Лечение больных первичной медиастинальной в-клеточнои лимфосаркомой со склерозом программами первой линии
|
|
Скачать 256.37 Kb.
|
|
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ В-КЛЕТОЧНОИ ЛИМФОСАРКОМОЙ СО СКЛЕРОЗОМ ПРОГРАММАМИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ Б. Т. Джумабаева, А. В. Пивник, И. Б. Капланская, А. М. Кременецкая, Л. Н. Готман, С. М. Куликов, Е. С. Вишневская, Т. Н. Моисеева, Е. Е. Зыбунова Гематологический научный центр РАМН, Москва Резюме. Цель исследования: изучить эффективность терапии больных с первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомой программами первой линии, Проведено исследование 15 больных с первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомой со склерозом. Терапия проводилась по двум программам. 1-я программа: 6—10 курсов CHOP, лучевая терапия, у 6 больных. 2-я программа: 2 курса CHOP, 4—6 курсов ProMACE-CytaBOM, лучевая терапия, у 9 больных. При развитии резистентности к этим программам лечение продолжалось по программам второй и третьей линии: dexa-BEAM, MACOP-B, DHAP, ESHAP, CEVD. При терапии больных с первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомой со склерозом по первой программе не удалось достичь полной ремиссии ни у одного больного; по второй программе полная ремиссия была получена у 3-х из 9-ти больных (в 30% случаев). В 11 случаях наблюдалось развитие рефрактерности и прогрессия заболевания. Применение интенсивных программ в этих случаях позволило достичь ремиссии у 3 пациентов (в 25% случаев). ^ ПМВЛС — первичная мвдиастинальная В-клвточная пимфосаркома, полная ремиссия, общая выживаемость, рефрактврность, рецидив, лучевая терапия Summary. First-line programs: treatment of patients with primary mediastinal B-cell lymphosarcoma with sclerosis. B. T. Dzhumabaeva, A. V. Pivnik, I. B. Kaplanskaya, A. М. Kremenetskaya, L. N. Gotman, S. М. Kulikov, Е. S. Vishnevskaya, T. N. Moiseeva, Е. Е. Zybunova. Hematological Research Center, Moscow, Russia. 15 patients suffering from primary mediastinal B-cell lymphosarcoma with sclerosis received treatment acceding to two programs: program 1 consisted of 6-10 courses of CHOP, radiotherapy (6 patients), program 2 - of 2 CHOP courses, 4-6 courses of ProMACE-CytaBOM, radiotherapy (9 patients). In resistance to these programs the treatment continued on second- and third line: dexa-BEAM, MACOP-B. DHAP, ESHAP, CEVD. In therapy of the above patients according to program 1, not a single complete remission was achieved. The program 2 treatment resulted in a complete remission in 3 of 9 patients (30%). 11 cases of resistance and the disease progression were observed. The intensive programs in these patients induced remissions in 3 patients (25%). ^ : primary mediastinal B-cell lymphosarcoma, complete remission, overall survival, resistance, recurrence, radiotherapyПервичная медиастинальная В-клеточная лимфосаркома впервые описана в 1980 г. и включена в классификацию Revised European — American Lymphoma (REAL) как отдельное клинико-морфологическое заболевание [1, 2, 12, 16, 19, 21, 26]. В течение последних 2 десятилетий ведутся активные работы по исследованию природы заболевания и разработке методов терапии. Опыт применения программы CHOP, по данным литературы, не позволяет сделать однозначные выводы. Одни авторы подчеркивают невозможность достижения полной ремиссии на указанных программах [8, 14, 18, 19, 21], другие указывают на вероятность получения положительного ответа на СНОР-подобных программах в среднем от 24 до 80% случаев |9, 11, 13, 15—17, 22, 25, 2б], третьи показывают эквивалентность результатов терапии по программе CHOP и схемам третьей генерации (MACOP-B, m-BACOD) [10]. Учитывая существующие противоречия по вопросу об эффективности программ терапии первичной В-клеточной медиастинальной лимфосаркомы со склерозом, мы поставили задачу провести анализ результатов терапии по программе CHOP и ProMACE-CytaBOM. Материалы и методы и с с л е д о в а н и я . Обследовано 15 больных первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомой со склерозом, проходивших лечение в ГНЦ РАМН с I994 по 2000 г. Диагноз был поставлен на основании клинической картины, результатов инструментальных, морфологических и иммуногистохимических методов исследования. ^ терапию проводили по двум программам. 1-я программа: 6—10 курсов CHOP и лучевая терапия; CHOP |23]: циклофосфамид 750 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день курса; адриомицин 50 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день курса; винкристин 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно струйно в 1-й день курса; преднизолон 100 мг/сут per os с 1-го по 5-й день курса. 2-я программа: 2 курса CHOP, затем 4—6 курсов РгоМАСЕ— CylaBOM и лучевая терапия. РгоМАСЕ — CytaBOM [23]: этопозид 120 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день курса; алриомицин 25 мг/м' внутривенно струйно в 1 -и день курса; циклофосфамид 650 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день курса; метотрексат 120 мг/м2 внутривенно капельно на 8-й день курса; лейкопорин через 24 ч per os, каждые 6 ч по 15 мг/м2; цитозар 300 мг/м2 внутривенно капельно на 8-й день курса; блеомицин 5 мг/м2 внутривенно струйно на 8-й день курса; винкристин 1,4 мг/м2 цнутривенно струйно на 8-й день курса; преднизолон 60 мг/м2 per os с 1-го по 12-й день курса. 30 мг/м2 per os на 13-й день курса, 10 мг/м2 на 14-й день. В период проведения каждого курса полихимиотерапии интралюмбально с целью профилактики нейролейкемии вводили 3 препарата: метотрексат 15 мг, цитозар 30 мг, преднизолон 30 мг. Лучевую терапию проводили у 13 больных в суммарной обшей дозе 44—46 Гр на вовлеченные области. При развитии резистентности к вышеуказанным программам или прогрессировании заболевания лечение продолжали по программам второй и третьей линии: dexa-BEAM, MACOP-B, DHAP, ESHAP, CEVD [6. 7, 13, 24]. ^ состояние, при котором отсутствуют какие-либо клинические и лабораторные признаки заболевания; отмечается полная редукция опухолевого образования средостения или уменьшение его размеров более чем на 75—80% |5. 27] от исходных и отсутствие в остаточном образовании признаков опухоли по компьютерной томографии с внутриненным контрастированием. Общая выживаемость — от начала терапии до момента оценки результатов или смерти [5, 7]. Рецидив — появление вновь признаков опухоли после достижения полной ремиссии (4J. Ранний рецидив — появление признаков заболевания в течение года после достижении ремиссии Поздний рецидив — появление признаков заболевания позже года после достижения ремиссии. Рефрактериость — отсутствие положительной клинической, морфологической и лабораторной динамики на проводимую полихимиотерапию \4\. ^ несмотря на проводимую терапию, наблюдается увеличение синдрома верхней полой вены, расширение тени средостения, прорастание опухоли в близлежащие ткани и органы по протяжению, появление метастазов [4]. ^
^
Общую и безрецидивную выживаемость рассчитывали методом Kaplan—Meier. ^ Обследовано 15 больных (8 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 19 лет до 51 года (в среднем 29 лет). Клинические стадии заболевания устанавливали по критериям Ann Arbor: заболевание 11—111 стадии было у 7, IV стадии — у 8 больных. Первыми клиническими признаками заболевания стали постепенно нарастающие симптомы сдавления верхней полой вены (табл. I): одышка, непродуктивный кашель, постоянные отеки лица и верхних конечностей, увеличение размеров шеи, выраженность подкожной сосудистой сети на передней грудной стенке (у 15 больных). У 3 больных в дебюте заболевания наблюдалось повышение температуры до 38'С, понижение массы тела (менее 10% от исходной). Рентгенография органов грудной клетки выполнена у 15 пациентов, компьютерная томография органов грудной полости — у 15, ультразвуковое исследование органов грудной полости —у 5. У 13 из 15 больных был выявлен опухолевый конгломерат в передневерхнем и среднем средостении диаметром более 10 см, который вызывал смещение трахеи, сужение и деформацию просвета трахеи, нижнедолевого и сегментарного бронхов Прорастание в верхнедолевой бронх обнаружено у 1 пациента, в легкие — у 12 (в левое легкое — у 7, в правое — у 3, в оба — у 2). Следует обратить внимание на то, что опухолевая инфильтрация легких наблюдалась в прилежащих к средостению областях и не носили обширного характера. Поражение плевры (см. табл. 1) наблюдалось у 12 больных, о том числе в форме экссудативного плеврита у 9 и прорастания в медиастинальную плевру у 3. Опухолевая инфильтрация перикарда выявлена у 10 больных. У 6 из 10 больных обнаружено утолщение перикарда в области основания сердца, переднедиафрагмальной поверхности справа, у 4 пациентов выявлен экссудативный перикардит с объемом выпота до 300 мл. Прорастание опухоли в сердце обнаружено у 5 больных. Преимущественно выявлялась опухолевая инфильтрация правых отделов сердца в области основания без признаков сердечной недостаточности. У 3 больных определено поражение над- и подключичных. у 1 — подмышечного лимфатического узла слева размерами до 1,5 х 2 см. Прорастание в мягкие ткани парастернальной области обнаружено у 7 больных, вовлечение правого купола диафрагмы и межреберной ткани, большой грудной мышцы — у 1. Поражение щитовидной железы выявлено у 2 пациентов. В дебюте заболевания не обнаружено поражения костного мозга (поданным трепанобиопсии и пунктата костного мозга), центральной нервной системы, печени, селезенки, почек, поджелудочной железы, также не были вовлечены в опухолевый процесс яичники и яички. По лабораторным показателям (табл. 2) определено увеличение СОЭ почти у всех больных и повышение уровня лактат-дегидрогеназы у 13. ^ У 11 больных произведена биопсия опухолевого образования средостения: методами торакотомии — у 4, торакоскопии — у 4, медиастиноскопии — у I. толстоигольной биопсии образования средостения — у 2. Биопсия надключичного лимфатического узла выполнена у 3 пациентов, опухолевого образования тканей грудной клетки — у I. При микроскопическом исследовании гистологических препаратов у всех 15 больных обнаружен склероз (рис. 1. а) разной степени выраженности: выраженный у 13, умеренно выраженный у 2. На фоне выраженного склероза была видна скудная лимфоидная пролиферации с участками скопления больших клеток (см рис I. с;, б) При картине умеренного склероза определялась диффузная лимфоидная пролиферация, представленная клетками больших и средних размеров (см. рис I, 6. в) Клетки были овальной, округлой формы, со светлыми, разными по величине и форме ядрами. Клетки преимущественно одноядерные. но нередко обнаруживались двуядерные и многоядерные. Нуклеолы разновеликие, синего или розового цвета, от 1-го до 4-х в ядре (см. рис. I, в). ^ В отпечатках опухолевой ткани (рис 1, /) определялись клетки больших и средних размеров, с широкой синей цитоплазмой, часто голоядерные клетки Ядра с грубоволокнистым хроматином или бластной структурой, полигональной, уродливой формы. Нуклеолы разновеликие, от 1 до 3—4 в клетке. Встречаются клетки с вакуолизированной цитоплазмой Иммунофенотипирование опухолевых клеток с моноклональными антителами (CD19, CD20, CD22, CD3, CD4, CDS. CD30, CD 15, CD71, CD79a) определило их В-клеточную природу, т с. на больших атипичных лимфондных клетках выявлялись экспрессия CD19, CD20, CD79a и отсутствовали Т-клеточные маркеры. Результаты терапии и обсуждение. В 1-ю группу вошли пациенты (/7=6), которым проводили терапию по первой программе, во 2-ю — больные (/; = 9), которые получали терапию по второй программе (табл. 3). В 1-й группе, где проводили терапию по программе CHOP, не удалось достичь полной ремиссии ни у одного больного. Напротив, наблюдалась прогрессия заболевания на ранних этапах терапии у 4 пациентов, а через 3—4 мес. после достижения незначительной положительной клинической динамики — у 2. Во 2-й группе больных удалось добиться полной ремиссии у 3 (30%) из 9 больных. У 3 больных достигнуто клиническое улучшение: купирование субъективных признаков заболевания, исчезновение плеврита и перикардита, редукция опухолевой инфильтрации в легких, сокращение размеров опухолевого конгломерата средостения более чем на 50% от исходных размеров, и их стабилизация (в пределах 3 х 5 см в диаметре). Прогрессия заболевания на фоне полихимиотерапии отмечена у 3 пациентов. В случаях (n = 11) частичного положительного эффекта или прогрессии заболевания притесняли интенсивную терапию — программы второй и третьей линии. Программа DHAP применена у 2 больных, dexa-BEAM - у 3, МАСОР-В -у 3, ESHAP - у 3, CEVD - у 1, М2 - у 1. На программах второй линии полная ремиссия достигнута у 3 (25%) из 11 больных. Это больные, у которых на первых этапах терапии наблюдались клиническое, лабораторное улучшение, сокращение размеров опухоли в средостении более чем на 50% от исходных его размеров и отсутствие прогрессии заболевания. В случаях, когда не было отмечено положительной динамики при применении первой линии, не удавалось достичь ремиссии и при использовании интенсивных программ, но выявлено увеличение интервала общей выживаемости (рис. 2; см. табл. 3). В 1-й группе интервал общей выживаемости составил от 8 до 15 мес. у 4 больных. у 1 больной его удалось удлинить до 35 мес. Во 2-й группе интервал общей выживаемости колебался от 36 до 74 мес. у 7 больных. Однако в 5 случаях зарегистрирована смерть, причиной которой явились прогрессия заболевания (в 3 случаях) и осложнения после интенсивных курсов полихимиотерапии (в 2) (см. табл. 3). , Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсивные программы (программы "спасения") эффективны, если на первом этапе терапии получены положительная динамика и сокращение опухолевого конгломерата в средостении более чем на 50% от исходных размеров. Лучевая терапия была проведена 13 больным. Положительный эффект был получен у 3 больных, у которых лучевую терапию применяли с целью консолидации полной ремиссии, и у 3 больных при стабилизации размеров опухолевого конгломерата менее 3—4 см в диаметре. В случаях, когда лучевую терапию назначали при большем размере опухолевого конгломерата в средостении, более 4—5 см в диаметре (n = 7), наблюдались признаки прогрессии заболевания: увеличение размеров опухолевого образования средостения (у 4 больных), вовлечение легких (у 3), прорастание в мягкие ткани грудной клетки (у 2), нарастание синдрома сдавления верхней полой вены (у 2). Полученные данные указывают на целесообразность назначения лучевой терапии при достижении полной ремиссии с консолидирующей целью. По-видимому, нежелательно включение лучевой терапии как метода лечения в период индукции ремиссии. Рис. 2. Общая выживаемость больных первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомой, леченных программами 1 (5—6 курсов CHOP, лучевая терапия) и 2 (2 курса CHOP и 4— 6 курсов ProMACE — CytoBOM, лучевая терапия). По оси абсцисс — времени (в мес.); по оси ординат - общая выживаемость (в %). 1 — 1-ая группа (n - 6), умерли 2 больных; 2 — 2-я группа (n = 9), умерли 3 больных. картинка Таблица 3 Результаты терапии больных первичной В-клеточной мсдиастиналыюй лимфосаркомой со склерозом программами первой линии
Примечание. ЛТ — лучевая терапия; Р-С-В— ProMACE-CytoBOM; dexa-B - dexa-BEAM; ПР — полная ремиссия; ПБВ период безрецидивной выживаемости; ОВ — общая выживаемость, к — курс. Таким образом, первичная В-клеточная медиастинальная лимфосаркома со склерозом протекает с первичным поражением лимфатических узлов средостения, образованием за короткое время огромного опухолевого конгломерата и характеризуется в дебюте заболевания скудной субъективной симптоматикой, быстрым вовлечением в опухолевый процесс близлежащих тканей и органов. Терапия CHOP и СНОР-подобными программами не позволяет достичь обнадеживающих результатов. Интенсивная терапия по программам второй генерации эффективна только в тех случаях, когда достигнуто улучшение на программах первой линии. Следовательно, учитывая низкую эффективность терапии программами первой линии, следует отказаться от них при лечении больных первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомой. Имея в виду быстропрогрессирующее течение заболевания и тенденцию ее к прорастанию по протяжению в соседние органы и ткани, вероятно, целесообразно интенсивное лечение на первых этапах терапии [6, 9, 20, 24], что может увеличить процент достижения полной ремиссии, удлинить интервал безрецидивной и общей выживаемости больных. Учитывая результаты проведенного обследования и лечения 15 больных, можно сделать следующие выводы. 1. Первичная медиастинальная В-клеточная лимфосаркома со склерозом характеризуется первичным поражением лимфатических узлов средостения с тенденцией к вовлечению тканей и органов по протяжению (прорастание в перикард, плевру, легкие, крупные сосуды средостения, бронхи и трахею, мягкие ткани грудной клетки), прогрессирующим течением. 2. Терапия больных медиастинальной лимфосаркомой по программе CHOP не позволяет достичь полной ремиссии. 3. Терапия больных по программе РгоМАСЕ— CytaBOM позволяет достичь полной ремиссии в 30% случаев. 4. Интенсивная терапия (dexa-BEAM, МАСОР-В, DHAP, ESHAP), применяемая после программ первой линии, эффективна только в 25% случаев. ЛИТЕРАТУРА 1. Воробьев А. И., Кременецкая А. М., Ларин Ю. Ю. и др. // Тер. арх. - 2000. - № 7. - С. 9-13. 2. Воробьев А. И., Кременецкая А. М., Харазишвчли Д В. // Гематол. и трансфузиол. — 2000. — № 7. — С. 3. 3. Гольдберг 3. В., Лавнчкова Г. А. // Опухоли и кисты средостения. - М., 1968. - С. 92-97. 4. Руководство по гематологии / Под ред. А. И. Воробьепа — М., 1985. - Т. 1-2. 5. АЬоч-Eleilci A. A.. Weisenbiirger D. 0., Vose J. М. et ;il. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17, N 3. - P. 784-790. 6. Beri'mi М., Orsucci L., ViMo U. et al. // Ann. Oncol. - 1991 - Vol. 1. - P. 733. 7. Caials-Halem D., Lepage E., Brice P. et al. // Am. J. Surg Pathol. - 1996. - Vol. 20, N 7. - P. 877-888. 8. Davis R. E., Ronald F. ct al. // Hum. Pathol. - 1990. -Vol. 21, N 12. - P. 1262-1268. 9. FciliniB., Venturis, eta].// Br.J. Haematol. - 1995. - Vol. 89. - P. 780-789. 10. FischerR. 1., Gaynor E. R., Dh(ilbergS.eta[. // N. Engl.J. Med. -•1993. - Vol. 329. - P. 1002. 1 1. Hnioiin С., Gcuilard P., Roudot- Thorcivcil F. et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 1989. - Vol. 12. - P. 425. 12. Harris N. L, Jciffe E. S., Stein H el al. // Blood. - 1994 -Vol. 84, N 5. - P. 1361-1392. 13. Jacobson J. 0., Aisenherg A. C., Ldmarre L. et al. // Cancer. — 1988. - Vol. 62. - P 1893. 14. Kirn D., Mauch P. et al. // J, Clin. Oncol. — 1993. - Vol. II. - P. 1336-1343. 15. Lavarbre-Bertant Т., Donadio Т., Fegueiix N. et al. // Cunccr - 1992. - Vol. 69. - P. 2561. 16. Lawr'mo М., Orhindi E., Pciiilli М. et al. // J. Clin. Oncol. -1993. - Vol. 11. - P. 2306-2313. 17. Lawrmo М., Orlantii E. et al. // Ibid. - 1997. - Vol. 15, N 4 - P. 1646-1653. 18. Levin L. J., Aisenberg A. C., Harris N. I. et al. // Cancer. — 1982. - Vol. 50. - P. 2486-2492. 19. Lichlensiein A. K., Levine A., Taylor C. R. et al. // Am J. Med - 1980. - Vol. 68. - P. 509-514. 20. Mcirlelli М. P., Marletii М., Pescurmona E. et al. // Ann Oncol. - 1998. - Vol. 9. - P. 1027. 21. Miller J. В., Dciina V., Bitru J. T. // Cancer. - 1981 - Vol. 47 _ p. 748-756. 22. Perrone Т., Friwru C., RosaiJ. // Am. J. Clin. Paihol, - 1986. - Vol. 10. - P. 176. 23. Polliack A. // A Handbook of Essential Drugs and Regimens in Hematological Oncology. — Boston, 1991. — P. 97—111. 24. Popal U., Prwpiork D.. Chumplm R. et al. // J. Clin. Oncol -1998. - Vol. 16, N 1. - P. 63-69. 25. Rodrignet J., Pugh W. C., Romagiiera J. E. et al. // Hemaiol. Oncol. - 1994. - Vol. 12. - P. 175. 26. Todeschini C., Ambroselli A.. Meneghini V. et al. // J Clin. Oncol. - 1990. - Vol. 8. - P. 804. 27. Ziliwni P. L., Bendandi М., Frvwi G. et al. // Lenk Lympho-ma. - I995. - Vol. 21. - P. 311. Журнал “Гематология и трансфузиология” 6’2001 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям