапии для лечения больных ATL не дает желаемого эффекта из-за того, что опухолевые клетки резистентны к большинству агентов, индуцирующих апоптоз. Существенный прогресс в лечении ATL (протекающего чрезвычайно агрессивно со средней продолжительностью жизни больных около 6 мес) был достигнут при использовании антиретровирусной терапии в комбинации зидовудина (zidovudine, AZT) и интерферона альфа (IFN-alpha). Этот терапевтический подход позволил вызывать у больных в высоком проценте случаев полную ремиссию и существенно более длительный период выживания. Но поскольку данный метод лечения находится еще в стадии разработки и не имеет широкого применения в клинике, возникает необходимость в новых терапевтических подходах или в новых комбинациях лекарственных средств. Недавно обнаружено, что биологические медиаторы, такие, как ретиноевая кислота, которая индуцирует апоптоз опухолевых клеток больных ATL in vitro, может снизить устойчивость к лекарственным препаратам и стимулировать иммунитет больного, чтобы восстановить его анти-опухолевую активность. Иммунотерапия моноклональными антителами к рецептору IL-2 или инъекция CTLs, направленных против вирусных антигенов, также могут стать интересными альтернативными терапевтическими подходами при их дальнейшей разработке и внедрении. И, наконец, недавняя демонстрация, что комбинация мышьяковистого ангидрида (As2O3) и INF вызывает специфическую деградацию Тах, сопровождающуюся арестом клеточного цикла и апоптозом только HTLV-1-позитивных Т-клеток, может составить важное дополнение в терапии ATL. ^ Этот вирус был открыт в 1983 г. и его ассоциация с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) доказана в 1984 г. Он относится к семейству ретровирусов типа С (РНК-содержащих вирусов, обладающих обратной транскриптазой), подсемейству лентивирусов. Как уже упоминалось ранее, ВИЧ не обладает трансформирующим геном (онкогеном). Инфицированные им клетки (главным образом СD4+ Т-клетки и макрофаги) не подвергаются усиленной пролиферации, а разрушаются, вызывая у инфицированного лица нарастающую степень иммунодефицита, и создавая тем самым условия, необходимые (для возникновения опухоли. Доказано, что у больных СПИД примерно 50% новообразований, ассоциировано с ВЭБ или HHV-8. Чаще всего у таких больных диагностируют саркому Капоши либо одну из разновидностей не-Ходжкинских лимфом (см. табл.). Характеристика этих новообразований, механизмы канцерогенеза, а также методы профилактики и лечения даны ранее в соответствующих главах или могут быть найдены в рекомендованной литературе. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека, неодинаковый спектр их клеток-мишеней, они обладают рядом общих биологических свойств, а именно: 1) вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая пролиферацию и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток; 2) у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных; 3) после инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями; 4) у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой возможностью ее возникновения; 5) для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к селекции наиболее агрессивного опухолевого клона. Такими доказанными дополнительными факторами, играющими роль ко-канце- рогенов являются: наличие в продуктах питания афлатоксинов, а также токсические дозы алкоголя для HBV и HCV; использование деготь содержащих моющих средств для вагинального душевания, табако-курение, длительная экспозиция к дыму горящих дров при приготовлении пищи и герпесвирус второго типа (HHV-2) для HPV-16, 18 и др.; малярия, нитрозамины в продуктах питания содержащихся в соленой вяленой рыбе, пестициды, некоторые типы красок для волос, недостаточное питание (детей), приводящее к снижению иммунокомпитентности, мази китайского производства, содержащие форболовые эфиры для ВЭБ; иммуносупрессанты, хроническая экспозиция к воде или почве вулканического происхождения, нитрозамины в продуктах питания для HHV-8. Таким образом за время, прошедшее после открытия Пэйтоном Раусом онкогенного вируса, вызывающего саркому у кур, сделан огромный прогресс в наших знаниях о биологии и механизмах вирусного канцерогенеза для большинства открытых в настоящее время онкогенных вирусов человека. Остается однако много вопросов, на которые до сих пор не получены ответы, связанные, например, с биологией взаимоотношений между онкогенным вирусом и инфицированным им хозяином, спектром типов клеток, естественно инфицированных этими вирусами in vivo, защитными механизмами, позволяющими вирусу персистировать в организме, несмотря на его иммунологическую защиту, и др. Важной задачей исследований остается разработка эффективных вакцин или других средств иммунной интервенции против вирус-ассоциированных опухолей, успешное решение которой внесет важный вклад в борьбу за здоровье человечества. Литература
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям