А. А. Бунятяна, канд мед наук a. M. Цейтлина Издание 2-е, исправленное Издательство Бином Невский Диалект Москва Санкт-Петербург 2001
|
|
Скачать 8.7 Mb.
|
|
^
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы — (синоним антихолинэстеразные средства) применяют главным образом для устранения действия недепо-ляризующих миорелаксантов. Вместе с тем ингибиторы ацетилхолинэстеразы оказывают влияние и на те холинорецепторы, которые располагаются вне концевых пластинок скелетных мышц. В настоящей главе кратко описана фармакология лекарственных средств, влияющих на холинергичес-кие синапсы, рассмотрены механизмы подавления активности ацетилхолинэстеразы и клиническая фармакология наиболее распространенных ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостигмина, эд-рофония, пиридостигмина и физостигмина). ^ Эффекты, обусловленные действием нейротранс-миттера ацетилхолина, называются холинергичес-кими, в то время как вызванные норадреналином (синоним "норэпинефрин") — адренергическими. Ацетилхолин образуется в окончаниях холинерги-ческих нейронов из ацетилкоэнзима А и холина при участии холинацетилтрансферазы (рис. 10-1). После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и ацетат. Ацетилхолин является нейротрансмиттером всей парасимпатической нервной системы (он высвобождается в окончаниях как пре-, так и пост-ганглионарных волокон), части симпатической нервной системы (симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и потовые железы), некоторых нейронов ЦНС и, наконец, соматических нервов, иннервирующих скелетные мышцы (рис. 10-2). Холинергические рецепторы (холинорецепторы) разделяют на две группы в зависимости от их чувствительности к алкалоидам мускарину и никотину (рис. 10-2). Никотин стимулирует холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц, которые поэтому называются никотиночув-ствительными холинорецепторами (н-холиноре-цепторы). Мускарин стимулирует холинорецепторы эффекторных клеток, например гладких мышц бронхов, слюнных желез, синоатриального узла; это мускариночувствительные холинорецепторы (м-холинорецепторы). Н-холинорецепторы блокируются недеполяризующими миорелаксантами (см. гл. 9), тогда как м-холинорецепторы — атропи-ноподобными м-холиноблокаторами (см. гл. 11). Хотя н- и м-холинорецепторы различаются в зависимости от чувствительности к некоторым агонис-там (например, никотину и мускарину) и антагонистам (панкуронию и атропину), они реагируют на ацетилхолин (табл. 10-1). Главная задача при устранении миорелаксации ингибиторами ацетилхолинэстеразы — это максимальное усиление н-холи-нергической передачи без развития побочных м -холинергических эффектов.  Рис. 10-1. Синтез и и гидролиз ацетилхолина  Рис. 10-2. Парасимпатическая нервная система: ацетилхолин — нейротрансмиттер как в пре-, так и в постганглионарных нейронах ^ Нервно-мышечная передача зависит от взаимодействия ацетилхолина с н-холинорецепторами концевых пластинок скелетных мышц. Недеполяризующие миорелаксанты конкурируют с ацетилхолином за эти рецепторы, что вызывает нервно-мышечный блок. Восстановление нервно-мышечной проводимости происходит вследствие постепенной диффузии, перераспределения, метаболизма и экскреции недеполяризующего миорелаксанта или же благодаря воздействию ингибиторов ацетилхолинэстера-зы. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы опосредованно увеличивают количество ацетилхолина, способного конкурировать с недеполяризующим muq-релаксантом, что приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, используемые в анестезиологии, являются препаратами обратимого действия: их связь с ферментом носит временный характер. Стабильность связи влияет на продолжительность действия: электростатическое притяжение и водородные связи с эдрофонием устраняют действие холинэстеразы на короткое время, ковалентные связи с неостигмином и пири-достигмином — на более длительный срок. В то же время длительность действия зависит главным образом от темпа снижения концентрации ингибиторов ацетилхолинэстеразы в плазме. Изменение дозы нивелирует различия между препаратами в отношении длительности действия. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия используют также для диагностики и лечения миастении (my asthenia gravis). Фосфорорганические соединения представляют собой класс ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия — они образуют стабильные, длительно действующие связи с ферментом. Препараты этого класса, например эхотиофат, используют для лечения глаукомы; они также ингибируют псевдохолинэстеразу (холинэстеразу плазмы, см. гл. 38), что пролонгирует действие сукцинилхолина. Восстановление нервно-мышечной проводимости может быть обусловлено не только инактивацией ацетилхолинэстеразы. Например, неостигмин является слабым агонистом н-холинорецепторов. Кроме того, воздействуя на пресинаптическом уровне, ингибиторы ацетилхолинэстеразы усиливают мобилизацию и высвобождение ацетилхолина. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксально потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Помимо того, эти препараты пролонгируют действие сукцинилхолина. Последний феномен можно объяснить двумя причинами: 1) усилением деполяризации концевой пластинки в результате увеличения количества ацетилхолина; 2) подавлением активности псевдохолинэстеразы. Неостигмин ингибирует псевдохолинэстеразу сильнее, чем эдрофоний, но активность ацетилхолинэстеразы подавляет еще более выраженно. Таким образом, хотя неостигмин незначительно замедляет метаболизм мивакурия, в конечном счете он ускоряет восстановление нервно-мышечной проводимости, блокированной этим миорелаксантом. В больших дозах неостигмин сам вызывает слабый деполяризующий нервно-мышечный блок. ^ Характеристика холинорецепторов
 Рис. 10-3. Молекулярная структура мускарина и никотина. Сравните эти алкалоиды с ацетилхолином (рис. 10-1) ^ Общие принципы Увеличение количества ацетилхолина под действием ингибиторов ацетилхолинэстеразы влияет не только на н-холинорецепторы скелетных мышц, но и на м-холинорецепторы многих органов (табл. 10-2). ^ Стимуляция рецепторов синоатриального узла вызывает выраженную брадикардию, которая иногда приводит к остановке сердца. Этот эффект может возникать даже в денервированном сердце после трансплантации. ^ Стимуляция рецепторов вызывает бронхоспазм (сокращение гладких мышц бронхов) и усиливает секрецию бронхиальных желез. Холинорецепторы ЦНС. Физостигмин проникает через гематоэнцефалический барьер и, стимулируя н- и м-холинорецепторы ЦНС, вызывает диффузную активацию ЭЭГ. ^ Стимуляция рецепторов усиливает перистальтическую активность (пищевода, желудка, кишечника) и секрецию желез ЖКТ (например, слюнных, париетальных). Усиление моторной активности повышает риск развития несостоятельности кишечного анастомоза, тошноты, рвоты и недержания кала. Предварительное или одновременное введение м-холиноблокаторов (атропина, гликопирролата) сводит к минимуму неблагоприятные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией м-холино-рецепторов (см. гл. 11). Длительность действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы приблизительно одинакова. Элиминация обусловлена как метаболизмом в печени ^ . Побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обусловленные стимуляцией м-холинорецепторов
(25-50 %), так и почечной экскрецией (50-75 %). Таким образом, если наличие печеночной или почечной недостаточности пролонгирует действие недеполяризующего миорелаксанта, то аналогично увеличивается продолжительность действия ингибитора ацетилхолинэстеразы. Необходимая доза ингибитора ацетилхолинэстеразы зависит от глубины нервно-мышечного блока, который подлежит устранению. Глубину блока определяют в зависимости от мышечной реакции на стимуляцию периферического нерва. Как правило, ингибитор ацетилхолинэстеразы вне зависимости от дозы не позволяет быстро восстановить нервно-мышечную проводимость, если мио-релаксация настолько глубока, что тетаническая стимуляция не вызывает мышечной реакции. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксальным образом замедляют восстановление нервно-мышечной проводимости (см. выше). ^ • какой из ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяли и в какой дозе; • эффект какого из недеполяризующих миорелаксантов предстоит устранить; • глубину нервно-мышечного блока. Например, эдрофоний действует быстрее, чем нео-стигмин; высокие дозы неостигмина восстанавливают нервно-мышечную передачу быстрее, чем низкие; эффект от действия миорелаксантов средней продолжительности действия устраняется быстрее эффекта миорелаксантов длительного действия; поверхностный блок устранить легче, чем глубокий (глубоким называют такой нервно-мышечный блок, когда при одиночном стимуле мышечный ответ составляет менее 10 % от нормы). Эффекты миорелаксантов короткого действия и средней продолжительности действия устраняются меньшими дозами ингибиторов ацетилхолинэстеразы и быстрее, чем при использовании миорелаксантов длительного действия (при одинаковой глубине блока). Эти преимущества могут быть утрачены при тяжелой дисфункции печени или почек (например, использование векурония при печеночной недостаточности), а также при дефиците ферментов (например, применение мивакурия при гомозиготном дефекте гена псевдохолинэстеразы). После введения миорелаксанта длительного действия спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости до уровня, позволяющего применить ингибитор ацетилхолинэстеразы, может продолжаться в зависимости от дозы более 1 ч (эти препараты не подвергаются значительному метаболизму и экскретируются медленно). Чем больше факторов, способствующих быстрому устранению нервно-мышечного блока, тем ниже риск сохранения остаточной миорелаксации в палате пробуждения. Хотя скорость восстановления нервно-мышечной проводимости отнюдь не в первую очередь зависит от момента введения ингибитора ацетилхо-линэстеразы, тем не менее большинство специалистов рекомендуют вначале дождаться появления первых признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости (например, при одиночном стимуле мышечный ответ должен составлять более 10 % от нормы). Ингибиторы аце-тилхолинэстеразы обязательно назначают больным, которым вводили недеполяризующие миорелаксанты, в двух случаях: в отсутствие полного восстановления нервно-мышечной проводимости или если планируется продленная ИВЛ в послеоперационном периоде. В последнем случае необходимо также вводить седативные препараты. Мониторинг нервно-мышечной передачи путем стимуляции периферического нерва и регистрации вызванного мышечного ответа обсуждается в гл. 6 и 9. В общем, чем выше частота стимуляции, тем выше чувствительность методики: тетаничес-кая стимуляция с частотой 100 Гц > тетаническая стимуляция с частотой 50 Гц и TOF-режим > одиночный стимул. Так как стимуляция периферического нерва вызывает чувство дискомфорта, то у бодрствующего больного применяют альтернативные тесты нервно-мышечной проводимости. Чувствительность этих клинических тестов тоже варьируется: удержание поднятой головы > сила вдоха > жизненная емкость легких > дыхательный объем. Следовательно, восстановление нервно-мышечной проводимости можно считать полноценным при устойчивом тетаническом сокращении в течение 5 с после стимуляции с частотой 100 Гц у больного без сознания или же при уверенном удержании поднятой головы бодрствующим больным. Если ни одного из этих двух феноменов не наблюдается, то интубационную трубку оставляют на месте и продолжают проводить ИВЛ. ^ Неостигмин Структура Неостигмин состоит из карбаматной части и четвертичной аммониевой группы (рис. 10-4). Карба-матная часть обеспечивает связь с ацетилхолинэс-теразой, а четвертичная аммониевая группа делает молекулу нерастворимой в жирах, поэтому нео-стигмин не проникает через гематоэнцефаличес-кий барьер. ^ Максимальная рекомендованная доза составляет 0,08 мг/кг (не более 5 мг у взрослых), но и меньшие дозы часто позволяют добиться желательного эффекта (табл. 10-3). Форма выпуска — раствор (во флаконах по 10 мл), 1 мл которого может содержать 1 мг (наиболее распространенная концентрация), 0,5 мг и 0,25 мг препарата. Применение Неостигмин в дозе 0,04 мг/кг начинает действовать через 5-10 мин (у детей и пожилых быстрее), продолжительность действия составляет более 1 ч (у пожилых дольше). У детей и пожилых пациентов чувствительность к неостигмину повышена, что позволяет применять меньшие дозы препарата по сравнению со стандартными (в пересчете на массу тела). Возникновение побочных эффектов, обусловленных стимуляцией м-холинорецепто-ров, предотвращают предварительным или одновременным введением м-холиноблокатора. Используют Гликопирролат (0,2 мг на 1 мг неостигмина) или атропин (0,4 мг на 1 мг неостиг-мина). Гликопирролат начинает действовать одновременно с неостигмином и не вызывает столь выраженной тахикардии, как атропин. Неостигмин, кроме того, применяют для лечения миастении (mуаsthenia gravis), атонии мочевого пузыря и паралитического илеуса.  Рис. 10-4. Молекулярная структура неостигмина, пиридостигмина, эдрофония и физостигмина ^ Выбор и доза ингибитора ацетилхолинэстеразы определяет выбор и дозу м-холиноблокатора
Примечание. Стоимость рассчитывается на основе средних оптовых цен: H — низкая, С — средняя, НП — не применяется. Пиридостигмин Структура У пиридостигмина отсутствует четвертичная аммониевая группа, в остальном его структура полностью аналогична таковой неостигмина. Подобно нео-стигмину Пиридостигмин ковалентно связывается с ацетилхолинэстеразой и не растворяется в жирах. ^ Пиридостигмин в 5 раз слабее неостигмина, его максимальная доза составляет 0,4 мг/кг (20 мг у взрослых). Форма выпуска — раствор, 1 мл которого содержит 5 мг препарата, Применение Пиридостигмин действует медленнее (начало действия развивается через 10-15 мин) и дольше (> 2 ч), чем неостигмин. Для предупреждения тахикардии вводят м-холиноблокаторы. Предпочтительно использовать Гликопирролат (0,05 мг на 1 мг пиридостигмина), потому что он начинает действовать медленнее, чем атропин (0,1 мг на 1 мг пиридостигмина). Эдрофоний Структура У эдрофония нет карбаматной группы, поэтому он связывается с ацетилхолинэстеразой нековалент-но. Четвертичная аммониевая группа препятствует растворению в жирах. ^ Эдрофоний более чем в 10 раз слабее неостигмина. Рекомендованная доза — 0,5-1 мг/кг. Форма выпуска — раствор, 1 мл которого содержит 10 мг препарата. Существует также комбинированный препарат "Энлон-плюс", в 1 мл которого находится 10 мг эдрофония и 0,14 мг атропина. Применение Эдрофоний — препарат наиболее быстрого (эффект развивается через 1-2 мин) и короткого действия из всех ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Не следует использовать данный препарат в низких дозах, потому что в этом случае миорелаксанты длительного действия могут оказывать свое влияние уже после завершения эффектов эдрофония. Возраст не влияет на чувствительность к эдрофонию, что отличает его от неостигмина. Эдрофоний менее эффективен, чем неостигмин, в устранении глубокого нервно-мышечного блока. В равноэффективных дозах эдро-фоний слабее стимулирует м-холинорецепторы, чем неостигмин и Пиридостигмин, что позволяет вводить половинную дозу м-холиноблокатора. Эдрофоний начинает действовать одновременно с атропином (при одномоментном введении). На 1 мг эдрофония вводят 0,014 мг атропина. Можно использовать и Гликопирролат (0,007 мг на 1 мг эдрофония), но его следует вводить за несколько минут до эдрофония во избежание бра-дикардии. Физостигмин Структура Физостигмин — это третичный амин. В его состав входит карбаматная группа, а четвертичная аммониевая группа отсутствует. Следовательно, физостигмин жирорастворим и (единственный из применяемых в клинике ингибиторов ацетилхолинэстеразы) может проникать через гематоэнцефалический барьер. ^ Доза физостигмина составляет 0,01-0,03 мг/кг. Форма выпуска — раствор, 1 мл которого содержит 1 мг препарата. Применение Жирорастворимость и способность физостигмина проникать в ЦНС ограничивают применение препарата для устранения эффекта недеполяризующих миорелаксантов. По той же причине физостигмин эффективно устраняет центральный антихоли-нергический синдром при передозировке атропина и скополамина (гл. 11). Помимо этого, физостигмин в ряде случаев устраняет депрессию ЦНС или, наоборот, делирий, обусловленные применением бен-зодиазепинов и ингаляционных анестетиков. Сообщалось, что физостигмин способен ликвидировать вызванную морфином депрессию дыхания, вероятно, вследствие того, что морфин угнетает высвобождение ацетилхолина в головном мозге. Эти эффекты физостигмина носят кратковременный характер и могут потребовать повторного введения препарата. При использовании физостигмина в рекомендованных дозах брадикардия возникает редко, но тем не менее следует держать наготове атропин или глико-пирролат. Гликопирролат не проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не способен устранить центральные эффекты физостигмина (гл. 11). К прочим побочным эффектам, обусловленным стимуляцией м-холинорецепторов, относятся избыточное слюноотделение, рвота и судороги. В отличие от остальных ингибиторов ацетилхолинэстеразы физостигмин почти полностью расщепляется эстеразами плазмы, в то время как почечная экскреция не играет заметной роли в элиминации. ^ Женщина, 66 лет, с массой тела 85 кг поступила в палату пробуждения после холецистэктомии. Во время анестезии применяли изофлюран и пан-куроний. По завершении операции анестезиолог ввел 6 мг морфина сульфата для предотвращения послеоперационной боли, а также 3 мг неостигми-на с 0,6 мг гликопирролата для устранения остаточной миорелаксации. Доза ингибитора ацетилхолинэстеразы была выбрана эмпирически, на основе клинических наблюдений. Хотя в момент поступления в палату пробуждения дыхание у больной было адекватным, постепенно дыхательный объем стал прогрессивно снижаться. При анализе газов артериальной крови (FiO2 40 %) получены следующие данные: PaCO2 62 мм рт. ст., PaO2 110 мм рт. ст., рН 7,26. ^ Изофлюран, морфина сульфат и панкуроний — все эти препараты угнетают реакцию вентиляции на гиперкапнию. ^ Это могло произойти из-за отсроченного действия морфина сульфата, отсутствия сенсорной стимуляции в палате пробуждения, усталости дыхательной мускулатуры, а также при невозможности глубокого вдоха вследствие боли в области операционной раны. ^ Если перед назначением неостигмина не проводили стимуляцию периферического нерва или недостаточно внимательно оценивали восстановление нервно-мышечной проводимости уже после введения препарата, то риск остаточной миорелаксации достаточно высок. Предположим, что при тетани-ческой стимуляции с частотой 100 Гц не получено мышечного ответа или же он чрезвычайно слаб. В этом случае даже максимальная доза неостигмина (5 мг) не приведет к восстановлению нервно-мышечной проводимости. Чувствительность к миорелаксантам средней продолжительности действия и длительного действия чрезвычайно варьируется, поэтому при их использовании обязательно проводят мониторинг нервно-мышечной проводимости с помощью стимуляции периферического нерва. Даже если нервно-мышечная проводимость частично восстановилась, гиповентиля-ция может потенцировать миорелаксацию. К прочим факторам (помимо респираторного ацидоза), которые препятствуют устранению эффекта недеполяризующих миорелаксантов, относят: глубокий нервно-мышечный блок, электролитные расстройства (гипомагниемия, гипокалиемия и гипо-кальциемия), гипотермию (температура < 32 0C), некоторые лекарственные средства (см. табл. 9-4), метаболический алкалоз (вследствие сопутствующей гипокалиемии и гипокальциемии) и ряд сопутствующих заболеваний (см. табл. 9-7). ^ Тетаническая стимуляция — чувствительный метод оценки нервно-мышечной проводимости, но он вызывает дискомфорт у бодрствующего больного. Такой больной легче перенесет стимуляцию в режиме двойной вспышки благодаря ее кратковременности. Многие клинические тесты нервно-мышечной проводимости, такие как определение жизненной емкости легких и дыхательного объема, имеют низкую чувствительность: они могут быть успешно выполнены, даже если блокировано 70-80 % н-холинорецепторов скелетных мышц. Кроме того, 70 % рецепторов могут оставаться блокированными при нормальном мышечном ответе на стимуляцию в TOF-режиме. Однако если больной способен удерживать приподнятую голову в течение 5 с, то блокировано менее 33 % рецепторов. ^ Во избежание респираторного ацидоза проводят вспомогательную вентиляцию. Даже если экскурсии диафрагмы кажутся адекватными, остаточная миорелаксация может вызвать нарушение проходимости дыхательных путей. Необходимо ввести дополнительную дозу неостигмина (вместе с м-хо-линоблокатором). Общая доза при этом должна составить 5 мг. Если эти меры не приведут к успеху, то следует перевести больную на ИВЛ через эндотрахеальную трубку. ИВЛ выполняют до тех пор, пока полностью не восстановится нервно-мышечная проводимость. ^ Bevan D. R., Donati F., Kofman A. F. Reversal of neuromuscular blockade. Anesthesiology, 1992; 77: 785. В этой статье представлены современные методы оценки нервно-мышечной проводимости, фармакология ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также клинические состояния, которые влияют на устранение нервно-мышечного блока. Connely R. Muscle relaxant antagonists. Chapter 13. In: ^ Katz R. L. (ed.). Grune & Stratton, 1985. Глава содержит ответы на многие вопросы, касающиеся устранения действия недеполяризующих миорелаксантов. Pappano A. J., Watanabe A. M. Cholinoreceptor-activating & cholinesterase-inhibiting drugs. Chapter 7. In: Basic & Clinical Pharmacology, 5th ed. Katzung B. G. (ed.) Appleton & Lange, 1994. Stocking R. K. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed. Lippincott, 1991. Современный взгляд на ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Taylor P. Anticholinesterase agents. Chapter 7., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Gilman A. G. et al. (eds). Pergamon, 1990. Хороший источник информации, позволяющий разобраться во взаимоотношении между структурой и активностью ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также в их клиническом применении. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
 |
Мэгид С. Михаил Перевод с английского под редакцией академика pamh а. А. Бунятяна, Издательство бином |
|
В. И. Метелица Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. |
|
И иммунотерапия инфекционных заболеваний Авторы: канд мед наук, доц. Т. А. Канашкова; канд мед наук, доц. Ж. Г. Шабан; канд мед наук, доц.... |
|
Флюороз зубов Авторы: асс. Н. П. Руденкова; канд мед наук О. А. Козел; канд мед наук Н. И. Дмитриева; канд мед... |
|
Бвк 56. 8 А 92 Ц, канд мед наук Н. С. Дмитриев, проф С. Н. Лапченко, проф. В. Т. Пальчун, проф. О. К. Патякина,... |
|
Методические рекомендации Минск 2003 Удк 613. 6(075. 8) А в т о р ы: канд мед наук, доц. В. И. Дорошевич; полк мед служ. Ю. Ю. Варашкевич; канд мед наук... |
|
Кафедра стоматологии детского возраста Авторы: д-р мед наук, профессор Т. Н. Терехова, канд мед наук, доцент А. Н. Кушнер, канд мед наук,... |
|
Перевод с английского канд мед наук Н. Н. Алипова, канд биол наук Н. Ю. Алексеенко, д-ра биол наук |
|
Учебно- методическое пособие утверждено на цикловой методической комиссии стоматологического факультета В. Ф. Михальченко, доктор мед наук, доцент Э. С. Темкин, канд мед наук, ассистент Н. М. Морозова,... |
|
Общеобразовательная программа дошкольного образования Авторский коллектив Н., канд пед наук, Дякина А. А., доктор филол наук, Евтушенко И. Н., канд пед наук, Каменская В.... |
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям