Авксенова марина Николаевна влияние ожирения на развитие менструальной дисфункции, гормональные показатели, липидный обмен у репродуктивно-способных женщин
|
|
Скачать 261.22 Kb.
|
|
На правах рукописи АВКСЕНОВА Марина Николаевна ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА РАЗВИТИЕ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ, ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ, ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН У РЕПРОДУКТИВНО-СПОСОБНЫХ ЖЕНЩИН 14.01.02. – Эндокринология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера Росздрава» Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор ^ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Чернышова Татьяна Евгеньевна доктор медицинских наук ^ Ведущая организация: ГОУ ВПО «Северо-Западный государственный университет им. И. И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Защита состоится «12 » декабря 2011 года в часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6) С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ Автореферат разослан «___» ________2011 Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор Александр Евгеньевич Филиппов ^ HOMA-IR – Homeostasis Model Assesments (модель гомеостаза для оценки инсулинорезистентности) АО – абдоминальное ожирение ГФО – глютеофеморальное ожирение ИМТ – индекс массы тела ЛГ – лютеинизирующий гормон НМФ – нарушение менструальной функции ПРЛ – пролактин ОБ – окружность бедер ОТ – окружность талии ПО – ожирение, развившееся в короткий срок после родов ПЮД – пубертатно-юношеский диспитуитаризм СПКЯ – синдром поликистозных яичников ФСГ – фолликулостимулирующий гормон Э2 – эстрадиол ^ Актуальность. Ожирение является важной медико-социальной проблемой. В России распространенность ожирения среди взрослого населения составляет по данным разных авторов от 20,5 до 53,5 %, избыточную массу тела имеют 25 % трудоспособного населения [И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, 2004, С.А. Бутрова, 2004]. Ожирение способствует сокращению продолжи-тельности жизни. Прослеживается четкая тенденция к росту этой патологии у женщин в детородном возрасте. При ожирении нарушение менструальной функции наблюдается в 6 раз чаще, а первичное бесплодие в 2 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела [В. Н. Прилепская, 2005]. Наряду с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией значительную роль в возникновении менструальных расстройств играет нарушение периферического метаболизма половых стероидов в стромальных клетках жировой ткани. В последнее время важная роль в возникновении репродуктивных нарушений у тучных женщин отводится инсулинорезистентности. Большой интерес вызывает метаболический синдром, который приводит к яичниковой гиперандрогении с развитием синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Однако глютеофеморальное ожирение (ГФО) считается неопасным и ему уделяется недостаточно внимания. Остается нерешенным вопрос, почему в одном случае ожирению у женщин сопутствуют различные нарушения репродуктивной функции, а в другом – они не развиваются. Требует уточнения состояние гормонального гомеостаза, особенности секреции ЛГ, ФСГ, ПРЛ, Э2, тестостерона и лептина у женщин при ожирении как с нормальной менструальной функцией, так и с ее нарушениями. Недостаточно изучена роль лептина в развитии менструальной дисфункции у тучных женщин. ^ Выявить особенности и установить взаимосвязь гормональных и менструальных нарушений у тучных женщин, проанализировать гормональные показатели в зависимости от типа, степени, этиологии и давности ожирения, и на этой основе оптимизировать диагностику и лечение женщин репродуктивного возраста с различными формами ожирения с нормальной и нарушенной менструальной функцией. ^
^ Впервые на основании сопоставления клинических данных, метаболических и гормональных параметров показано, что любой тип ожирения является фактором риска возникновения менструальных нарушений у тучных женщин репродуктивного возраста. Новым является обнаруженное отличие в гормональных механизмах развития нарушений менструальной функции при абдоминальном и глютеофеморальном ожирении. Установлено влияние этиологии и степени ожирения на развитие нарушений менструального цикла. Впервые выявлено, что между уровнем лептина и синтезом эстрогенов в яичниках имеется сильная высокодостоверная отрицательная связь. Впервые установлено, что женщины репродуктивного возраста с ожирением даже при сохраненной менструальной функции входят в группу риска по ановуляторному бесплодию, так как у тучных женщин вне зависимости от состояния менструального цикла наблюдаются гиперлептинемия, повышение уровня тестостерона, гиперкортизолемия. Предложен оригинальный способ лечения женщин репродуктивного возраста с ожирением препаратами α-липоевой кислоты (патент на изобретение №2354360, зарегистрирован в государственном реестре 10.05.2009 г.). ^ Данные, полученные при изучении клинических особенностей и гормонального гомеостаза женщин репродуктивного возраста, больных ожирением, могут быть основой для разработки дифференцированного подхода к лечению данной категории пациенток в зависимости от типа, давности ожирения. У женщин с ожирением необходимо проводить обследование, включающее определение лептина, гонадотропинов, Э2, тестостерона, оценку инсулинорезистентности, кортизола. Обоснована необходимость наблюдения за показателями липидограммы, уровнем гликемии, функцией печени, АД в динамике у женщин с ожирением и нарушением менструального цикла, так как полученные данные свидетельствуют о более высоком риске метаболических нарушений у данной категории пациенток. Показана эффективность использования препаратов α-липоевой кислоты в комплексной терапии ожирения у женщин. ^
^ Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на заседаниях научной сессии ПГМА (2006 г.), заседании ассоциации эндокринологов Перми (2005, 2006 гг.), на VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005 г.), на научно-практической и учебно-методической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии в постдипломном образовании врачей» (Пермь, 2006 г.), на межкафедральном совещании кафедр эндокринологии и клинической фармакологии и кафедры акушерства и гинекологии ФУВ ГОУ ВПО «ПГМА» (2008 г.). ^ Диссертация представлена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений и лечения больных ожирением, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включающего 78 отечественных и 201 зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 17 рисунками. ^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В основу настоящей работы положен анализ данных комплексного обследования 136 женщин в возрасте от 18 до 41 года, страдающих ожирением. Критерии исключения: беременность, отказ пациента от участия в исследовании, гинекологические заболевания (миома матки, эндометриоз), гормонотерапия. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Группу сравнения составили 23 практически здоровых женщины в возрасте 18-39 лет с нормальной массой тела без репродуктивных нарушений и экстрагенитальных заболеваний. Всем больным проводилось антропометрическое обследование: измерялись рост, масса тела, ОТ, ОБ. Ожирение расценивали как абдоминальное при ОТ ≥ 80 см. Степень ожирения оценивали по ИМТ в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Регистрация гирсутизма проводилась по шкале, разработанной D. Ferriman и J. Galwey в 1961 г. Исследование содержания гормонов в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием стандартных коммерческих наборов реактивов в лаборатории детской областной клинической больницы г. Перми. Лабораторное исследование включало в себя также общий анализ крови, общий анализ мочи; биохимический анализ крови с исследованием общего белка и его фракций, билирубина, глюкозы, трансаминаз, креатинина, мочевины, которые определяли унифицированными методиками с использованием готовых реактивов фирмы «Лахема»; липидограмму. УЗИ органов малого таза проводились высокоразрешающим ультразвуковым аппаратом фирмы «Contron» «Сигма – 44» с использованием секторного датчика с частотой 3,5 Мгц. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводили аппаратами Esaote Sim – 7000 и Toshiba Nemio – I. Нормальными размерами яичников считали длину – 25–40 мм, ширину – 15–30 мм, толщину – 10–15 мм, объем яичника – не более 8 см3. Объем яичника вычислялся по формуле: объем яичника = длина яичника × ширина × толщина × ×0,524. Наличие овуляции оценивали по тестам функциональной диагностики, эхографии. По показаниям 6 пациенткам проведена диагностическая гистероскопия для исключения внутриматочной патологии.  Рис. 1 Дизайн исследования Методом рандомизации все обследованные были разделены на две группы: 68 женщинам была рекомендована только субкалорийная диета, 68 пациенткам наряду с диетой был назначен курс α-липоевой кислоты. Курс лечения диетой и α-липоевой кислотой полностью закончили 61 пациентка, 7 человек отказались от дальнейшего участия в исследовании по причинам, не связанным с приемом препарата. Рекомендации по питанию и изменению образа жизни давались строго индивидуально. На основании анализа дневников питания за две недели, предшествующие первичному осмотру, оценивался пищевой рацион пациенток, периодичность питания, рассчитывалась индивидуальная калорийность суточного рациона с учетом возраста, веса и уровня физической активности. Препарат α-липоевой кислоты назначали в дозе 600 мг внутривенно капельно в изотоническом растворе 10 раз ежедневно, затем per os по 600 мг утром за 30 мин. до завтрака в течение месяца. Длительность лечения составила четыре недели, после этого назначался повторный визит. На первых двух визитах производились оценка антропометрических показателей, менструальной функции, забор крови для исследования гормональных показателей, липидограммы. На втором визите давались индивидуальные рекомендации по расширению пищевого рациона до эукалорийного. На третьем визите через 12 недель от начала наблюдения оценивались основные антропометрические показатели и состояние менструальной функции. Статистическая обработка полученных клинических и лабораторных данных проводилась по общепринятым критериям вариационно-статистического анализа с вычислением средних величин (М±m), коэффициента достоверности p. Достоверность различий определялась по t-критерию Стьюдента и парному критерию, при малом количестве наблюдений – по критерию Вилкоксона и Манна-Уитни. Различия между сравниваемыми показателями считали достоверными при p≤ 0,05. Статистическая обработка материала проведена на IBM PC с использованием программ Excel (Microsoft) и Biostat. ^ Все больные, принимавшие участие в нашем исследовании, имели избыточный вес (табл. 1). Таблица 1 Распределение больных по степеням ожирения
Известно, что гипоталамо-гипофизарно-эндокринные нарушения проявляются чаще всего в так называемые «критические» периоды жизни, к которым относятся период пубертации, беременность и роды [Г.А. Мельни-ченко], поэтому мы сочли возможным выделить следующие этиологические факторы: пубертатно-юношеский диспитуитаризм (ПЮД), период беременности и родов, когда к гипоталамо-гипофизарной системе предъявляются повышенные требования; алиментарно-конституциональное ожирение. Ожирение, как исход ПЮД, было установлено у 49 (36%) больных. У 46 (33,8%) женщин максимальное увеличение массы тела наблюдалось в первые 2 года после родов и составляло в среднем 21,8±1,7 кг, в последующем масса тела была стабильной. Такой клинический вариант развития болезни мы условно назвали «послеродовой формой развития ожирения» (ПО). Алиментарно-конституциональное ожирение было у 29 (21,4%) обследованных, средняя прибавка веса – 25,0±2,43 кг в течение 3–6 лет. У 12 (8,8%) женщин были установлены смешанные причины ожирения: у этих пациенток нарастание массы тела впервые было отмечено в период пубертата, а во время беременности вновь наблюдалось значительное увеличение массы тела. В группе больных с нарушением менструальной функции у 35(63,6%) пациенток был диагностирован пубертатно-юношеский диспитуитаризм (ПЮД), у 12 (21,8%) - алиментарно-конституциональное ожирение. У 8 (14,6%) женщин с НМФ ожирение развилось в короткие сроки после родов (ПО). У половины пациенток с ПО и алиментарно-конституциональным ожирением причиной нарушения менструального цикла была прибавка в весе – у 4 (50,0%) и 6 (50,0%) человек соответственно; при ПЮД этот фактор влиял реже – в 8 (22,9%) случаях. Только у одной больной с ПЮД и у двух с алиментарно-конституциональным ожирением НМФ возникли после начала половой жизни. Инфекции, как причина НМФ, встретились редко: у одной больной с ПЮД пусковым фактором НМФ стал перенесенный вирусный гепатит. У остальных пациенток выяснить причины менструальных расстройств не представлялось возможным. Менструальные расстройства проявлялись преимущественно в виде олигоменореи - у 42 (76,4%) пациенток. Аменорея была установлена у 13 (23,6 %) женщин, у 6 из них периоды аменореи сменялись полименореей. У пациенток с абдоминальным типом ожирения аменорея наблюдалась чаще, чем при глютеофеморальном типе отложения жировой ткани – в 31,8 % и 18,2 % случаев соответственно. Олигоменорея установлена у 15 (68,2%) женщин с АО и у 27 (81,8 %)больных с ГФО. С увеличением степени ожирения частота аменореи существенно возрастала (рис.2).     Рис.2. Клинические формы НМФ в зависимости от ИМТ У 22 пациенток с нарушением менструального цикла был обнаружен СПКЯ – при постановке диагноза использовались критерии по консенсусу Симпозиума рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (2003 г.), исключались другие эндокринопатии. Обследование по тестам функциональной диагностики показало, что у всех женщин 1-й группы менструальные циклы были овуляторными, что подтверждалось сонографическим исследованием. Представляет интерес анализ некоторых анамнестических сведений: у женщин с нарушением менструальной функции встречаемость недоношенности в структуре патологии беременности и родов у матерей пациенток была значительно выше, чем в группе женщин с нормальной менструальной функцией (табл. 2). Таблица 2 Частота патологии беременности и родов у матерей обследованных больных
Проанализированы гормональные показатели у обследованных женщин с ожирением в зависимости от состояния менструальной функции, типа отложения жировой ткани, степени и давности ожирения, давности менструальных расстройств. При НМФ у женщин с ожирением показатели ЛГ оказались значительно выше, чем у тучных женщин с сохраненной менструальной функцией в 1-ю фазу цикла, хотя и не выходили за пределы клинической нормы: 7,3±1,2 мМЕ/мл в группе с НМФ и 3,9±0,4 мМЕ/мл у пациенток с нормальным менструальным циклом, p<0,05. В группе пациенток с нарушением менструального цикла уровень лептина был значительно выше – 56,1±7,5 МЕ/л, чем в 1-й группе – 35,1±8,38 МЕ/л, p<0,05. Зависимости других гормональных показателей от состояния менструальной функции обследованных женщин с ожирением не установлено. Взаимосвязи между гормональными показателями и формой менструальных расстройств у женщин с НМФ не выявлено. Анализ гормональных показателей в зависимости от степени ожирения показал, что у женщин 1-й группы уровень ЛГ существенно возрастал при III-й степени ожирения, а во 2-й группе (с НМФ), наоборот, достоверно снижался (рис. 3). Возможно, это связано с нарушениями тонической и циклической секреции гонадотропинов, которые выявляются у женщин с ожирением [В. Н. Серов, В. Н. Прилепская, 1995]. Избыточная масса тела негативно влияет на амплитуду выбросов ЛГ, при этом частота пульсации не зависит от величины ИМТ.  Рис. 3. Показатели ЛГ в зависимости от степени ожирения
Была установлена зависимость показателей Э2 от степени ожирения у женщин с НМФ: при I степени ожирения показатель Э2 был достоверно выше, чем при III степени: 101,40±24,77 пг/мл при I степени, 76,95±16,96 пг/мл при II, 39,37±9,69 пг/мл при III степени, p<0,05. Показатели ПРЛ в группе с сохраненным менструальным циклом с увеличением веса повышались, при НМФ наблюдалась обратная тенденция (рис. 4). Известно, что эстрогены стимулируют выработку ПРЛ лактотрофами. По-видимому, снижение уровня ПРЛ с увеличением степени ожирения у больных с НМФ связано с уменьшением концентрации Э2. Интерпретация данных осложняется тем, что выявленные изменения показателей ЛГ, ПРЛ и эстрадиола находятся в пределах нормативных показателей.  Рис. 4. Показатели ПРЛ в зависимости от состояния менструальной функции, степени и типа ожирения: ^ – достоверность различий между показателями при II и III степенях ожирения и нормальной менструальной функции, p<0,05; * – достоверность различий между показателями при I степени ожирения и показателями при II и III степенях у больных с НМФ, p<0,05; & – достоверность различий между показателями пациенток с нормальным менструальным циклом и НМФ при ГФО, p<0,05 В обеих группах было отмечено повышение уровня лептина по мере увеличения степени ожирения (рис.5). Проанализированы гормональные показатели в зависимости от типа отложения жировой ткани: у пациенток с НМФ уровни лептина и тестостерона были значительно выше при абдоминальном ожирении, а уровень ПРЛ – при глютеофеморальном типе отложения жировой ткани (рис.4,5). Представляет интерес выявленная отрицательная корреляционная связь лептина и эстрадиола – ρ=-0,96. G.A. Laughlin, E. Barret-Connor и S. May (2006), изучая воздействие эстрогенов на функцию адипоцитов также обнаружили обратную корреляционную зависимость между лептином и эстрадиолом. Приведенные результаты исследований подтверждают наличие взаимодействия между лептином и эстрогенами.  Рис. 5. Показатели лептина у тучных женщин в зависимости от состояния менструальной функции, степени и типа ожирения: ^ – достоверность различий между показателями при I и III степенях ожирения и нормальной менструальной функцией, p<0,05; * – достоверность различий между показателями при I и III степенях ожирения и НМФ, p<0,05, ° – достоверность различий между показателями у больных с НМФ при АО и ГФО, p<0,01; & – достоверность различий между показателями больных с АО при нормальной менструальной функции и НМФ, p<0,05 Сравнение гормональных показателей в зависимости от давности менструальных расстройств у тучных женщин показало снижение уровней ФСГ, Э2 и кортизола с увеличением давности нарушений менструального цикла. При давности менструальных расстройств до 10 лет показатель Э2 составил 99,41±19,16 пг/мл, более 10 лет – 39,24±6,72 пг/мл, p<0,01; ФСГ до 10 лет – 8,4±1,2 мМе/мл, более 10 лет – 4,62±1,05 мМе/мл, p<0,05. При давности репродуктивных нарушений до 10 лет уровень кортизола составил 869,1±73,58 нг/мл, при давности нарушений менструальной функции более 10 лет – 523,1±78,0 нг/мл, p<0,01. У больных с НМФ с увеличением давности ожирения показатель ФСГ достоверно повышался: при давности ожирения до 10 лет – 5,68±0,7 мМЕ/мл, при давности ожирения более 10 лет – 8,77±1,1 мМЕ/мл, p<0,05. Показатель Э2 с увеличением давности ожирения у тучных женщин с сохраненной менструальной функцией значительно повышался: при длительности ожирения до 5 лет он был равен 47,75±4,85 пг/мл, а при давности заболевания более 10 лет – 179,8±28,5 пг/мл, p<0,001. Средний уровень ФСГ оказался достоверно выше при сочетанных причинах, чем при КЭО: соответственно 7,99±0,76 мМе/мл достоверно выше, чем 4,19±1,03 мМе/мл, p<0,05; при ПЮД средний уровень ФСГ был 6,97±0,94 мМе/мл, p>0,05. Установлено, что средний показатель кортизола у обследованных тучных женщин был достоверно выше, чем в группе сравнения как при НМФ, так и у пациенток с нормальным менструальным циклом: cоответственно 701,4±49,05 нг/мл и 707,4±46,1 нг/мл в сравнении с контрольной группой - 145,24±9,96 нг/мл, p<0,001. Пациенткам с гиперкортизолемией проведена малая дексаметазоновая проба. У всех больных проба была положительная. Проведено лечение 129 пациенток с ожирением: 68 женщин соблюдали рекомендованную диету, 61 пациентка наряду с диетотерапией получали препарат тиоктовой кислоты. Выбор препарата был обусловлен тем, что тиоктовая кислота обладает нейропротективным действием, улучшая трофику нейронов. Она оказывает также гепатотропное, дезинтоксикационное, гипохолестеринемическое, гиполипидемическое, атиоксидантное действие. Так как тиоктовая кислота стимулирует митохондриальное окисление в клетках, возникла мысль, что она может вызывать липолитический эффект. У женщин на фоне диетотерапии потеря массы тела составила 7,31±0,29 кг, у пациенток получавших дополнительно тиоктовую кислоту – 6,2±0,9 кг, p>0,05. Осложнений при проведении курсов тиоктовой кислоты не отмечено. Как видно из данных, представленных в таблице 3, после проведенной терапии уменьшение массы тела было отмечено в 100% случаев и у большинства пациенток составило более 5 %. Таблица 3 Степень снижения массы тела после лечения
На фоне лечения наблюдались положительные изменения в характере менструального цикла (таблица 4). Восстановление менструальной функции значительно чаще наблюдалось после курса тиоктовой кислоты. Таблица 4 Изменение менструальной функции в процессе лечения в зависимости от способа терапии
В период наблюдения через три месяца после курса тиоктовой кислоты у большинства пациенток была отмечена положительная динамика антропометрических показателей – они продолжали худеть (таблицы 5). Масса тела этих женщин за период наблюдения (три месяца) в целом снизилась на 3,2±0,45 кг. У женщин, которым назначалась только диета, снижение массы тела за аналогичный период составило 1,1±0,22 кг, p<0,05 . Через три месяца после расширения рациона до эукалорийного у большинства пациенток, не получавших терапию α-липоевой кислотой, отмечалась прибавка в весе. Таблица 5 Динамика массы тела через три месяца после проведенного лечения
До лечения, по результатам УЗИ печени, у всех наблюдаемых больных выявлялись признаки стеатогепатоза или стеатогепатита с повышением уровня трансаминаз, которое было установлено у 49 (37,9%) пациенток. После снижения массы тела повышение АЛТ и АСТ сохранялось у 11 (8,1%) женщин: у 8 (11,8%) пациенток на диете и только у трех (4,9%) пациенток после курса тиоктовой кислоты (до лечения у 22 (32,3%) и у 27 (44,3%) человек соответственно). Проводимая терапия препаратом тиоктовой кислоты сопровождалась существенным снижением уровня инсулина: 17,75±1,59 мкМЕ/мл до лечения, 11,82±2,18 мкМЕ/мл после лечения, p<0,05. Антиатерогенный эффект терапии проявился в достоверном снижении уровня холестерина и индекса атерогенности вне зависимости от способа лечения (таблица 6). Таблица 6 Показатели липидограмм у женщин с ожирением в зависимости от способа лечения
Примечание: * – достоверность различий между показателями до и после лечения, p<0,05 Полученные данные свидетельствуют, что включение курса α-липоевой кислоты в комплексную терапию женщин репродуктивного возраста с ожирением позволяет удерживать достигнутое снижение веса, способствует нормализации репродуктивных нарушений, улучшению показателей инсулина, липидного спектра. ВЫВОДЫ
^
^
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям