Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии
|
|
Скачать 236.33 Kb.
|
|
ГУ «Луганский государственный медицинский университет» Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии Зав. каф.: проф. Савченкова Л. В. Преподаватель: доцент Горобинская С. Н. Протокол Оценка эффективности и безопасности применения сульфасалазина при комбинированной фармакотерапии ревматоидного артрита Куратор: студентка 3 группы 5 курса лечебного факультета Лозицкая А. В. Луганск, 2011
На отечность лица, туловища, ног, вялость, недомогание, болезненность мелких суставов кисти и стоп, коленных суставов. Утром после сна отмечает скованность движений в суставах, боль в спине, пояснице непродолжительную, интенсивного характера, одышку.
Считает себя больной с 1998 года, когда впервые стала появляться боль в области мелких суставов кистей и стоп. Через 1 год появилась болезненность и в коленных суставах, утренняя скованность. В этот период больная была госпитализирована в кардиологическое отделение больницы в г. Ровеньки, где был установлен диагноз: ревматоидный артрит. 1,5 года назад во время очередного обострения была направлена в ревматологическое отделение ЛОКБ. 3 месяца назад появились отеки на ногах, усилились боли в суставах. После обращения в районную поликлинику г. Ровеньки, была направлена в ЛОКБ, где была госпитализирована в ревматологическое отделение.
Аспирин, бисептол, алое, кардиомагнил, актовегин, нитропруссид натрия, кавинтон, лисобакт, АЦЦ, амброксол, диклофенак, парацетамол, никотиновая кислота, метотрексат, цефтриаксон, сульфалазин, купренил. Побочное действие оказывает никотиновая кислота в виде аллергической реакции сыпь и зуд кожи. Плохая переносимость метотрексата, побочное действие со стороны ЦНС: головная боль, со стороны ЖКТ: тошнота, другие: выпадение волос.
Ревматоидный полиартрит, суставная форма, прогрессирующее течение, АКТ II, Rg-стадия II, НФС II ст.
Этиология Причины, приводящие к развитию ревматоидного артрита, неизвестны. В настоящее время обсуждаются следующие возможные этиологические факторы:
Имеются следующие доказательства роли этого вируса в развитии ревматоидного артрита:
В последние годы обсуждается роль микобактерий в развитии ревматоидного артрита. Микобактерии экспрессируют стрессорные белки, которые способны вызвать артрит у подопытных животных. У больных ревматоидным артритом увеличены титры антител к стрессорным белкам микобактерий. Более вероятно, что экспрессия стрессорных белков является неспецифической реакцией («острофазовым ответом») на различные инфекционные агенты, отражающей воспалительный процесс. Факторами риска ревматоидного артрита являются:
Патогенез В основе патогенеза ревматоидного артрита лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Неизвестный этиологический фактор вызывает развитие иммунной ответной реакции. Повреждение сустава начинается с воспаления синовиальной оболочки (синовита), приобретающего затем пролиферативный характер (паннус) с повреждением хряща и костей. Интенсивность и клинический тип воспалительного процесса определяется генами иммунного ответа. Синовиальная оболочка инфильтрирована Т-лимфоцитами CD4+ (хелперами), плазматическими клетками, макрофагами. Взаимодействие макрофагов и Т-лимфоцитов CD4+ (хелперов) запускает иммунный ответ. Макрофаги совместно с молекулами II класса HLA-системы-DR представляют гипотетический антиген Т-лимфоцитам-хелперам, что приводит к их активации. Активированные Т-лимфоциты-хелперы стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов, их дифференцировку в плазматические клетки. Плазматические клетки синовии продуцируют измененный агрегированный IgG. В свою очередь, он распознается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазматические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают вырабатывать к нему антитела - ревматоидные факторы (РФ). Важнейшим является РФ класса IgM, который обнаруживается у 70-80% больных ревматоидным артритом. Доказано существование также и других типов РФ - IgG и IgA. При определении в крови больных ревматоидным артритом классического РФ IgM говорят о серопозитивном варианте ревматоидного артрита. Ревматоидный фактор может обнаруживаться и у здоровых лиц (в титре, не превышающем 1:64), при системной красной волчанке, хроническом аутоиммунном гепатите, синдроме Шегрена, гемобластозах, опухолях. В ряде случаев у больных ревматоидным артритом выявляются и другие аутоантитела (к ДНК, ядрам клеток, форменным элементам крови и др.). У больных ревматоидным артритом, имеющих HLA DR4, выявлен локальный синтез антител к коллагену II типа, при этом в синовиальной жидкости значительно увеличено содержание продуктов деградации коллагена. Не исключено, что локальный синтез антител к коллагену направлен против продуктов деградации хряща. Взаимодействие агрегированного IgG с ревматоидными факторами приводит к образованию иммунных комплексов, которые фагоцитируются нейтрофилами и макрофагами синовиальной оболочки. Процесс фагоцитоза сопровождается повреждением нейтрофилов, выделением лизосомальных ферментов, медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, кинины, простагландины, лейкотриены и др.), что вызывает развитие воспалительных, деструктивных и пролиферативных изменений синовии и хряща. Развитие иммунных комплексов способствует также агрегации тромбоцитов, формированию микротромбов, нарушениям в системе микроциркуляции. Повреждение иммунными комплексами тканей сустава ведет к дальнейшему аутоантителообразованию и хронизации воспалительного процесса. Поражения соединительной ткани и других органов и систем (системные проявления ревматоидного артрита) связаны с развитием иммунокомплексного васкулита. В патогенезе ревматоидного артрита огромную роль играют цитокины - низкомолекулярные белковые клеточные регуляторы, являющиеся медиаторами роста и дифференцировки гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунных реакций и воспаления. Они вырабатываются преимущественно клетками иммунной системы, костного мозга, фибробластами, тромбоцитами, моноцитами, макрофагами. К цитокинам относятся колониестимулирующие факторы, интерлейкины, интерфероны, факторы роста. В синовиальной жидкости и тканях суставов при ревматоидном артрите содержатся в избытке цитокины интерлейкин-1, фактор некроза опухолей (ФНО-альфа), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерлейкин-6. Эти цитокины образуются клетками, выстилающими синовиальную оболочку, а также макрофагами и фибробластами, расположенными под ней (Wenblatt, Gravallese, 1997), и обладают способностью значительно стимулировать воспалительный процесс за счет следующих механизмов:
Кроме того, интерлейкин-1-бета и фактор некроза опухолей резко индуцируют синтез интерлейкина-6, который, влияя на гепатоциты, вызывает гиперпродукцию острофазовых белков (С-реактивного, фибриногена и др.), участвует в развитии околосуставного остеопороза, способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки и синтезу ревматоидного фактора. Большое значение в патогенезе ревматоидного артрита имеют также эндотелиальные клетки. Они выполняют многочисленные функции, регулируют процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус, синтезируют цитокины (интерлейкины-1, 6, 8, тромбоцитарный фактор роста и др.), регулируют иммуновоспалительные реакции, участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления. Вследствие аутоиммунного воспалительного процесса формируется паннус - грануляционная ткань, происходящая из воспаленной синовиальной оболочки, состоящая из активно пролиферирующих фибробластов, лимфоцитов, макрофагов и богатая сосудами. Паннус интенсивно растет, проникает из синовиальной ткани в хрящ и разрушает его посредством воздействия ферментов, индуцированных продукцией цитокинов внутри самого паннуса. Постепенно внутрисуставный хрящ исчезает, происходит замена его грануляционной тканью и развивается анкилоз. Хроническое воспаление околосуставных тканей, капсулы суставов, связок, сухожилий приводит к деформации суставов, подвывихам, контрактурам. В настоящее время существует точка зрения, что аутоиммунные процессы играют ведущую роль на ранних стадиях ревматоидного артрита, а на поздних стадиях большее значение имеют неиммунные механизмы (т.е. способность паннуса к росту, инвазии и разрушению суставного хряща).
С  ульфасалазин – сульфаниламидный препарат, представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, обладающих соответственно противовоспалительной и антимикробной активностями, и является первым “базисным” противоревматическим препаратом, который специально разрабатывался для лечения ревматоидного артрита (РА).Сульфасалазин используется в клинической практике более 50 лет. Идея его создания принадлежит одному из основоположников ревматологии в Европе Nanna Svartz, которая еще в 1938 г. на основании гипотезы об инфекционной природе РА предложила синтезировать противоревматический препарат с двойной активностью: антимикробной (сульфапиридин) и противовоспалительной (5-аминосалициловая кислота). Первые клинические испытания сульфасалазина свидетельствовали о несомненной эффективности препарата, отрицательные результаты, полученные группой авторитетных исследователей из Шотландии, на долгие годы приостановили использование сульфасалазина в ревматологической практике. Этому в определенной степени способствовали неоправдавшиеся надежды на возможность решить проблему лечения РА с помощью глюкокортикоидных препаратов. Лишь 1980 г. вновь было проведено несколько контролируемых исследований, в которых установлена высокая эффективность и удовлетворительная переносимость сульфасалазина, по крайней мере не уступающая другим “базисным” противоревматическим препаратам. Это значительно стимулировало применение сульфасалазина в ревматологии. Сульфасалазин - противовоспалительное, иммуносупрессивное, антиревматическое, бактериостатическое кишечное средство. Способен избирательно накапливаться в соединительной ткани стенки кишечника. Активен в отношении гуморального и клеточного иммунитета. Применяется для лечения неспецифического язвенного колита, язвенного проктита, болезни Крона, ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильного ревматоидного артрита). Фармакологические свойства Сульфасалазин (салазосульфапиридин) - противовоспалительное, иммуносупрессивное, антиревматическое, бактериостатическое кишечное средство. Препарат для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний кишечника и для длительного лечения ревматоидного артрита. Сульфасалазин оказывает эффекты, вызванные, по-видимому, двумя активными веществами: 5-аминосалициловой кислотой и Сульфапиридином, связанных азо-связью. 5-аминосалициловая кислота (5-АСК, месалазин) - противовоспалительное средство, угнетающее циклооксигеназу и подавляющее синтез простагландинов. Сульфапиридин - антибиотик группы сульфаниламидов, который действует как конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты (ПАБК), прекращающий синтез фолатов в клетках микроорганизмов и обусловливающий антибактериальную активность. Оказывает бактериостатическое действие в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки. In vitro Сульфасалазин ингибирует моноциты и блокирует трансформацию лимфоцитов. Активен как в отношении гуморального, так и клеточного иммунитета. При ревматоидном артрите сульфасалазина достигает эффекта в течении 1-2 месяцев и быстро исчезает после отмены препарата.ревматологии. Исходя из его фармакодинамических свойств, можно считать этот препарат целесообразным для применения в ревматологии.
Механизм противоревматической активности сульфасалазина до конца не ясен. Дискутируется вопрос о том, какой из компонентов сульфасалазина (5-АСА или сульфапиридин) или только цельная молекула определяет эффективность препарата при “ревматическом” воспалении. Полагают, что в отличие от воспалительных заболеваний кишечника, при которых противовоспалительную активность проявляет в первую очередь 5-АСА, при ревматических болезнях более важное значение имеет сульфапиридин. В ряде клинических и экспериментальных исследований были продемонстрированы многочисленные системные и локальные противовоспалительные и иммунные эффекты препарата. Наиболее важным молекулярным механизмом, определяющим “иммунные” эффекты сульфасалазина, является ингибиция фактора транскрипции NF-kB. Этот белок играет фундаментальную роль в регуляции синтеза многих цитокинов, принимающих участие в развитии иммунного ответа и воспаления. Многие наиболее эффективные противоревматические препараты (глюкокортикоиды, м  етотрексат, лефлюномид) в определенной степени реализуют свою противовоспалительную активность за счет ингибиции NF-kB. Интересно, что этот эффект проявляет только интактная молекула сульфасалазина, но не его составляющие – 5-АСА и сульфапиридин. Другой интересный механизм действия сульфасалазина связан с ингибицией синтеза основного медиатора воспаления при ревматических заболеваниях – фактора некроза опухоли (ФНО-альфа), посредством индукции апоптоза макрофагов. Как видно, сульфасалазин индуцирует апоптоз за счет капсаза-3 и 8 – зависимого расщепления U1-70K белка. Это приводит к ингибиции активации NF-kB, регулирующего синтез ФНО-альфа и ряда антиапоптозных белков. Кроме того, совсем недавно было показано, что сульфасалазин в терапевтических концентрациях ингибирует хемотаксис и пролиферацию эндотелиальных клеток и экспрессию рICAM-1, ИЛ-8 и моноцитарного хемотактического фактора. Сульфасалазин (салазосульфапиридин) - противовоспалительное, иммуносупрессивное, антиревматическое, бактериостатическое кишечное средство. Препарат для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний кишечника и для длительного лечения ревматоидного артрита. Сульфасалазин оказывает эффекты, вызванные, по-видимому, двумя активными веществами: 5-аминосалициловой кислотой и Сульфапиридином, связанных азо-связью. 5-аминосалициловая кислота (5-АСК, месалазин) - противовоспалительное средство, угнетающее циклооксигеназу и подавляющее синтез простагландинов. Сульфапиридин - антибиотик группы сульфаниламидов, который действует как конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты (ПАБК), прекращающий синтез фолатов в клетках микроорганизмов и обусловливающий антибактериальную активность. Оказывает бактериостатическое действие в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки. In vitro Сульфасалазин ингибирует моноциты и блокирует трансформацию лимфоцитов. Активен как в отношении гуморального, так и клеточного иммунитета. Фармакокинетика Сульфасалазин не растворяется в воде и поэтому практически не всасывается в желудке и тонкой кишке. Большая часть (90%) препарата достигает толстой кишки, где под влиянием кишечных бактерий (азоредуктаз) происходит его расщепление на исходные составляющие: 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Сульфасалазин обладает очень высокой способностью связываться с белками, экскретируется с мочой и желчью, а также подвергается печеночной рециркуляции. Пик концентрации в плазме достигается через 3–5 ч, T1/2 составляет 6–17 ч, 30% высвобожденной из сульфасалазина 5-аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой в виде N-ацетилированного продукта, 50% выделяется с каловыми массами. Сульфапиридин появляется в плазме через 4–6 ч, интенсивно метаболизируется в печени и затем экскретируется с мочой. Сульфасалазин практически не взаимодействует с другими лекарственными препаратами. 1. Обычно используемая доза у взрослых 2 г (1,5–3 г; 40 мг/кг/день) по 1 г 2 раза в день с едой; у детей 50 мг/кг/сут. 2. Схема приема: 1-я неделя – 500 мг 2-я неделя – 1000 мг 3-я неделя – 1500 мг 4-я неделя – 2000 мг Появились рекомендации, касающиеся возможности использования протокола десентитизации у пациентов с потенциальной гиперчувствительностью к препарату, согласно которым стартовая доза препарата составляет 50 мг, с постепенным ее удвоением в течение 4–7 дней. Таким образом, сульфасалазин остается одним из лучших “базисных” противоревматических препаратов, к достоинствам которого следует отнести следующее:
При РА по клинической эффективности сульфасалазин достоверно превосходит таковую плацебо и не уступает парентеральным препаратам золота, лечению D-пеницилламином, лефлюномиду, метотрексату и превосходит аминохинолиновые производные, азатиоприн и пероральные препараты золота. По сравнению с другими базисными противоревматическими препаратами действие сульфасалазина проявляется существенно быстрее, уже через 1–2 мес лечения. На фоне лечения сульфасалазином отмечена положительная динамика параметров, отражающих качество жизни пациентов, и регрессия ревматических узелков. Особый интерес представляют данные о способности сульфасалазина замедлять образования новых эрозий в суставах в течение 3 лет наблюдения. В последние годы широко изучается возможность комбинированной терапии сульфасалазином и другими базисными противоревматическими препаратами. По данным J. O`Dell и соавт., проведших контролируемое проспективное исследование 103 пациентов с РА, лечение сульфасалазином (500 мг 2 раза в сутки), метотрексатом (7,5–17,5 мг/нед в зависимости от эффективности) и гидроксихлорохином (200 мг 2 раза в день) было более эффективным, чем монотерапия метотрексатом или применение сульфасалазина в комбинации с гидроксихлорохином. В связи с плохой переносимостью матотрексата у данной больной (общая слабость, тошнота, рвота, головная боль, выпадение волос), слабый терапевтический эффект(скованность в суставах, болезненность, ограничение их функции) в качестве базисной терапии рекомендовано использовать сульфасалазин 2 г/сут с Д- пеницилламином 450 г/сут. В связи с отсутсвием эффекта от ранее проводимой терапии, выраженными явлениями воспаления в суставах, ограничением их функции показана и пульс-терапия метил-преднизолоном – в/в в течении 30-60 мин вводятся большие дозы метилпреднизолона – в/в капельно в течении 30-60 мин (не менее 1 часа) 1 раз/день в теч 3 сут. На фоне проводимой терапии больной в стационаре уменьшилась припухлость суставов, уменьшилась их болезненность и скованность. Увеличился объем движений в крупных суставах, остается незначительная тугоподвижность в межфаланговых суставах. Ожидаемые лабораторные критерии через 8-12 нед. К ним будут относиться снижение СОЭ, снижение РФ, снижение серомукоида. В проводимой терапии побочных действий не развилось. Среди ожидаемых эффектов пульс-терапии преднизолоном: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, транзитарная гипергликемия, артериальная гипертензия. Не один из выше перечислинных эффектов развит не был. В качестве противовоспалительной терапии показано применение Нимесила (блокатор ЦОГ-2-предупреждает образование ЛТ и ПГ-медиаторов воспаления).Т.о. комбинированная терапия у данной больной в течении 10 сут. показывает положительную динамику, лечение переносится благоприятно, все возможные побочные эффекты корригируются гепатопротекторами, витаминотерапия. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям