Андрогенная активность коры надпочечников
|
|
Скачать 243.11 Kb.
|
|
На правах рукописи ПЕРСАЕВА Мариана Феликсовна АНДРОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА 14.01.02 – эндокринология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2012 Работа выполнена на кафедре эндокринологии имени академика. В.Г.Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ доктор медицинских наук Башнина Елена Борисовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Халимов Юрий Шавкатович доктор медицинских наук профессор Потин Владимир Всеволодович ^ ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения и социального развития России Защита состоится «05» марта 201 г. в _____ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6) С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044,Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6) Автореферат разослан «___»_____________ 2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Филиппов Александр Евгеньевич ^ Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) - генетически детерминированное заболевание, развивающееся в результате качественного, либо количественного нарушения одной половой Х-хромосомы. По данным разных авторов частота встречаемости заболевания колеблется от 1:2000 до 1:2500 новорожденных девочек. Больные с СШТ в 100% случаев имеют низкий рост. Конечный рост девочек с СШТ без лечения колеблется в пределах 140-144см. В мировой практике в настоящее время начато широкое применение рекомбинантных препаратов гормона роста у девочек с СШТ. Многочисленные исследования показали, что препараты соматропина ускоряют рост у этих детей и могут увеличить их конечное значение до 150-155см. Увеличение конечного роста в результате лечения супрафизиологическими дозами соматропина по отношению к прогнозируемому без лечения росту по данным разных авторов весьма вариабельно и колеблется от 3 до 16см [Bonamico M. et al., 2002; Davenport M.L. et al., 2002; Van P.L. et al., 2006]. Высокая степень различий в результатах лечения низкорослости у больных СШТ определяется рядом эндогенных факторов влияющих на ростовые эффекты препаратов гормона роста. Имеются данные о более благоприятном ростовом прогнозе при кариотипе, содержащем изохромосому (Хi), или мозаичный вариант 45ХО/46ХХ [Дедов И.И. с соавт., 2002]. Влияет на показатель конечного роста детей с СШТ рост родителей пациенток и возможный спонтанный пубертат, определяющий быстрое ускорение костного созревания [Denniston A.K. et al., 2004]. У 20% девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом может отмечаться спонтанное половое развитие, чаще при мозаичном варианте хромосомного набора. У этих девочек спонтанное половое развитие чаще является неполным и не приводит к нормальной и длительной овариальной функции. Вторичное оволосение – лобковое и аксиллярное – развивается спонтанно у девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом к 12-13 годам под влиянием надпочечниковых андрогенов [Denniston A.K. et al., 2004]. В связи с тем, что половое развитие у девочек с СШТ проявляется лишь эффектами надпочечниковых стероидов и ограничивается развитием аксиллярного и лобкового оволосения, возникает необходимость индукции и поддержания полового развития с помощью эстрогенов. При этом эстрогены активируют закрытие эпифизарных зон роста и являются лимитирующим фактором роста костей в длину. Исследования ряда авторов свидетельствуют о том, что присоединение к терапии гормоном роста препаратов эстрогенов не оказывает влияния на показатели конечного роста пациентов. Известно, что низкие дозы парентерально введенного депо - эстрадиола на фоне лечения гормоном роста способствуют феминизации пациенток без влияния на конечный рост [Ross J. et al., 2000]. Вместе с тем, имеются доказательства того, что раннее назначение гормона роста приводит к увеличению конечного роста девочек с СШТ [Pasquino A.M. et al., 1996]. Rudman D. у девочек старше 8 лет лечение гормоном роста рекомендует сочетать с оксандролоном – неароматизирующимся анаболическим стероидом, обладающим минимальной андрогенной активностью [Дедов И.И. с соавт., 2002]. К настоящему времени в литературе отсутствуют результаты долгосрочных наблюдений по применению гормональной заместительной терапии препаратами эстрогенов и лечению гормоном роста в сочетании с оксандролоном при СШТ. Вместе с тем, отсутствуют данные о влиянии надпочечниковых андрогенов на показатели физического развития больных с СШТ при лечении препаратами гормона роста. Остается открытым вопрос о необходимости раннего начала терапии низкорослости гормоном роста у девочек с СШТ. ^ Изучить роль надпочечниковых андрогенов в регуляции процессов роста и полового развития у больных СШТ при лечении низкорослости препаратами гормона роста. ^
^ В данной работе впервые изучена андрогенная активность коры надпочечников у больных СШТ на фоне лечения препаратами СТГ. Выявлен высокий уровень андростендиона внегонадного происхождения в сыворотке крови у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера при лечении низкорослости соматропином вне зависимости от кариотипа. Установлено, что повышение андрогенной активности коры надпочечников у детей с СШТ сопровождается увеличением ростового эффекта соматропина при лечении низкорослости. Определены показатели скорости роста у детей с СШТ при лечении препаратами соматропина в зависимости от уровня ДГЭА-С и андростендиона в сыворотке крови. Установлено, что у пациентов с вторичными половыми признаками и высоким уровнем надпочечниковых андрогенов отмечается более высокие показатели скорости роста по сравнению с больными без вторичных половых признаков при лечении гормоном роста. ^ Полученные результаты исследования указывают на то, что лечение препаратами гормона роста с началом в возрасте препубертата, сопровождающемся повышением андрогенной активности коры надпочечников, улучшает ростовые показатели у больных СШТ и нивелирует необходимость раннего начала ростстимулирующей терапии. Обнаруженная высокая андрогенная активность коры надпочечников у больных с СШТ на фоне лечения препаратами гормона роста позволяет отказаться от дополнительного назначения оксандролона в возрасте начала полового развития. ^
^ Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной работы, включавших определение основной идеи исследования и методов его выполнения. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, осуществлялись клиническое ведение больных, оценка и анализ результатов их обследования. ^ Основные положения диссертационной работы представлены в виде доклада на I Всероссийской конференции по редким заболеваниям и редко применяемым медицинским технологиям «Дорога Жизни» (Санкт-Петербург, июнь 2010г.), городской научно-практической конференции «Актуальные проблемы детской эндокринологии» (Санкт-Петербург, декабрь 2010г.), II Всероссийской конференции по редким заболеваниям «Дорога Жизни» с международным участием (Санкт-Петербург, апрель 2011г.), IV Международной научно-практической конференции по вопросам усовершенствования диагностики, лечения и реабилитации пациентов с редкими и генетическими заболеваниями «Врачи мира - пациентам». Результаты работы внедрены в клиническую практику Государственного учреждения здравоохранения ДГП №44 центрального района г. Санкт-Петербурга, эндокринного отделения ДГБ№19 г. Санкт-Петербурга. Материалы исследования внедрены в учебный процесс на кафедре эндокринологии имени академика В.Г.Баранова СПб МАПО. ^ Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 213 источников, в том числе 44 отечественных и 169 иностранных. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 32 рисунками. ^ Объект и методы исследования Для решения поставленных задач была отработана методика и проведено обследование пациентов с СШТ на базе Городского эндокринологического центра для детей и подростков г. Санкт-Петербурга. Объектом исследования стали 63 девочки с СШТ в возрасте 8-14 лет до начала заместительной гормональной терапии препаратами эстрогенов. Контрольную группу составили 20 здоровых девочек. Также был проведен ретроспективный анализ 60 амбулаторных карт пациентов с СШТ, завершивших лечение гормоном роста. Из них 12 девочек ростстимулирующую терапию стали получать в возрасте 12-13 лет, 20 пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом с началом лечения в возрасте 5-6 лет и 28 детей с аномальным кариотипом с началом терапии гормоном роста в возрасте 8-9 лет. Измерение роста проводилось с использованием ростомера «Dr. Keller I» с цифровым указателем, позволяющим напрямую считывать показания измерения. Для того, чтобы определить отличие полученных показателей роста обследуемых пациентов отличаются от среднего, использовался коэффициент стандартного отклонения – SDS (standard deviation score). SDS - показатель, указывающий, сколько стандартных (сигмальных) отклонений составляет разница между средним арифметическим и заданным числом. Расчет SDS роста производили по следующей формуле: SDS роста = (х - Х)/SD, где х – рост ребенка; Х – средний рост для данного пола и хронологического возраста; SD – стандартное отклонение роста для данного пола и хронологического возраста. Аналогичным образом рассчитали SDS скорости роста: SDS скорости роста = Х – срХ/ SD, где Х – скорость роста девочки; срХ – средняя скорость роста для данного хронологического возраста и пола; SD – стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола. Оценку массы тела проводили в сравнении с ростовыми показателями с использование напольных калиброванных весов в килограммах. Расчет ИМТ осуществлялся с использованием формулы: ИМТ = вес (кг)/рост (см²). SDS веса и ИМТ определялись как х – Х/ SD, где х – lg веса и ИМТ больного, Х - lg среднего веса и ИМТ для данного хронологического возраста и пола; SD – lg стандартного отклонения веса и ИМТ для данного хронологического возраста и пола. SDS веса и длины тела девочек при рождении определялись по вышеуказанным формулам. Расчет среднего ожидаемого конечного роста ребенка производился в зависимости от «костного» возраста с использованием формулы (Блунк В., 1981): Ожидаемый конечный рост = имеющийся рост х 100/ процент от среднего ожидаемого конечного роста, где процент от среднего ожидаемого конечного роста определялся по таблице согласно «костному» возрасту. Оценка степени развития вторичных половых признаков проводилась с использованием шкалы Marshall и Tanner. У больных с СШТ кариотип был определен в Медико-генетическом диагностическом центре Санкт-Петербурга (ул. Тобольская, д. 5). У всех девочек было определено содержание гормонов в сыворотке крови: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол, дегидроэпиандростерон - сульфат (ДГЭА-С), ∆4-андростендион, адренокортикотропный гормон (АКТГ), кортизол. Концентрация гормонов в сыворотке крови была определена методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов «DRG» (Германия). Для комплексной оценки роста девочек проводилось исследование костного возраста. Определение этого показателя проводилось методом Бухмана c использованием атласа Грелиха, в соответствии с которым производилась рентгенография обеих кистей с лучезапястными суставами. Ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза проводилось с использованием аппарата «SIEMENS» «AU4 Idea» (Германия). Применялся высокочастотный линейный датчик 7,5 МГц, работающий в режиме реального времени. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного пакета STATISTICA for Windows (версия 5.5). Для создания матрицы данных использовалась программа Microsoft Exel 7.0. Сравнение средних значений количественных показателей осуществлялось c использованием непараметрических методов (критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, корреляции Спирмена). Статистически значимыми считались различия, при которых коэффициент доверительной вероятности (p) был менее 0,05. ^ Основными жалобами больных с СШТ и их родителей были: задержка роста и аменорея. При рождении вес и рост девочек соответствовал средне популяционным показателям (2985±312,5гр. и 49,9±2,9см, соответственно). У больных с синдромом СШТ до начала терапии препаратами гормона роста отмечалось прогрессирующее снижение темпов роста, а также отставание костного возраста от паспортного. На фоне ростстимулирующей терапии отмечалось статистически значимое увеличение SDS роста и SDS скорости роста (р<0,005). SDS скорости роста на фоне терапии в течение 12 и 24 месяцев составили 1,21±1,16 и 1,13±1,04, что статистически значимо выше SDS скорости роста до лечения (-2,34±1,41) (р<0,005). Достоверное увеличение SDS роста отмечается на фоне ростстимулирующей терапии в течение 12 и 24 месяца (-1,72±0,07 и -1,42±0,14, соответственно) по сравнению с SDS роста до лечения (-2,9±0,78) (р<0,05). Достоверные различия выявлены по изменению прогнозируемого конечного роста девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом до начала ростстимулирующей терапии и на фоне лечения гормоном роста (145,5±3,46см и 159,8±0,62см). Статистически значимо повышается этот показатель на фоне терапии (р<0,05). Соответственно, и скорость роста достоверно увеличивалась с началом ростстимулирующего лечения (р<0,05). Таким образом, статистически значимое увеличение антропометрических данных у больных с СШТ подтверждает эффективность ростстимулирующей терапии (таблица 1). ^ лечения препаратами гормона роста
Было изучено физическое развитие больных с СШТ при позднем начале лечения низкорослости. Результаты ретроспективного анализа 12 амбулаторных карт больных с СШТ, росттимулирующую терапию которые стали получать в возрасте 12-13 лет, продемонстрировали прогрессирующее снижение темпов роста, а также отставание костного возраста от паспортного до начала терапии препаратами гормона роста. В среднем SDS роста составил -2,99±0,74см, а скорость роста 2,12±1,12см, что ниже 5-й перцентили для популяции здоровых девочек. На фоне лечения препаратами рГР отмечалась положительная динамика в изменении ростовых показателей у пациентов с СШТ, а именно: было выявлено статистически значимое увеличение SDS роста и SDS скорости роста. SDS скорости роста на фоне терапии в течение 12, 24, 36 месяцев составили 3,21±1,26, 2,43±1,82 и 2,13±1,24, что статистически значимо выше SDS скорости роста до лечения (-3,34±1,31) (р<0,005). Достоверное нарастание SDS роста отмечено на фоне ростстимулирующей терапии в течение 12, 24, 36 месяцев (-2,72±0,09, -2,42±0,19 и -1,99±0,13, соответственно) по сравнению с SDS роста до лечения (-2,99±0,74) (р<0,05). Прогнозируемый конечный рост девочек с аномальным кариотипом статистически значимо нарастал на фоне лечения препаратами гормона роста (139,3±0,62см, 142,6±0,76см и 147,5±0,46см, соответственно) (р<0,05). Однако средний конечный рост пациентов с СШТ достиг 141,5±3,48см, что достоверно ниже ожидаемого конечного роста (147,5±0,46см) (р<0,05). Статистически значимо низкий показатель конечного роста у больных с СШТ объясняется поздним началом ростстимулирующей терапии, что существенно ухудшило ростовой прогноз (таблица 2). Таблица 2 Динамика антропометрических показателей у больных с СШТ на фоне лечение гормоном роста при начале терапии в 12-13 лет
Был проведен сравнительный анализ ростового эффекта при лечении препаратами СТГ у девочек с СШТ с началом терапии в возрасте 5-6 лет (N=20) и 8-9 лет (N=28). В течение первого года терапии средняя скорость роста в популяции больных с СШТ, получающих лечение соматропином увеличилась с 4 до 7,5см в год (в 1,9 раза). На втором году лечения показатель уменьшился и составил в среднем 6,1см в год, что в 1,5 раза выше скорости роста до лечения. В течение третьего года терапии средняя скорость роста снизилась до 5,5 см/год, что также выше этого показателя до лечения. В последующем, скорость роста незначительно превышала таковую до применения соматропина в обеих группах наблюдения. Следует отметить, что показатели скорости роста и их динамика не зависели от возраста, в котором была начата терапия препаратами соматропина. Так, не обнаружено достоверных отличий в показателях скорости роста между группой с началом лечения в 5-6 лет и группой с началом терапии в 8-9 лет (p>0,05) (таблица 3). ^
Средний конечный рост у 48 девочек после завершения курса лечения составил 146,7см (139–160 см). У 34,5% рост был в пределах от 150 до 160см, у 65,5% – от 139 до 149,5см. При этом необходимо отметить значительные индивидуальные колебания достигнутого конечного роста, однако, различий в показателях при начале терапии в возрасте 5-6 лет и 8-9 лет не выявлено, (р>0,05). Таким образом, полученные результаты демонстрируют отсутствие достоверных различий по изменению конечного роста у девочек с аномальным кариотипом, ростстимулирующая терапия у которых была начата в возрасте 5-6 лет и в возрасте 8-9 лет. Следовательно, увеличение конечного роста у больных с СШТ в возрасте препубертата не зависит о длительности ростстимулирующей терапии, что исключает необходимость назначения препаратов гормона роста в возрасте до 8лет. С целью оценки влияния андрогенов коры надпочечников на процессы роста у больных с СШТ было изучено содержание ДГЭА-С и ∆4-андростендиона в сыворотке крови на фоне ростстимулирующей терапии. В группе обследованных девочек с СШТ на фоне лечения препаратами гормона роста концентрации андростендиона и ДГЭА-С в сыворотке крови были достоверно выше по сравнению с данными здоровых детей. При этом можно предположить, что более высокие показатели надпочечниковых андрогенов связаны с влиянием ИФР-1, который в свою очередь является следствием эффектов препаратов СТГ (р<0,05). (табл. 4). Таблица 4 Содержание гормонов аденогипофиза, надпочечниковых андрогенов и эстрадиола в сыворотке крови больных с СШТ и здоровых девочек
При проведении корреляционного анализа по Спирмену статистически значимой взаимосвязи между ЛГ и андростендионом не было выявлено, что указывает на внегонадное происхождение андростендиона (r=0,1) (рисунок 2).  Рис.2. Корреляционная взаимосвязь ЛГ и андростендиона. Средние концентрации АКТГ и кортизола в крови больных с СШТ составили – 6,4±0,98пмоль/л и 398±34,78нмоль/л, а у здоровых девочек - 5,9±0,87пмоль/л и 391±35,67пмоль/л соответственно. При сравнении полученных результатов исследования достоверных различий по изменению уровней данных гормонов не было установлено (р>0,05). При сравнении результатов, полученных при обследовании пациентов с СШТ при лечении препаратами соматропина с различным кариотипом, были выявлены некоторые особенности, а именно: достоверных различий в концентрациях ФСГ, ЛГ, ДГЭА-С и эстрадиола в сыворотке крови не было выявлено (р>0,05). При этом было установлено, что средний уровень (M±m) андростендиона в группе девочек с СШТ с чистой 45,Х-моносомией составил - 12,30±0,71нмоль/л, тогда как средняя концентрация этого гормона в крови пациентов с мозаичными вариантами хромосомных аномалий и структурными аномалиями Х-хромосомы соответствовала - 9,45±0,77нмоль/л. Таким образом, были выявлены статистически значимые (р<0,05) различия по изменению уровня андростендиона в сыворотке крови пациентов с СШТ с различным кариотипом. Полученные результаты указывают на высокую степень андрогенной активности коры надпочечников у больных с СШТ в условиях гипергонадотропного гипогонадизма при моносомии 45,ХО (рисунок 3).  Рис.3. Содержание ∆4-андростендиона в сыворотке крови у больных с СШТ и здоровых девочек. Была изучена динамика показателей андрогенной активности коры надпочечников у больных с СШТ на фоне лечения препаратами гормона роста. Проведен анализ результатов гормонального обследования больных с СШТ на фоне лечения препаратами соматропина на протяжении 4-х лет. При сравнении полученных результатов статистически значимых различий по изменению концентрации гормонов (ФСГ, ЛГ, ДГЭА-С, андростендиона и эстрадиола) в сыворотке крови пациентов на фоне ростстимулирующей терапии не было выявлено (p>0,05) (рисунок 4).  Рис.4. Концентрация гормонов в сыворотке крови больных с СШТ на фоне лечения гормоном роста. Следует отметить, что высокие концентрации надпочечниковых андрогенов в сыворотке крови у девочек с СШТ, сохраняющиеся при длительном лечении низкорослости препаратами соматропина, свидетельствуют о стимулирующем влиянии гормона роста на андрогенную активность коры надпочечников. ВЫВОДЫ
^
^
Перечень использованных сокращений SD – стандартное отклонение SDS – коэффициент стандартного отклонения АКТГ – адренокортикотропный гормон ДГЭА-С – дегидроэпиандростерон - сульфат ЗГТ – заместительная гормональная терапия ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста-1 КВ – костный возраст ЛГ – лютеинизирующий гормон рГР – рекомбинантный гормон роста СТГ – соматотропный гормон СШТ – синдром Шерешевского-Тернера УЗИ – ультразвуковое исследование ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ХВ – хронологический возраст |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям